Dabrafénib (mésilate) 50 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase B-Raf (BRAF), code ATC : L01EC02
Mécanisme d'action
Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques de BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La fréquence des mutations BRAF est très élevée dans certains cancers, dont environ 50 % dans les mélanomes. La mutation BRAF la plus couramment observée est la mutation V600E, qui représente près de 90 % des mutations BRAF observées dans les mélanomes.
Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafenib inhibait la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600
(Tableau 5).
Tableau 5 Activité inhibitrice du dabrafenib sur les protéines kinases RAF

Protéine kinase	Concentration inhibitrice 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Le dabrafenib a démontré la suppression d'un biomarqueur pharmacodynamique d'aval (ERK phosphorylé) et une inhibition de la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600, in vitro et dans les modèles animaux.
Chez les sujets atteints de mélanome porteurs d'une mutation BRAF V600, l'administration du dabrafenib a entraîné l'inhibition de la phosphorylation de ERK dans les cellules tumorales comparativement à l'activité initiale.
Association au trametinib
Trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de dabrafenib au trametinib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant le	début du traitement par le			dabrafenib ou en association au trametinib, la présence d'une
mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. Dans les essais cliniques de phase II et
III, les patients éligibles étaient identifiés par un test de recherche de la mutation BRAF effectué de
façon centralisée et réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. La tumeur primitive ou issue d'u
site métastatique était testée par un dispositif réservé à un usage expérimental (IUO : investigational
use only assay). Ce test était une			réaction en chaîne par polymérase en temps réel		(PCR) spécifique de
l'allèle réalisée sur l'ADN provenant d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la
paraffine (FFPE). Le test a été spécialement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K
Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient éligibles pour
participer à l'étude.

Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l'aide du test validé et marqué CE

bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l'allèle réalisée

sur de l'ADN extrait d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le

test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité

élevée

partir d'ADN issu de tissu FFPE) ues utilisant des analyses

V600E et V600K sur un substrat

.

rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94%.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome non résécable ou métastatique
• Dabrafenib en association au trametinib
Traitement des patients naïfs
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux essais de phase III et une étude de support de phase I/II.
MEK115306 (COMBI-d) :
MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l'association dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les sujets ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211) ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l'inclusion, un taux de
LDH ≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l'association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie (25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l'association versus 27 % pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %: 31,2 ; 48,4) pour le bras avec l'association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l'inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l'association versus 14 % (IC à 95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Tableau 6 Résultats de la Survie Globale pour l'étude MEK115306 (COMBI-d)
Analyse de la SG Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 12-jan-2015) (date de cut-off : 10-dec-2018) Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib+ Trametinib Placebo Trametinib Placebo
(n=211) (n=212) (n=211) (n=212)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à 25,1 18,7 25,8 18,7
95%) (19,2 ; na) (15,2 ; 23,7) (19,2 ; 38,2) (15,2 ; 23,1)
Hazard ratio (IC à 0,71 0,80
95%) (0,55 ; 0,92) (0,63 ; 1,01)
Valeur de p 0,011 NA
Estimation de la
_{Survie Globale, %} Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo
(_{IC à 95%)} (n=211) (n=212)
A 1 an 74 (66,8 ; 79,0) 68 (60,8 ; 73,5)
A 2 ans 52 (44,7 ; 58,6) 42 (35,4 ; 48,9)
A 3 ans 43 (36,2 ; 50,1) 31 (25,1 ; 37,9)
A 4 ans 35 (28,2 ; 41,8) 29 (22,7 ; 35,2)
A 5 ans 32 (25,1 ; 38,3) 27 (20,7 ; 33,0)
na =non atteint, NA = Non applicable
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l'étude MEK115306 (population en intention de traiter)
Fo
nc
_ti^o
n d
e s
u^r
_vi^e
es
_ti^m
ée
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 78
211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0
Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib
Sujets à risque
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Des améliorations pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans pour le bras avec l'association comparé au dabrafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale (TRG) et une durée de réponse (DdR) plus longue a également été observée pour le bras de l'association comparé au bras du dabrafenib en monothérapie (Tableau 7).
Tableau 7 Résultats d'efficacité de l'étude MEK115306 (COMBI-d)

	Analyse principale (date de cut-off : 26-aou-2013		Analyse mise à jour (date de cut-off : 12-jan-2015)		Analyse à 5 ans (date de cut-off : 10-déc-2018)
Critère d'évaluation	dabrafenib + trametinib (n=211)	dabrafenib + placebo (n=212)	dabrafenib + trametinib (n=211)	dabrafenib + placebo (n=212)	dabrafenib + trametinib (n=211)	dabrafenib + placebo (n=212)
SSPa
Progression de la maladie ou décès, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
SSP médiane (mois) (IC à 95 % )	9,3 (7,7 ; 11,1)	8,8 (5,9 ; 10,9)	11,0 (8,0 ; 13,9)	8,8 (5,9 ; 9,3)	10,2 (8,1 ; 12,8)	8,8 (5,9 ; 9,3)
Hazard Ratio (IC à 95 %)	0,75 (0,57 ; 0,99)		0,67f (0,53 ; 0,84)		0,73 (0,59 ; 0,91)
Valeur de p	0,035		< 0,001		NA
TRGb % (IC à 95 % )	67 (59,9 ; 73,0)	51 (44,5 ; 58,4)	69 (61,8 ;74,8)	53 (46,3 ; 60,2)	69 (62,5 ; 75,4)	54 (46,8 ; 60,6)
Différence de TRG (IC à 95 %)	15e (5,9 ; 24,5)		15e (6,0 ; 24,5)		NA
Valeur de p	0,0015		0,0014f		NA
DdRc (mois) Médiane (IC à 95 %)	9,2d (7,4 ; na)	10,2d (7,5 ; na)	12,9 (9,4 ; 19,5)	10,6 (9,1 ; 13,8)	12,9 (9,3 ; 18,4)	10,2 (8,3 ; 13,8)

a – Survie sans progression (évaluée par les investigateurs)
b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c – Durée de la Réponse
d – A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient
e – Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis
f – La mise à jour de l'analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples na = non atteint
NA = Non applicable
MEK116513 (COMBI-v)
L'étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant l'association de dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l'association ou du vemurafenib. La majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de 55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 % globalement). La plupart des sujets avaient, à l'inclusion, un taux de LDH≤ ULN (67 %), un indice de performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l'inclusion. La majorité des sujets étaient atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le tableau 8. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l'association était environ 8 mois plus longue que celle du bras avec le vemurafenib en monothérapie (26,0 mois versus 17,8 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 36 % pour l'association versus 23 % pour le vemurafenib en monothérapie (Tableau 8, Figure 2). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 2). Le taux de survie globale à 5 ans était de 46 % (IC à 95 %: 38,8 ; 52,0) pour le bras avec l'association versus 28 % (IC à 95 %: 22,5 ; 34,6) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l'inclusion, et 16% (IC à 95 %: 9,3 ; 23,3) pour le bras avec l'association versus 10% (IC à 95 %: 5,1 ; 17,4) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Tableau 8 Résultats de la survie globale pour l'étude MEK116513 (COMBI-v)
Analyse de la SG Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 13-mar-2015) (date de cut-off : 08-oct-2018)
Dabrafenib + Dabrafenib +
_Trametinib Vemurafenib _Trametinib Vemurafenib (n=352) ^(n=352) (n=352) ^(n=352)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
_95%) 25,6 18,0 26,0 17,8
(22,6 ; na) (15,6 ; 20,7) (22,1 ; 33,8) (15,6 ; 20,7)
Hazard ratio 0,66 0,70
ajusté (IC à 95%) (0,53 ; 0,81) (0,58 ; 0,84)
Valeur de p <0,001 NA
Estimation de la
_{Survie Globale, %} Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib
(_{IC à 95% )} (n=352) (n=352)
A 1 an 72 (67, 77) 65 (59, 70)
A 2 ans 53 (47,1 ; 57,8) 39 (33,8 ; 44,5)
A 3 ans 44 (38,8 ; 49,4) 31 (25,9 ; 36,2)
A 4 ans 39 (33,4 ; 44,0) 26 (21,3 ; 31,0)
A 5 ans 36 (30,5 ; 40,9) 23 (18,1 ; 27,4)
na = non atteint, NA = Non applicable
Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie globale pour l'étude MEK116513
Dabrafenib + Trametinib
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 78
Sujets à risque:
_Vemurafenib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0
352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0
Fo
nc
_ti^o
n d
e s
u^r
_vi^e
es
_ti^m
ée
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Des améliorations pour le critère secondaire d'évaluation de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans dans le bras avec l'association comparé avec le vemurafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale et une durée de réponse (DdR) plus longue a été observée pour le bras avec l'association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie (Tableau 9).
Tableau 9 Résultats d'Efficacité de l'étude MEK116513 (COMBI-v)

	Analyse primaire (date de cut-off : 17-avr-2014)		Analyse à 5 ans (date de cut-off : 08- oct-2018)
Critère d'évaluation	dabrafenib + trametinib (n=352)	vemurafenib (n=352)	dabrafenib + trametinib (n=352)	vemurafenib (n=352)
SSPa
Progression de la maladie ou décès n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
SSP médiane (mois) (IC à 95 % )	11,4 (9,9 ; 14,9)	7,3 (5,8 ; 7,8)	12,1 (9,7 ; 14,7)	7,3 (6,0 ; 8,1)
Hazard Ratio (IC à 95 % )	0,56 (0,46 ; 0,69)		0,62 (0,52 ; 0,74)
Valeur de p	< 0,001		NA
TRGb% (IC à 95 % )	64 (59,1 ; 69,4)	51 (46,1 ; 56,8)	67 (62,2 ; 72,2°	53 (47,2 ; 57,9)
Différence de TRG (IC à 95 % )	13 (5,7 ; 20,2)		NA
Valeur de p	0,0005		NA
DdR (mois)c Médiane (IC à 95 % )	13,8d (11,0 ; na)	7,5 d (7,3 ; 9,3)	13,8 (11,3 ; 18,6)	8,5 (7,4 ; 9,3)

a – Survie sans progression (évaluée par l'investigateur)
b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c – Durée de la Réponse
d – A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib) évaluées par l'investigateur se poursuivaient
na = non atteint
NA = Non applicable
Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l'association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.
La Partie B de l'étude BRF113220 a inclus une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg deux fois par jour en association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF. L'évaluation de l'investigateur a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2, 4).
Patients avec métastases cérébrales
L'efficacité et la sécurité du dabrafenib en association avec le trametinib chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF et présentant des métastases cérébrales ont été étudiées dans une étude de phase II non randomisée, ouverte, multicentrique (étude COMBI-MB). Au total
125 patients ont été inclus dans quatre cohortes :
• Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/K/R avec des métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte D : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/E/K/R avec des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l'évaluation de l'investigateur

	Tous les patients traités
Critères / évaluation	Cohort A N=76	Cohort B N=16	Cohort C N=16	Cohort D N=17
Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)
	59% (47,3 ; 70,4)	56% (29,9 ; 80,2)	44% (19,8 ; 70,1)	59% (32,9 ; 81,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)
	6,5 (4,9 ; 8,6)	7,3 (3,6 ; 12,6)	8,3 (1.3 ; 15,0)	4,5 (2,8 ; 5,9)
Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)
	59% (47,3 ; 70,4)	56% (29,9 ; 80,2)	44% (19,8 ; 70,1)	65% (38,3 ; 85,8)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)
	5,7 (5,3 ; 7,3)	7,2 (4,7 ; 14,6)	3,7 (1,7 ; 6,5)	5,5 (3,7 ; 11,6)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)
	10,8 (8,7 ; 17,9)	24,3 (7,9 ; NA)	10,1 (4,6 ; 17,6)	11,5 (6,8 ; 22,4)

IC = Intervalle de Confiance
NA = Non atteint
• Dabrafenib en monothérapie
L'efficacité du dabrafenib dans le traitement de patients adultes présentant un mélanome non résécable ou métastatique ayant une mutation BRAF V600 a été évaluée dans 3 essais cliniques (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] et BRF113710 [BREAK-2]) incluant des patients porteurs d'une mutation BRAF V600E et/ou V600K.
Au total, 402 sujets porteurs d'une mutation BRAF V600E et 49 d'une mutation BRAF V600K étaient inclus dans ces essais cliniques. Les patients ayant un mélanome porteur de mutations BRAF autres que V600E étaient exclus de l'étude pivot. Pour les patients ayant une tumeur avec mutation V600K, inclus dans les essais cliniques non comparatives, l'activité semblait plus faible que pour les patients ayant une tumeur V600E.
Aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant un mélanome porteur de mutations BRAF V600 autres que V600E et V600K. L'efficacité du dabrafenib chez les sujets préalablement traités par un inhibiteur de protéines kinases n'a pas été étudiée.
Patients non préalablement traités (résultats de l'étude de phase III [BREAK-3])
L'efficacité et la tolérance du dabrafenib ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, menée en ouvert [BREAK 3] comparant le dabrafenib à la dacarbazine (DTIC) chez des patients atteints d'un mélanome avancé (stade III non résécable) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600E et non préalablement traités. Les patients ayant un mélanome porteur d'une mutation BRAF autres que V600E étaient exclus.
L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité du dabrafenib comparativement à celle du DTIC, en termes de PFS évaluée par les investigateurs. Les patients du bras DTIC étaient autorisés à recevoir le dabrafenib (cross-over) après confirmation radiographique indépendante d'une progression initiale. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Soixante pour cent des patients étaient des hommes et 99,6 % étaient caucasiens ; l'âge médian était de 52 ans, 21 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans, 98,4 % avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et 97 % présentaient une maladie métastatique.
L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30 ; IC à 95 % 0,18, 0,51 ; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité de l'analyse principale et d'une analyse post-hoc avec un suivi supplémentaire de 6 mois sont résumés dans le Tableau 11. Les données de survie globale (OS) d'une analyse post-hoc ultérieure basée sur les données recueillies jusqu'au 18 décembre 2012 sont présentées dans la Figure 3.
Tableau 11 Efficacité chez les patients non préalablement traités (étude BREAK-3, 25 juin 2012)

	Données au 19 décembre 2011		Données au 25 juin 2012
	Dabrafenib N = 187	DTIC N = 63	Dabrafenib N = 187	DTIC N = 63
Survie sans progression
Médiane, mois (IC à 95 %) HR (IC à 95 %)	5,1 (4,9 - 6,9) 2,7 (1,5 - 3,2) 0,30 (0,18 - 0,51) P < 0,0001		6,9 (5,2 - 9,0) 2,7 (1,5 - 3,2) 0,37 (0,24 - 0,58) P < 0,0001
Réponse globalea
% (IC à 95 %)	53 (45,5 - 60,3)	19 (10,2 - 30,9)	59 (51,4 - 66,0)	24 (14 - 36,2)
Durée de la réponse
Médiane, mois (IC à 95 %)	N = 99 5,6 (4,8 - NA)	N = 12 NA (5,0 - NA)	N = 110 8,0 (6,6 - 11,5)	N = 15 7,6 (5,0 - 9,7)

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; DTIC : dacarbazine; HR : hazard ratio ; NA : non atteint ^a Définie comme une réponse confirmée complète + partielle.
Jusqu'à la date limite de recueil des données (cut-off) du 25 juin 2012, trente-cinq sujets (55,6 %) sur les 63 randomisés pour recevoir le DTIC avaient effectué un cross-over vers le bras dabrafenib et
63 % de ceux randomisés pour recevoir le dabrafenib et 79 % pour recevoir le DTIC avaient présenté une progression ou étaient décédés. La PFS médiane après cross-over était de 4,4 mois.
Tableau 12 Données de survie de l'analyse principale et des analyses post-hoc.

Date limite de recueil des données (« cut-off »)	Traitement	Nombre de décès (%)	Hazard ratio (IC à 95 %)
19 décembre 2011	DTIC	9 (14 %)	0,61 (0,25 - 1,48) (a)
	dabrafenib	21 (11 %)
25 juin 2012	DTIC	21 (33 %)	0,75 (0,44 - 1,29) (a)
	dabrafenib	55 (29 %)
18 décembre 2012	DTIC	28 (44 %)	0,76 (0,48 - 1,21) (a)
	dabrafenib	78 (42 %)

(^a) Patients non censurés au moment du cross-over
Les données de survie globale (OS) issues d'une analyse post-hoc supplémentaire basée sur les données recueillies jusqu'au 18 décembre 2012 ont montré un taux de survie globale à 12 mois de respectivement 63 % et de 70 % pour les traitements DTIC et dabrafenib.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (BREAK-3) (18 décembre 2012)
ie
rv
Su
Temps depuis la randomisation (Mois)
Patients avec métastases cérébrales (résultats de l'étude de phase II [BREAK-MB])
BREAK-MB était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, constituée de deux cohortes, destinée à évaluer la réponse intracrânienne du dabrafenib chez les patients atteints de mélanome histologiquement confirmé (stade IV) porteur d'une mutation BRAF (V600E ou V600K) et avec métastases cérébrales. Les patients étaient inclus dans la Cohorte A (sujets n'ayant pas reçu de traitement local préalable pour des métastases cérébrales) ou dans la Cohorte B (sujets ayant reçu préalablement un traitement local pour des métastases cérébrales).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse intracrânienne globale (OIRR), évalué par les investigateurs, dans la population de patients avec mutation BRAF V600E. L'OIRR confirmé et les autres résultats d'efficacité évalués par les investigateurs sont présentés dans le Tableau 13.
Tableau 13 Données d'efficacité chez des patients présentant des métastases cérébrales (étude
BREAK-MB)

	Population incluant tous les sujets traités
	BRAF V600E (Principal)		BRAF V600K
	Cohorte A N = 74	Cohorte B N = 65	Cohorte A N = 15	Cohorte B N = 18
Taux de réponse intracrânienne globale, % (IC à 95 %)a
	39 % (28,0 - 51,2) P < 0,001b	31 % (19,9 - 43,4) P < 0,001b	7 % (0,2 - 31,9)	22 % (6,4 - 47,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95 %)
	N = 29 4,6 (2,8 - NA)	N = 20 6,5 (4,6 - 6,5)	N = 1 2,9 (NA - NA)	N = 4 3,8 (NA - NA)
Réponse globale, % (IC à 95 %)a
	38 % (26,8 - 49,9)	31 % (19,9 - 43,4)	0 (0 - 21,8)	28 % (9,7 - 53,5)
Durée de la réponse, médiane, mois (IC à 95 %)
	N = 28 5,1 (3,7 - NA)	N = 20 4,6 (4,6 - 6,5)	s/o	N = 5 3,1 (2,8 - NA)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95 %)
	3,7 (3,6 - 5,0)	3,8 (3,6 - 5,5)	1,9 (0,7 - 3,7)	3,6 (1,8 - 5,2)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95 %)
Médiane, mois	7,6 (5,9 - NA)	7,2 (5,9 - NA)	3,7 (1,6 - 5,2)	5,0 (3,5 - NA)

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; NA : non atteint ; s/o : sans objet
a Réponse confirmée.
b Cette étude était conçue pour confirmer ou rejeter l'hypothèse nulle d'un OIRR ≤ 10 % (basée sur les résultats historiques) en faveur de l'hypothèse alternative d'un OIRR ≥ 30 %, chez les sujets porteurs d'une mutation BRAF V600E.
Patients non préalablement traités ou pour lesquels au moins un traitement systémique préalable a échoué (résultats de l'étude de phase II [BREAK-2])
L'étude BRF113710 (BREAK-2) était une étude multicentrique, avec un seul bras de traitement ayant recruté 92 sujets présentant un mélanome métastatique (stade IV) avec une mutation BRAF V600E ou V600K confirmée.
Le taux de réponses confirmées évalué par les investigateurs chez les patients présentant un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600E (n = 76) était de 59 % (IC à 95 % : 48,2 - 70,3) et la durée de la réponse médiane (DoR) était de 5,2 mois (IC à 95 % : 3,9, non évaluable) sur la base d'un temps de suivi médian de 6,5 mois. Chez les patients présentant un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600K (n = 16) le taux de réponse était de 13 % (IC à 95 % : 0,0 - 28,7) avec une durée de réponse (DoR ) médiane de 5,3 mois (IC à 95 % : 3,7 - 6.8). Bien que limitées par le faible nombre de patients, les données de survie globale médiane semblaient corroborer celles provenant des patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF V600E.
Traitement adjuvant du mélanome de stade III
BRF115532 (COMBI-AD)
L'efficacité et la sécurité du dabrafenib en association au trametinib ont été étudiées dans une étude de Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients atteints d'un mélanome cutané de stade III (Stade IIIA [métastase ganglionnaire > 1 mm], IIIB, ou IIIC) porteur d'une mutation BRAF V600 E/K, après résection complète.
Les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), soit deux placebos sur une durée de 12 mois. L'inclusion nécessitait une résection complète du mélanome avec une lymphadénectomie complète dans les 12 semaines précédant la randomisation. Aucun traitement antérieur anticancéreux systémique, y compris la radiothérapie, n'était autorisé. Les patients ayant des antécédents d'affections malignes étaient éligibles s'ils étaient exempts de maladie depuis au moins 5 ans. Les patients présentant des tumeurs malignes avec des mutations confirmées RAS activatrices n'étaient pas éligibles. Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel BRAF (V600E versus V600K) et le stade de la maladie avant la chirurgie en utilisant la Classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7^e édition des mélanomes (par le sous-type du Stade III, indiquant différents niveaux d'atteinte ganglionnaire ainsi que la taille et l'ulcération de la tumeur primitive). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (SSR) évaluée par l'investigateur, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récurrence de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause. L'évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois pendant les deux premières années puis tous les 6 mois par la suite, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères secondaires comprennent la survie globale (SG, critère secondaire clé), l'absence de rechute (ADR) et la survie sans métastase à distance (SSMD).
Au total, 870 patients ont été randomisés dans le bras du traitement en association (n=438) et dans le bras placebo (n = 432). La plupart des patients étaient caucasiens (99 %), de sexe masculin (55 %), avec un âge médian de 51 ans (18 % avaient plus de 65 ans). L'étude incluait des patients avec tous les sous-types du Stade III de la maladie avant résection ; 18 % de ces patients avaient une atteinte ganglionnaire microscopique et pas d'ulcération de la tumeur primitive. La majorité des patients étaient porteurs d'une mutation BRAF V600E (91 %). Lors de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (temps écoulé entre la randomisation et le dernier contact ou le décès) était de 2,83 ans dans le bras du traitement par dabrafenib en association au trametinib et de 2,75 ans dans le bras placebo.
Les résultats de l'analyse principale de la SSR sont présentés dans le Tableau 14. L'étude montre une différence statistiquement significative entre les deux bras pour le critère principal de SSR, avec une SSR médiane de 16,6 mois pour le bras placebo et une SSR médiane qui n'a pas encore été atteinte pour le bras du traitement en association (HR : 0,47 ; intervalle de confiance à 95 % : (0,39 ; 0,58) p=1,53x10^-14). Le bénéfice observé de la SSR a été constamment démontré dans tous les sous-groupes de patients, y compris selon l'âge, le sexe et l'origine ethnique. Les résultats étaient également cohérents selon les facteurs de stratification pour le stade de la maladie et le type de mutation BRAF V600.
Tableau 14 Résultats de SSR évaluée par l'investigateur pour l'Etude BRF115532 (analyse principale
de COMBI-AD)
Dabrafenib + Trametinib Placebo
Paramètres de la SSR N=438 N=432
Nombre d'évènements, n (%)
Récidive
Rechute avec métastases à
distance
Décès
166 (38 %)
163 (37 %)
103 (24 %)
3 (<1 %)
248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %)
1 (<1 %)
Médiane (mois) NE 16,6
(IC à 95 %) (44,5 ; NE) (12,7 ; 22,1)
Hazard-ratio^[1] 0,47
(IC à 95 %) (0,39 , 0,58)
valeur du p^[2] 1,53×10^-14
Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %) 0,88 (0,85 ; 0,91) 0,56 (0,51 ; 0,61) Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40 ; 0,49)
Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %) 0,58 (0,54 ; 0,64) 0,39 (0,35 ; 0,44)
[^1] Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.
[^2] La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont les stades de la maladie – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – et le type de mutation BRAF V600 – V600E vs. V600K)
NE = non estimable
Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l'analyse principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de 0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58) dans le bras avec l'association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l'Etude BRF115532 (population en intention de traiter ITT, résultats mis à jour)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Temps depuis la randomisation (mois)
20 22 ₂₄
14 16 ₁₈
8 10 12
6
_{0 2 4 46 48 50}
40 ₄₂ 44
34 36 38
32
26 28 30 _{72 74 76
66} 68 70
₆₀ 62 64
58
52
_Pr^o
_po^r
_tioⁿ
_en ^v
_ie ^e
_t s^a
_ns ^r
_éc_i^d
_iv^e
54 56 ₇₈ 80
281 275 262
335 324 298
381 372 354
391
438 413 405 210 204 202
221 217 213
233 229 228
236
256 249 242 17 8 6
80 45 38
133 109 92
156
199 195 176 2 0 178 175 168
204 199 185
263 243 219
280
432 387 322 137 136 133
143 140 139
151 147 146
157
166 164 158 13 1 1
56 35 26
99 80 69
115
133 132 121 2 0
Dabrafenib + Trametinib
Placebo
Sujets à risque
Dabrafenib + trametinib
Placebo
N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %) 438 190 NA (47,9 ; NA)
432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)
HR de récidive = 0,51
IC à 95 % (0,42 ; 0,61)
Groupe
Sur la base de 153 événements (60 [14 %] dans le bras du traitement en association et 93 [22 %] dans le bras placebo) correspondant à une fraction d'information de 26 % de la cible totale de
597 événements de survie globale, le hazard-ratio estimé pour la survie globale était de 0,57 (IC à 95 % : 0,42 ; 0,79, p=0,0006). Ces résultats n'ont pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique lors de la première analyse intermédiaire de la survie globale (HR : 0,50, p=0,000019). Les estimations de survie à 1 et 2 ans depuis la randomisation étaient respectivement de 97 % et 91 % dans le bras du traitement en association et de 94 % et 83 % dans le bras placebo.
Cancer bronchique non à petites cellules
Etude BRF113928
L'efficacité et la sécurité du dabrafenib en association au trametinib ont été évaluées au cours d'une étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une population de patients atteints d'un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère principal était le taux de réponse globale (TRG –« ORR overall response rate ») selon le RECIST 1.1 évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR - « DoR duration of response »), la survie sans progression (SSP- « PFS progression free survival »), la survie globale (SG- « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG, la DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l'analyse de la sensibilité.
Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle :
• Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.
78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique. • Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement. Ces derniers ont été inclus dans l'analyse de la cohorte C.
• Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour). 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première ligne de traitement pour leur cancer métastatique.
Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l'association trametinib et dabarafenib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d'hommes était similaire (54 % versus 46 %), l'âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n'avaient jamais fumé. La majorité des patients présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.
Lors de l'analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne, et de 66,7 % (IC à 95 %,
52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l'évaluation faite par les investigateurs. L'efficacité de l'association avec le trametinib était supérieure lorsqu'elle est indirectement comparée au dabrafenib en monothérapie dans la Cohorte A. L'analyse finale de l'efficacité effectuée 5 ans après la première administration du traitement chez le dernier patient est présentée dans le tableau 15.
Tableau 15 Résumé de l'efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association sur la base de l'analyse par les investigateurs et par la revue radiologique indépendante

Critère d'évaluation	Analyse	Association en 1ère ligne N=361	Association en 2nde ligne ou plus N=571
Réponse globale confirmée n (%) (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	23 (63,9 %) (46,2; 79,2) 23 (63,9 %) (46,2; 79,2)	39 (68,4 %) (54,8 ; 80,1) 36 (63,2 %) (49,3; 75,6)
DR médiane Mois (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	10,2 (8,3; 15,2) 15,2 (7,8; 23,5)	9,8 (6,9; 18,3) 12,6 (5,8; 26,2)
SSP médiane Mois (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	10,8 (7,0; 14,5) 14,6 (7,0; 22,1)	10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)
SG médiane Mois (IC à 95 %)	-	17,3 (12,3; 40,2)	18,2 (14,3; 28,6)

¹ Date de cut-off: 7 janvier 2021
Allongement de l'intervalle QT
Des cas d'allongement de l'intervalle QT > 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3 % des patients traités par le dabrafenib (un cas de QTc > 500 ms dans la population totale des études poolées pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306 aucun des patients traités avec trametinib en association au dabrafenib n'a présenté un allongement de l'intervalle QTcB > 500 ms, l'intervalle QTcB a été augmenté de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion chez 1 % des patients (3/209). Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1 %) traités par trametinib en association au dabrafenib ont présenté un allongement de l'intervalle QTcB de Grade 3 (> 500 ms). Chez deux de ces patients, l'augmentation de l'intervalle QTcB était aussi > 60 ms par rapport à la valeur initiale.
L'effet potentiel du dabrafenib sur l'allongement de l'intervalle QT a été évalué dans une étude à doses multiples consacrée à l'intervalle QT. Une dose de 300 mg de dabrafenib deux fois par jour, supérieure à la dose thérapeutique, a été administrée à 32 patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF V600. Aucun effet cliniquement significatif du dabrafenib ou de ses métabolites sur l'intervalle QT n'a été observé.
Autres études – analyse de la gestion de la pyrexie
Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les études d'enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-AD, N=435) recommandaient d'interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie
(fièvre ≥ 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-Aplus, N=552), il était conseillé d'interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle du patient était ≥ 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI-Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de l'incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie et de l'arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et COMBI-AD. L'étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 % (IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ; 24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le dabrafenib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le mélanome et les tumeurs malignes solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).