Dantrolène sodique 20 mg poudre pour solution injectable

Distribution

Le dantrolène est lié de manière réversible à l'albumine plasmatique ; la valeur de la constante de liaison in vitro a été établie à 4,3x10M. Pour le passage transplacentaire du dantrolène, un facteur de 0,4 a été mesuré.

Métabolisme

Le métabolisme dans le foie se fait par une enzyme microsomale par 5-hydroxylation au niveau du cycle hydantoïne ainsi que par réduction du groupe nitro en groupe amine suivie d'une acétylation. Le 5-hydroxydantrolène a la même activité que la substance mère, alors que l'acétamino-dantrolène n'a pas d'effet myorelaxant.

Elimination

L'excrétion est principalement rénale et biliaire, de sorte que l'excrétion rénale, même dans l'utilisation à long terme, a un ratio de 79 % de 5-hydroxy-dantrolène, 17 % d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4 % de dantrolène inchangé. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 L/h.

Après l'administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination du dantrolène est variable, généralement entre 4 et 8 heures. Pour un patient atteint d'hyperthermie maligne, elle est de 12 heures. Les études de pharmacocinétique chez l'enfant ont montré une demi-vie élimination moyenne d'environ 7,4 à 12,6 heures.

Toxicité aiguë

Les données non cliniques sur l'administration intraveineuse ne sont pas disponibles. À la suite d'une administration intrapéritonéale, la DL50 est d'environ 800 mg/kg de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 129 mg/kg) et à la suite d'une administration orale, la DL50 est d'environ 3 g/kg chez les rats nouveau-nés (dose équivalente humaine 484 mg/kg). Aucune valeur de DL50 n'a pu être déterminée à la suite d'une administration orale chez des animaux adultes, pour cause de mortalité insuffisante.

Avec une administration intraveineuse subaigüe de dantrolène à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, les seules observations ont été une réduction de gain de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente humaine 11,1 mg/kg).

Toxicité chronique

Lors des études de toxicité chroniques chez le rat, le chien et le singe, l'administration orale de plus de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg respectivement) pendant 12 mois a entrainé une réduction de la croissance ou du gain de masse corporelle. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, ceux-ci étaient réversibles.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs au test d'Ames avec S. typhimurium en présence et en l'absence d'activateur hépatique.

Carcinogénicité

Des doses de dantrolène sodique jusqu'à 60 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 9,6 mg/kg) pendant 18 mois ont conduit à une augmentation des néoplasmes hépatiques bénins, une augmentation des lymphangiomes hépatiques et des angiosarcomes hépatiques, et chez les femelles uniquement, une augmentation des tumeurs mammaires.

La pertinence de ces données en lien avec la pratique clinique n'est pas connue.

Toxicité reproductive

Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène administré par voie orale jusqu'à 45 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 7,3 mg/kg/jour) n'a pas eu d'effets négatifs sur la fertilité ou la capacité générale de reproduction. L'administration de dantrolène à des lapines (à 45 mg/kg/jour ; dose équivalente humaine 14,5 mg/kg/jour) gravides a entrainé une augmentation de la formation unilatérale ou bilatérale de côtes surnuméraires chez les petits.