Dabrafénib (mésilate) 10 mg comprimé orodispersible
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé dispersible
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Finlee doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre Finlee, les patients doivent avoir la confirmation de la présence de la mutation BRAF V600E par un dispositif médical de diagnostic <i>in vitro </i>(DIV) portant le marquage CE prévu pour cet usage. Si un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, la confirmation de la présence de la mutation BRAF V600E doit être déterminée par un autre test validé.
Finlee est utilisé en association au trametinib en poudre pour solution buvable. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour la posologie du trametinib en poudre pour solution buvable.
Finlee ne doit pas être remplacé par d'autres formulations de dabrafenib, la bioéquivalence entre les formulations de dabrafenib n'ayant pas été montrée (voir rubrique 5.2).
<u>Posologie </u>
La dose recommandée par prise deux fois par jour de Finlee est déterminée selon le poids (tableau 1).
<b>Tableau 1 Schéma posologique en fonction du poids </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids</b>*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée </b><br/><b>(en mg de dabrafenib) </b><br/><b>à prendre deux fois par </b><br/><b>jour</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée </b><br/><b>(nombre de comprimés de 10 mg) </b><br/><b>à prendre deux fois par jour</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à 9 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 à 13 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 à 17 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 à 21 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22 à 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26 à 29 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 33 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">34 à 37 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">38 à 41 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">42 à 45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">46 à 50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">130 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥51 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">*Arrondir le poids au kg le plus proche, si nécessaire. <br/>La dose recommandée pour les patients pesant moins de 8 kg n'a pas été établie. <br/>Veuillez vous référer aux rubriques « Posologie » et « Mode d'administration » du RCP du trametinib en <br/>poudre pour solution buvable pour les instructions sur la prise du traitement par trametinib lorsqu'il est <br/>utilisé en association avec Finlee.</td> </tr> </table><i><u>Durée du traitement </u></i>
Le traitement par Finlee doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les données sont limitées chez les patients âgés de plus de 18 ans atteints de gliome, par conséquent la poursuite du traitement à l'âge adulte devra être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin.
<i><u>Omission ou retard d'administration d'une dose </u></i>
Si une dose de Finlee est oubliée, elle ne doit être prise que s'il reste plus de 6 heures avant la prochaine prise prévue. Si le patient vomit après avoir pris une dose de Finlee, une dose supplémentaire ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure prévue.
<i><u>Adaptations posologiques </u></i>
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire du traitement ou un arrêt du traitement (voir tableaux 2 et 3).
Si des toxicités liées au traitement surviennent, alors les posologies de dabrafenib et de trametinib doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées ayant une mutation RAS (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et la maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie (toxicités principalement liées au trametinib).
Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de survenue d'effets indésirables de type tumeur maligne cutanée (voir rubrique 4.4).
<b>Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique selon le grade des effets indésirables (excepté pour </b><b>la pyrexie) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade (CTCAE)</b>*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations de modifications de la posologie du </b><br/><b>dabrafenib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou Grade 2 (Tolérable)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 (Intolérable) ou Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une <br/>toxicité de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite <br/>d'un palier. <br/>Se référer au tableau 3 pour les adaptations posologiques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la <br/>normale ou à un Grade 1 et reprise du traitement à une dose <br/>réduite d'un palier. <br/>Se référer au tableau 3 pour les adaptations posologiques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">*L'intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les <br/>événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ; CTCAE).</td> </tr> </table><b>Tableau 3 Recommandations de diminution de la posologie en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose recommandée (en </b><br/><b>mg de dabrafenib) </b><br/><b>à prendre deux fois par </b><br/><b>jour</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Dose réduite </b><br/><b>(nombre de comprimés de 10 mg) </b><br/><b>à prendre deux fois par jour</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Premier </b><br/><b>palier de </b><br/><b>réduction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième </b><br/><b>palier de </b><br/><b>réduction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Troisième </b><br/><b>palier de </b><br/><b>réduction</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à 9 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">N/A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">N/A</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 à 13 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">N/A</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 à 17 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 à 21 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22 à 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26 à 29 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 33 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">34 à 37 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">38 à 41 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">42 à 45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">46 à 50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">130 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥51 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">N/A=non applicable <br/>Arrêter définitivement Finlee si le patient ne tolère pas deux prises par jour de 10 mg ou un maximum de <br/>3 réductions de dose.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">dabrafenib ne doit pas excéder les doses recommandées dans le tableau 1.</td> </tr> </table>s à
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Modifications de la posologie en cas d'effets indésirables particuliers</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>Pyrexie</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Si la température corporelle du patient est ≥ 38<sup>o</sup>C, le traitement avec dabrafenib et trametinib doit être</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">interrompu. En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">s'avèrent insuffisants. Des signes et symptômes d'infection doivent être recherchés et si nécessaire, le</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">patients doivent être traités conformément aux pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le traitement est</td> </tr> </table>reprendre si le patient n'a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même dose,
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d'autres</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'applique</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables</i></td> </tr> </table><i>Uvéite </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, le dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire puis le dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune modification de la dose de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir la rubrique 4.4).
<i>Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées </i>
Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur maligne non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune modification de la dose de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique 4.4).
<i>Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG)/Dysfonction ventriculaire gauche </i>
Si une diminution absolue > 10 % de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale survient et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle, veuillez vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable (voir rubrique 4.2) pour les instructions sur l'adaptation posologique de trametinib. Aucune modification de la dose de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib (voir la rubrique 4.4).
<i>Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine </i>
Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par dabrafenib en association au trametinib, veuillez vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable (voir rubrique 4.2) pour les instructions sur l'adaptation posologique de trametinib. Pour les cas confirmés d'occlusion de la veine rétinienne ou de décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib.
<i>Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie </i>
Chez les patients traités par dabrafenib en association au trametinib pour lesquels une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou une pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes et signes pulmonaires ou une progression de symptômes et signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques, veuillez vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable (voir rubrique 4.2) pour les instructions concernant l'adaptation posologique de trametinib. Aucune adaptation de la posologie de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib en cas de PID ou de pneumopathie.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Insuffisants hépatiques </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère et l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir la rubrique 5.2). Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituent les principales voies d'élimination du dabrafenib et de ses métabolites ; l'exposition au dabrafenib est potentiellement supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le dabrafenib doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
<i>Insuffisants rénaux </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir la rubrique 5.2). Le dabrafenib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de l'association dabrafenib et trametinib chez les enfants âgés de moins de 1 an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets du dabrafenib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir la rubrique 5.3). Les données de sécurité à long-terme chez les patients pédiatriques sont actuellement limitées.
<u>Mode d'administration </u>
Finlee est à prendre par voie orale.
Finlee doit être administré sans nourriture, au moins une heure avant, ou deux heures après un repas (voir rubrique 5.2). Du lait maternel et/ou infantile peut être donné à la demande si le patient ne peut pas rester à jeun.
Il est recommandé que les prises de Finlee se fassent à la même heure chaque jour avec un intervalle d'environ 12 h entre chaque prise. La dose unique quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de Finlee.
Si le patient est incapable d'avaler et qu'il a une sonde nasogastrique in situ, la suspension de comprimés de Finlee peut être administrée via la sonde d'alimentation.
Les instructions pour la préparation et l'administration sont fournies en rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
inducteurs enzymatiques <> dasabuvirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> grazoprévir + elbasvirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> isavuconazoleContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> lurasidoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> midostaurineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de midostaurine par l’inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ombitasvir + paritaprévirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> rilpivirineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
dabrafénib <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine) <> bictégravirAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de perte d’efficacité par diminution, éventuellement importante, des concentrations de bictégravir.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> sofosbuvirAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> aprémilastAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> bédaquilineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cyclophosphamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par l'inducteur, et donc de sa toxicité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> docétaxelAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> estroprogestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> irinotécanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> itraconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ivacaftor (seul ou associé)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> macitentanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> miansérineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité de la miansérine.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> naloxégolAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de naloxegol par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> nétupitantAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de nétupitant avec risque de perte d'efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante selon l’inducteur, des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> oxycodoneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone .
inducteurs enzymatiques <> paclitaxelAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> progestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inducteurs enzymatiques <> rolapitantAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de rolapitant avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> régorafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> sertralineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ténofovir alafénamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> vinca-alcaloïdes cytotoxiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité..
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vismodégibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vémurafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.
Conduite à tenir
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inducteurs enzymatiques <> vénétoclaxAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de vénétoclax, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> étoposideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
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inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> glasdégibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement importante selon l'inducteur, des concentrations de glasdégib par augmentation de son métabolisme, avec risque d'inefficacité.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, augmenter la dose de glasdégib.
inducteurs enzymatiques <> androgènesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> aripiprazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> bazédoxifènePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité (saignements).
inducteurs enzymatiques <> caspofunginePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.
Conduite à tenir
En cas de traitement par inducteur, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le 2e jour.
inducteurs enzymatiques <> cyprotéronePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> disopyramidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du disopyramide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> dolutégravirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi :
- en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l'association et une semaine après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> hydrocortisonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
inducteurs enzymatiques <> immunosuppresseursPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
inducteurs enzymatiques <> lévonorgestrelPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.
Conduite à tenir
En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager.
Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.
inducteurs enzymatiques <> maravirocPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur (sauf la névirapine).
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.
inducteurs enzymatiques <> méthadonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
inducteurs enzymatiques <> progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un œstrogènePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité du progestatif.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'inducteur et après son arrêt.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inducteurs enzymatiques <> bortézomibA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cabazitaxelA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> tamoxifèneA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 2 semaines après l'arrêt du traitement par dabrafenib et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement par trametinib.
Le dabrafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou administrés par voie systémique et une méthode alternative efficace de contraception, telle qu'une méthode contraceptive barrière, doit être utilisée (voir la rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dabrafenib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction ainsi que des toxicités sur le développement embryo-foetal, incluant des effets tératogènes (voir la rubrique 5.3). Le dabrafenib ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par dabrafenib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus. Veuillez également vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable (voir la rubrique 4.6) pour plus d'informations sur le trametinib.
Allaitement
Le passage du dabrafenib dans le lait maternel n'est pas connu. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafenib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain pour le dabrafenib en association au trametinib. Le dabrafenib peut altérer la fertilité masculine et féminine, des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins ayant été observés chez l'animal (voir la rubrique 5.3). Les patients de sexe masculin prenant dabrafenib en association au trametinib doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Veuillez vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable pour plus d'informations sur le trametinib.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 2 semaines après l'arrêt du traitement par dabrafenib et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement par trametinib.
Le dabrafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou administrés par voie systémique et une méthode alternative efficace de contraception, telle qu'une méthode contraceptive barrière, doit être utilisée (voir la rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dabrafenib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction ainsi que des toxicités sur le développement embryo-foetal, incluant des effets tératogènes (voir la rubrique 5.3). Le dabrafenib ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par dabrafenib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus. Veuillez également vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable (voir la rubrique 4.6) pour plus d'informations sur le trametinib.
Allaitement
Le passage du dabrafenib dans le lait maternel n'est pas connu. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafenib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain pour le dabrafenib en association au trametinib. Le dabrafenib peut altérer la fertilité masculine et féminine, des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins ayant été observés chez l'animal (voir la rubrique 5.3). Les patients de sexe masculin prenant dabrafenib en association au trametinib doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Veuillez vous référer au RCP du trametinib en poudre pour solution buvable pour plus d'informations sur le trametinib.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase B-Raf (BRAF), Code ATC: L01EC02
Mécanisme d'action
Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques de BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La mutation BRAF la plus couramment observée est la mutation V600E, qui a été identifiée chez 19 % des patients pédiatriques atteints d'un GBG et chez environ 5 % des patients pédiatriques atteints d'un GHG.
Association au trametinib
Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans les cancers humains, cette voie de signalisation est souvent activée par des formes mutées de BRAF, qui active MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK.
Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de dabrafenib au trametinib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires cancéreuses BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes BRAF V600 mutées.
Effets pharmacodynamiques
Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafenib inhibait la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600 (Tableau 5).
Tableau 5 Activité inhibitrice du dabrafenib sur les protéines kinases RAF
Efficacité et sécurité cliniques
Population pédiatrique
L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par dabrafenib en association au trametinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans atteints d'un gliome porteur de la mutation BRAF V600 ont été évaluées dans le cadre de l'étude clinique de phase II (EudraCT 2015-004015-20), en ouvert, multicentrique. Les patients atteints de gliome de bas grade (grades 1 et 2 de l'OMS 2016) qui nécessitaient un premier traitement par voie systémique ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du dabrafenib avec du trametinib ou du carboplatine avec de la vincristine, et les patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire (grades 3 et 4 de l'OMS 2016) ont été inclus dans un bras unique avec dabrafenib plus trametinib.
Le statut de mutation BRAF a été identifié de manière prospective via un test local ou un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) en laboratoire centralisé lorsqu'un test local n'était pas possible. De plus, une analyse des échantillons de tumeurs disponibles a été effectuée de manière rétrospective en laboratoire centralisé pour confirmer la mutation BRAF V600E.
La posologie du dabrafenib et du trametinib dans l'étude clinique dépendait de l'âge et du poids, le dabrafenib étant administré par voie orale à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de moins de 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de 12 ans et plus ; le trametinib a été administré par voie orale à 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants de 6 ans et plus. Les doses de dabrafenib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de trametinib à 2 mg une fois par jour. La posologie du carboplatine et de la vincristine dépendait de l'âge et de la surface corporelle avec des doses de 175 mg/m² et 1,5 mg/m², respectivement, en perfusions hebdomadaires. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en cure d'induction de 10 semaines suivi de huit cures d'entretien de 6 semaines.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (TRG, somme des réponses complètes/RC et partielles/RP confirmées) par une évaluation indépendante basée sur les critères RANO (2017) pour la cohorte GBG, et RANO (2010) pour la cohorte GHG. L'analyse principale a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.
Gliome de bas grade (Grades 1 et 2 de l'OMS) pédiatrique porteur d'une mutation BRAF
Dans la cohorte des gliomes de bas grade de l'étude, 110 patients ont été randomisés pour recevoir dabrafenib plus trametinib (n=73) ou carboplatine plus vincristine (n=37). L'âge médian était de
9,5 ans, avec 34 patients (30,9 %) âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7 %) âgés de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4 %) âgés de 12 à < 18 ans ; 60 % étaient de sexe féminin. La majorité des patients (80 %) avait un gliome de grade 1 au diagnostic initial. Les pathologies les plus fréquentes étaient l'astrocytome pilocystique (30,9 %), le gangliome (27,3 %) et le GBG sans autre indication (18,2 %). Des sites métastatiques étaient présents chez 9 patients (8,2 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 91 patients (82,7 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 28 patients (25,5 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique a été rapporté chez
36 patients (32,7 %).
Le TRG dans le bras dabrafenib plus trametinib a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au bras carboplatine plus vincristine. Les tests hiérarchiques ultérieurs ont également démontré une amélioration statistiquement significative en termes de survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie (tableau 6).
Lors de l'analyse principale, conduite après que tous les patients aient terminé 32 semaines de traitement ou aient arrêté le traitement prématurément, les données de survie globale (SG) étaient encore immatures (un décès a été rapporté dans le bras carboplatine plus vincristine (C+V)).
Tableau 6 Réponse et survie sans progression dans l'étude pivot G2201 (cohorte GBG, analyse principale)
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression pour l'étude pivot G2201 (cohorte GBG, analyse principale)
%)
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bab
Pro
Temps (Mois)
Gliome de haut grade (Grades 3 et 4 de l'OMS) pédiatrique porteur d'une mutation BRAF
Dans la cohorte simple bras de l'étude pour les gliomes de haut grade, 41 patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire ont été inclus et traités par dabrafenib plus trametinib pendant une durée médiane de 72,7 semaines. L'âge médian était de 13,0 ans, avec 5 patients (12,2 %) âgés de 12 mois à < 6 ans, 10 patients (24,4 %) âgés de 6 à < 12 ans et 26 patients (63,4 %) âgés de 12 à
< 18 ans ; 56 % étaient de sexe féminin. Le grade histologique au diagnostic initial était un grade 4 pour 20 patients (48,8 %), un grade 3 pour 13 patients (31,7 %), un grade 2 pour 4 patients (9,8 %), un grade 1 pour 3 patients (7,3 %) et le grade était manquant pour 1 patient (2,4 %). Les pathologies les plus fréquentes étaient le glioblastome multiforme (31,7 %), le xanthoastrocytome anaplasique pléomorphe (14,6 %), le GHG sans autre indication (9,8 %) et le xanthoastrocytome pléomorphe (9,8 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 40 patients (97,6 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 24 patients (58,5 %). Une chimiothérapie antinéoplasique antérieure a été rapportée chez 33 patients (80,5 %). Une radiothérapie antérieure a été rapportée chez 37 patients (90,2 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant le traitement a été rapportée chez 21 patients (51,2 %).
Le TRG dans cette cohorte était de 56,1 % (23/41), avec un IC à 95 % (39,7 - 71,5 %) : RC chez
12 patients et RP chez 11 patients (26,8 %). La durée de réponse médiane (DDR) était de 22,2 mois (IC à 95 % : 7,6 – NE), avec 15 patients (65,2 %) censurés au moment de l'analyse.
Mécanisme d'action
Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques de BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La mutation BRAF la plus couramment observée est la mutation V600E, qui a été identifiée chez 19 % des patients pédiatriques atteints d'un GBG et chez environ 5 % des patients pédiatriques atteints d'un GHG.
Association au trametinib
Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans les cancers humains, cette voie de signalisation est souvent activée par des formes mutées de BRAF, qui active MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK.
Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de dabrafenib au trametinib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires cancéreuses BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes BRAF V600 mutées.
Effets pharmacodynamiques
Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafenib inhibait la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600 (Tableau 5).
Tableau 5 Activité inhibitrice du dabrafenib sur les protéines kinases RAF
| Protéine kinase | Concentration inhibitrice 50 (nM) |
| BRAF V600E | 0,65 |
| BRAF WT | 3,2 |
| CRAF WT | 5,0 |
Efficacité et sécurité cliniques
Population pédiatrique
L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par dabrafenib en association au trametinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans atteints d'un gliome porteur de la mutation BRAF V600 ont été évaluées dans le cadre de l'étude clinique de phase II (EudraCT 2015-004015-20), en ouvert, multicentrique. Les patients atteints de gliome de bas grade (grades 1 et 2 de l'OMS 2016) qui nécessitaient un premier traitement par voie systémique ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du dabrafenib avec du trametinib ou du carboplatine avec de la vincristine, et les patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire (grades 3 et 4 de l'OMS 2016) ont été inclus dans un bras unique avec dabrafenib plus trametinib.
Le statut de mutation BRAF a été identifié de manière prospective via un test local ou un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) en laboratoire centralisé lorsqu'un test local n'était pas possible. De plus, une analyse des échantillons de tumeurs disponibles a été effectuée de manière rétrospective en laboratoire centralisé pour confirmer la mutation BRAF V600E.
La posologie du dabrafenib et du trametinib dans l'étude clinique dépendait de l'âge et du poids, le dabrafenib étant administré par voie orale à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de moins de 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de 12 ans et plus ; le trametinib a été administré par voie orale à 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants de 6 ans et plus. Les doses de dabrafenib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de trametinib à 2 mg une fois par jour. La posologie du carboplatine et de la vincristine dépendait de l'âge et de la surface corporelle avec des doses de 175 mg/m² et 1,5 mg/m², respectivement, en perfusions hebdomadaires. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en cure d'induction de 10 semaines suivi de huit cures d'entretien de 6 semaines.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (TRG, somme des réponses complètes/RC et partielles/RP confirmées) par une évaluation indépendante basée sur les critères RANO (2017) pour la cohorte GBG, et RANO (2010) pour la cohorte GHG. L'analyse principale a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.
Gliome de bas grade (Grades 1 et 2 de l'OMS) pédiatrique porteur d'une mutation BRAF
Dans la cohorte des gliomes de bas grade de l'étude, 110 patients ont été randomisés pour recevoir dabrafenib plus trametinib (n=73) ou carboplatine plus vincristine (n=37). L'âge médian était de
9,5 ans, avec 34 patients (30,9 %) âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7 %) âgés de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4 %) âgés de 12 à < 18 ans ; 60 % étaient de sexe féminin. La majorité des patients (80 %) avait un gliome de grade 1 au diagnostic initial. Les pathologies les plus fréquentes étaient l'astrocytome pilocystique (30,9 %), le gangliome (27,3 %) et le GBG sans autre indication (18,2 %). Des sites métastatiques étaient présents chez 9 patients (8,2 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 91 patients (82,7 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 28 patients (25,5 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique a été rapporté chez
36 patients (32,7 %).
Le TRG dans le bras dabrafenib plus trametinib a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au bras carboplatine plus vincristine. Les tests hiérarchiques ultérieurs ont également démontré une amélioration statistiquement significative en termes de survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie (tableau 6).
Lors de l'analyse principale, conduite après que tous les patients aient terminé 32 semaines de traitement ou aient arrêté le traitement prématurément, les données de survie globale (SG) étaient encore immatures (un décès a été rapporté dans le bras carboplatine plus vincristine (C+V)).
Tableau 6 Réponse et survie sans progression dans l'étude pivot G2201 (cohorte GBG, analyse principale)
| Dabrafenib + Trametinib (D+T) N=73 |
Carboplatine + Vincristine (C+V) N=37 |
|
| Meilleure réponse globale | ||
| Réponse complète (RC), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Réponse partielle (RP), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Maladie stable (MS), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Progression de la maladie (PD), n (%) |
8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Indéterminé, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Taux de réponse globale | ||
| TRG (RC+RP), IC à 95% | 46,6 % (34,8 - 58,6%) | 10,8 % (3,0 – 25,4%) |
| Odds ratio2 | 7,19 (2,3 - 22,4), p<0,001 | |
| Différence de risque | 35,8 % (20,6 – 51,0) | |
| Survie sans progression (SSP) | ||
| SSP (mois), (IC à 95 %) | 20,1 (12,8 - NE) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Hazard ratio (IC à 95%), valeur de p |
0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001 | |
| NE = non évaluable 1 4 patients randomisés dans le bras C+V sont sortis de l'essai avant de recevoir le traitement. 2 Odds ratio (D+T vs C+V) et un IC à 95 % venant d'une régression logistique avec le traitement comme seule covariable, c'est-à-dire que c'est la chance d'observer une réponse dans le bras D+T comparé à la chance d'observer une réponse dans le bras C+V. L'odds ratio > 1 est en faveur de D+T. |
||
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression pour l'étude pivot G2201 (cohorte GBG, analyse principale)
%)
é (
ilit
bab
Pro
Temps (Mois)
Gliome de haut grade (Grades 3 et 4 de l'OMS) pédiatrique porteur d'une mutation BRAF
Dans la cohorte simple bras de l'étude pour les gliomes de haut grade, 41 patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire ont été inclus et traités par dabrafenib plus trametinib pendant une durée médiane de 72,7 semaines. L'âge médian était de 13,0 ans, avec 5 patients (12,2 %) âgés de 12 mois à < 6 ans, 10 patients (24,4 %) âgés de 6 à < 12 ans et 26 patients (63,4 %) âgés de 12 à
< 18 ans ; 56 % étaient de sexe féminin. Le grade histologique au diagnostic initial était un grade 4 pour 20 patients (48,8 %), un grade 3 pour 13 patients (31,7 %), un grade 2 pour 4 patients (9,8 %), un grade 1 pour 3 patients (7,3 %) et le grade était manquant pour 1 patient (2,4 %). Les pathologies les plus fréquentes étaient le glioblastome multiforme (31,7 %), le xanthoastrocytome anaplasique pléomorphe (14,6 %), le GHG sans autre indication (9,8 %) et le xanthoastrocytome pléomorphe (9,8 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 40 patients (97,6 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 24 patients (58,5 %). Une chimiothérapie antinéoplasique antérieure a été rapportée chez 33 patients (80,5 %). Une radiothérapie antérieure a été rapportée chez 37 patients (90,2 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant le traitement a été rapportée chez 21 patients (51,2 %).
Le TRG dans cette cohorte était de 56,1 % (23/41), avec un IC à 95 % (39,7 - 71,5 %) : RC chez
12 patients et RP chez 11 patients (26,8 %). La durée de réponse médiane (DDR) était de 22,2 mois (IC à 95 % : 7,6 – NE), avec 15 patients (65,2 %) censurés au moment de l'analyse.
Source : EMA
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