Dabigatran étexilate (mésilate) 75 mg gélule

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

<u>Posologie</u>

Pradaxa gélules peut être utilisé chez les adultes et les enfants âgés d'au moins 8 ans capables d'avaler les gélules entières. Pradaxa granulés enrobés peut être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 12 ans, dès lors que l'enfant est capable d'avaler des aliments mous.

Lors du passage d'une formulation à une autre, il sera peut-être nécessaire de modifier la dose prescrite. La dose indiquée dans le tableau posologique de la formulation concernée doit être prescrite en fonction du poids et de l'âge de l'enfant.

<i><b>Prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique</b></i>

Les doses recommandées de dabigatran étexilate et la durée du traitement pour la prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique sont présentées dans le tableau 1.

<b>Tableau 1 : Recommandations posologiques et durée du traitement pour la prévention </b><b>primaire des ETEV en chirurgie orthopédique</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Initiation du </b><br/><b>traitement le jour de </b><br/><b>l'intervention, 1 à </b><br/><b>4 heures après la fin </b><br/><b>de l'intervention </b><br/><b>chirurgicale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien </b><br/><b>initiée le </b><br/><b>premier jour </b><br/><b>après </b><br/><b>l'intervention </b><br/><b>chirurgicale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Durée de la </b><br/><b>dose </b><br/><b>d'entretien</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients bénéficiant d'une chirurgie <br/>programmée pour prothèse totale <br/>de genou</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Une seule gélule de <br/>110 mg de dabigatran <br/>étexilate</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">220 mg de <br/>dabigatran <br/>étexilate une fois <br/>par jour, soit <br/>2 gélules de <br/>110 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients bénéficiant d'une chirurgie <br/>programmée pour prothèse totale <br/>de hanche</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">28 à 35 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Diminution de la posologie </b></i><br/><i><b>recommandée</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients présentant une insuffisance <br/>rénale modérée (clairance de la <br/>créatinine, ClCr 30-50 mL/min)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Une seule gélule de <br/>75 mg de dabigatran <br/>étexilate</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">150 mg de <br/>dabigatran <br/>étexilate une fois <br/>par jour, soit <br/>2 gélules de <br/>75 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">10 jours <br/>(prothèse totale <br/>de genou) ou 28 <br/>à 35 jours <br/>(prothèse totale <br/>de hanche)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients traités de façon <br/>concomitante par le vérapamil*, <br/>l'amiodarone, la quinidine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients de 75 ans ou plus</td> </tr> </table>

*Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, voir Populations particulières.

Pour l'une ou l'autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.

<i><u>Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par dabigatran étexilate</u></i>

Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge :

 Avant l'initiation d'un traitement par dabigatran étexilate, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

 La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments).

La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft‑Gault.

<i><u>Dose oubliée</u></i>

Il est recommandé de poursuivre le dabigatran étexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

<i><u>Arrêt du dabigatran étexilate</u></i>

Le traitement par dabigatran étexilate ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique 4.8).

<i><u>Changement de traitement</u></i>

Passage du dabigatran étexilate à un anticoagulant par voie parentérale :

Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de dabigatran étexilate avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

Passage d'un anticoagulant par voie parentérale au dabigatran étexilate :

Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer le dabigatran étexilate 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée [HNF] par voie intraveineuse) (voir rubrique 4.5).

<i><u>Populations particulières</u></i>

<i>Insuffisance rénale</i>

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par dabigatran étexilate est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), une réduction de la dose est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 5.1).

<i>Administration concomitante de dabigatran étexilate et des inhibiteurs faibles à modérés de la </i><i>P</i>-<i>glycoprotéine (P</i>-<i>gp) tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil</i>

La posologie de Pradaxa doit être réduite comme indiqué au tableau 1 (voir également rubriques 4.4 et 4.5). Dans cette situation, le dabigatran étexilate et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, une diminution de la posologie du dabigatran étexilate à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

<i>Sujets âgés</i>

Chez les sujets âgés de plus de 75 ans une diminution de la posologie est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 5.1).

<i>Poids</i>

L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.4).

<i>Sexe</i>

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

<i>Population pédiatrique</i>

Il n'existe pas d'utilisation justifiée du dabigatran étexilate dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des ETEV chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

<i><b>Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques</b></i>

Chez les patients pédiatriques atteints d'ETEV, le traitement doit être instauré après traitement par un anticoagulant par voie parentérale d'au moins 5 jours. Pour la prévention des récidives d'ETEV, le traitement doit également être instauré après le traitement précédent.

<b>Les gélules de dabigatran étexilate doivent être prises deux fois par jour </b>(matin et soir) à peu près

à la même heure chaque jour. L'intervalle d'administration doit être aussi proche que possible de

12 heures.

La dose recommandée de dabigatran étexilate en gélules dépend du poids et de l'âge du patient, conformément au tableau 2. Au cours du traitement, cette dose devra être ajustée en fonction du poids et de l'âge du patient.

Aucune recommandation ne peut être donnée quant aux associations de poids et d'âge non reprises dans le tableau posologique.

<b>Tableau 2 : Dose individuelle et dose quotidienne totale de dabigatran étexilate en </b><b>milligrammes (mg) en fonction du poids du patient en kilogrammes (kg) et de son </b><b>âge en années</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Association poids/âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose individuelle</b><br/><b>en mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose quotidienne totale </b><br/><b>en mg</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids en kg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge en années</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 à &lt; 13</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13 à &lt; 16</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 11</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 à &lt; 21</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 14</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21 à &lt; 26</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 16</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26 à &lt; 31</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">31 à &lt; 41</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">185</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">370</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">41 à &lt; 51</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">440</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">51 à &lt; 61</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">260</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">520</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">61 à &lt; 71</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">71 à &lt; 81</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">&gt; 81</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 à &lt; 18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600</td> </tr> </table>

Doses individuelles nécessitant l'association de plusieurs gélules :

300 mg : 2 gélules de 150 mg ou

4 gélules de 75 mg

260 mg : 1 gélule de 110 mg plus 1 gélule de 150 mg ou

1 gélule de 110 mg plus 2 gélules de 75 mg

220 mg : 2 gélules de 110 mg

185 mg : 1 gélule de 75 mg plus 1 gélule de 110 mg

150 mg : 1 gélule de 150 mg ou

2 gélules de 75 mg

<i><u>Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement</u></i>

Avant l'instauration du traitement, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doit être calculé au moyen de la formule de Schwartz (méthode utilisée pour le dosage de la créatinine à vérifier auprès du laboratoire local).

Le traitement par dabigatran étexilate est contre-indiqué chez les patients pédiatriques présentant un DFGe < 50 mL/min/1,73 m<sup>2 </sup>(voir rubrique 4.3).

La dose prescrite aux patients présentant un DFGe supérieur à 50 mL/min/1,73 m<sup>2 </sup>doit être déterminée selon le tableau 2.

Pendant le traitement, la fonction rénale doit être évaluée dans les situations cliniques où une

diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée (par exemple, hypovolémie, déshydratation, association avec certains médicaments, etc.).

<i><u>Durée d'utilisation</u></i>

La durée du traitement doit être individualisée après une évaluation du profil bénéfice/risque.

<i><u>Dose oubliée</u></i>

Il est toujours possible de prendre une dose de dabigatran étexilate oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant le moment d'administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée.

Ne jamais prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

<i><u>Arrêt du dabigatran étexilate</u></i>

Le traitement par dabigatran étexilate ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients ou leurs aidants doivent être informés qu'il leur faut contacter le médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique 4.8).

<i><u>Changement de traitement</u></i>

Passage du dabigatran étexilate à un anticoagulant par voie parentérale :

Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de dabigatran étexilate pour passer à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

Passage d'un anticoagulant par voie parentérale au dabigatran étexilate :

Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer le dabigatran étexilate 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée [HNF] par voie intraveineuse) (voir rubrique 4.5).

Passage du dabigatran étexilate aux antagonistes de la vitamine K (AVK) :

Les patients doivent commencer à prendre les AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.

Le dabigatran étexilate pouvant influencer l'international normalised ratio (INR), l'INR reflètera davantage l'effet des AVK lorsque le dabigatran étexilate aura été interrompu depuis au moins deux jours. Avant ce délai, les valeurs de l'INR doivent être interprétées avec prudence.

Passage des AVK au dabigatran étexilate :

Les AVK doivent être arrêtés. Le dabigatran étexilate peut être administré dès que l'INR est < 2,0.

<u>Mode d'administration</u>

Ce médicament doit être administré par voie orale.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Atteinte hépatique

  • Enfant et Adolescent, Débit de filtration glomérulaire jusqu'à 50 mL/min/1.73m2

  • Grossesse

  • Insuffisance hépatique

  • Insuffisance rénale

  • Patient à risque hémorragique

  • Port de prothèse valvulaire cardiaque mécanique

    nécessitant un traitement anticoagulant
  • Saignement

interactions

Interactions

anticoagulants oraux directs <> héparines
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Les anticoagulants oraux d'action directe ne doivent pas être administrés conjointement à l'héparine. Lors du relais de l'un par l'autre, respecter l'intervalle entre les prises.
dabigatran <> ciclosporine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
dabigatran <> dronédarone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Doublement des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
dabigatran <> glécaprévir + pibrentasvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Doublement des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignements.
Conduite à tenir
-
dabigatran <> itraconazole
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
dabigatran <> kétoconazole
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> acide acétylsalicylique
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec : - des doses antalgiques ou antipyrétiques (>=500 mg par prise et/ou <3g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal - des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Nécessité d'un contrôle le cas échéant, en particulier du temps de saignement.
anticoagulants oraux <> anti-inflammatoires non stéroïdiens
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.
anticoagulants oraux <> défibrotide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque hémorragique accru.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> imatinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique. Pour l’apixaban et le rivaroxaban, risque de diminution de leur métabolisme par l’imatinib, se surajoutant au risque pharmacodynamique.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (pour les antivitamines K, contrôle plus fréquent de l’INR).
dabigatran <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
Conduite à tenir
-
dabigatran <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
Conduite à tenir
-
dabigatran <> tacrolimus
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> cobimétinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et le cas échéant, contrôle plus fréquent de l'INR.
anticoagulants oraux <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'antivitamine K et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.
Conduite à tenir
Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : le cas échéant, avec les antivitamines K, contrôle biologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.
anticoagulants oraux <> ibrutinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique, et le cas échéant, contrôle plus fréquent de l'INR.
anticoagulants oraux <> ipilimumab
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque d'hémorragies digestives.
Conduite à tenir
Surveillance clinique étroite.
dabigatran <> amiodarone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.
dabigatran <> ponatinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran par augmentation de son absorption intestinale par le ponatinib.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
dabigatran <> quinidine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise.
dabigatran <> rolapitant
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran par augmentation de son absorption intestinale par le rolapitant.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
dabigatran <> vérapamil
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran,avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise, voire 75 mg/j en cas d'insuffisance rénale modérée. Dans l'indication fibrillation auriculaire : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 220 mg/j en deux prises.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
anticoagulants oraux <> antiagrégants plaquettaires
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> thrombolytiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> tramadol
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux directs <> antivitamines K
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des événements hémorragiques lors du relais d'un anticoagulant oral par un autre.
Conduite à tenir
Lors du relais anticoagulant oral direct/antivitamine K (nécessitant plusieurs jours), la co-administration doit être poursuivie jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2.
dabigatran <> ticagrélor
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Pradaxa.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.
Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pradaxa.
Fertilité
Aucune donnée disponible chez l'être humain.
Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5 fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. À des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des fœtus et de la viabilité embryofœtale ainsi qu'une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, Code ATC : B01AE07
Mécanisme d'action
Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran étexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.
Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activée (TCA).
Le test quantitatif du temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, qui peut être comparée à celle attendue. Quand le TT dilué calibré donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagée.
L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.
Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.
D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, une concentration résiduelle de dabigatran ou un test de coagulation comme le TCA mesuré, à l'état résiduel (pour les seuils du TCA voir la rubrique 4.4, tableau 4), supérieurs au 90e percentile
sont considérés comme étant associés à un risque accru de saignement.
Prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique
À l'état d'équilibre (c'est à dire après 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, mesurée environ 2 heures après l'administration de 220 mg de dabigatran étexilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2162 ng/mL
(25e75e percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée à la fin de l'intervalle d'administration (soit 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0 ng/mL, dans une fourchette de 13,035,7 ng/mL (25e75e percentile).
Dans une étude conduite exclusivement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min), traités par dabigatran étexilate à la dose de 150 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée à la fin de l'intervalle d'administration, était en moyenne de 47,5 ng/mL, dans une fourchette de 29,6-72,2 ng/mL (25e-75e percentile).
Chez les patients traités par le dabigatran étexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :
 le 90e percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose), était de 67 ng/mL (voir rubriques 4.4 et 4.9), le 90e percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3 fois la limite supérieure à la normale.
L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran étexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Efficacité et sécurité cliniques
Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinente entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois n'a été observée.
Essais cliniques dans la prophylaxie des ETEV après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale
Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l'hémostase était contrôlée, ont reçu 75 ou 110 mg de dabigatran étexilate 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg une fois par jour les jours suivants une fois l'hémostase bien contrôlée, ou de l'énoxaparine 40 mg la veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants.
La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2 076 patients (genou) et 3 494 patients (hanche) ont été traités.
Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent.
Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de 220 mg et 150 mg de
dabigatran étexilate était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. L'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (tableau 13). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg, pour laquelle l'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l'énoxaparine (tableau 13).
Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.
L'efficacité et la sécurité n'ont pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.
Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5 539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d'insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n'a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.
Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans le tableau 13.
Le tableau 14 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.
Le tableau 15 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés.
Tableau 13 : Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
Essai Dabigatran étexilate
220 mg
Dabigatran étexilate
150 mg
Énoxaparine
40 mg
RE-NOVATE (hanche)
N 909 888 917
Incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Risque relatif par rapport à
l'énoxaparine
0,78 1,09
IC 95 % 0,48 ; 1,27 0,70 ; 1,70
RE-MODEL (genou)
N 506 527 511
Incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Risque relatif par rapport à
l'énoxaparine
0,73 1,08
IC 95 % 0,36 ; 1,47 0,58 ; 2,01

Tableau 14 : Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
Essai Dabigatran étexilate
220 mg
Dabigatran étexilate
150 mg
Énoxaparine
40 mg
RE-NOVATE (hanche)
N 880 874 897
Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Risque relatif par rapport
à l'énoxaparine
0,9 1,28
IC 95 % (0,63 ; 1,29) (0,93 ; 1,78)
RE-MODEL (genou)
N 503 526 512
Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Risque relatif par rapport
à l'énoxaparine
0,97 1,07
IC 95 % (0,82 ; 1,13) (0,92 ; 1,25)

Tableau 15 : Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE
Essai Dabigatran étexilate
220 mg
Dabigatran étexilate
150 mg
Énoxaparine
40 mg
RE-NOVATE (hanche)
Patients traités, N 1 146 1 163 1 154
Nombre d'EHM, N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (genou)
Patients traités, N 679 703 694
Nombre d'EHM, N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
Un essai de phase II a étudié le dabigatran étexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c'est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d'événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d'événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d'un épanchement péricardique hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étexilate tôt (c'est-à-dire au 3e jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Essais cliniques dans la prophylaxie des ETEV après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pradaxa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de prévention primaire des ETEV chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques
L'objectif de l'étude DIVERSITY était de démontrer l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate, en comparaison au traitement de référence, dans le traitement des ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité randomisée, en ouvert, en groupes parallèles. Les patients inclus ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit une formulation adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) de dabigatran étexilate (dose ajustée en fonction de l'âge et du poids), soit le traitement de référence, à savoir des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), des antagonistes de la vitamine K (AVK) ou du fondaparinux
(1 patient âgé de 12 ans). Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant la résolution complète de la thrombose, l'absence de récidive de l'ETEV et l'absence de décès lié à un ETEV. Les critères d'exclusion incluaient la présence d'une méningite active, d'une encéphalite ou d'un abcès intracrânien.
Au total, 267 patients ont été randomisés. Parmi eux, 176 patients ont reçu le dabigatran étexilate et 90 patients le traitement de référence (1 des patients randomisés n'a pas été traité). Cent soixante-huit patients étaient âgés de 12 à moins de 18 ans, 64 patients étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et
35 patients avaient moins de 2 ans.
Parmi les 267 patients randomisés, 81 (45,8 %) du groupe dabigatran étexilate et 38 (42,2 %) du groupe traitement de référence ont satisfait le critère d'évaluation principal composite (résolution complète de la thrombose, absence de récidive de l'ETEV et absence de décès lié à un ETEV). La différence de taux correspondante a démontré la non-infériorité du dabigatran étexilate par rapport au traitement de référence. Par ailleurs, les résultats ont généralement été cohérents entre les sous-groupes : aucune différence significative n'a été observée en matière d'effet thérapeutique dans les sous-groupes d'âge, de sexe, de région et de présence de certains facteurs de risque. Pour les 3 strates d'âge, les proportions de patients ayant satisfait le critère d'efficacité principal dans les groupes dabigatran étexilate et traitement de référence étaient respectivement de 13/22 (59,1 %) et 7/13
(53,8 %) chez les patients âgés de < 2 ans, de 21/43 (48,8 %) et 12/21 (57,1 %) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans, et de 47/112 (42,0 %) et 19/56 (33,9 %) chez les patients âgés de 12 à < 18 ans.
Des événements hémorragiques majeurs confirmés ont été signalés chez 4 patients (2,3 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 2 patients (2,2 %) du groupe traitement de référence. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en matière de délai de survenue du premier événement hémorragique majeur. Trente-huit patients (21,6 %) du groupe dabigatran étexilate et 22 patients (24,4 %) du groupe traitement de référence ont présenté un événement hémorragique confirmé, le plus souvent jugé mineur. Le critère composite d'événement hémorragique majeur (EHM) confirmé ou de saignement non majeur cliniquement pertinent (au cours du traitement) a été rapporté chez 6 patients (3,4 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 3 patients (3,3 %) du groupe traitement de référence.
Une étude de cohortes prospective de sécurité de phase III multicentrique, en ouvert, à un seul groupe (étude 1160.108) a été menée pour évaluer la sécurité du dabigatran étexilate dans la prévention des récidives d'ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Les patients dont l'état nécessitait un traitement anticoagulant supplémentaire en raison de la présence d'un facteur de risque clinique après la fin du premier traitement de l'ETEV confirmé (de 3 mois minimum) ou après la fin de l'étude DIVERSITY pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients éligibles ont reçu une formulation de dabigatran étexilate adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) à des doses ajustées en fonction de leur âge et de leur poids jusqu'à la disparition du facteur de risque clinique ou pendant 12 mois maximum. Les critères principaux de l'étude étaient la récidive de l'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et mineurs, et la mortalité (générale et liée à des événements thrombotiques ou thromboemboliques) à 6 et 12 mois. Les événements constituant des critères d'évaluation étaient confirmés en aveugle par un comité de validation indépendant.
Au total, 214 patients ont été inclus dans l'étude. Parmi eux, 162 appartenaient à la strate d'âge 1 (de 12 à moins de 18 ans), 43 à la strate d'âge 2 (de 2 à moins de 12 ans) et 9 à la strate d'âge 3 (moins de 2 ans). Pendant la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont présenté une récidive d'ETEV confirmée par le comité de validation dans les 12 mois suivant le début du traitement. Des événements hémorragiques confirmés par le comité de validation ont été observés chez 48 patients (22,5 %) au cours des 12 premiers mois de la période de traitement. La majorité des événements hémorragiques étaient mineurs. Trois patients (1,4 %) ont présenté un événement hémorragique majeur confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Trois patients (1,4 %) ont
présenté un saignement non majeur cliniquement pertinent confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Aucun décès n'est survenu pendant la période de traitement. Pendant les 12 premiers mois de la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont développé un syndrome post-thrombotique (SPT) ou ont présenté une aggravation de SPT.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • hémorragie

  • événement hémorragique

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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