Délamanid 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, médicaments pour le traitement de la tuberculose, code ATC : J04AK06.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action pharmacologique du delamanide implique l'inhibition de la synthèse des composants de la paroi cellulaire des mycobactéries, l'acide méthoxymycolique et cétomycolique. Les métabolites identifiés du delamanide n'ont montré aucune activité anti-mycobactérienne.
Activité contre des agents pathogènes spécifiques
Le delamanide ne possède aucune activité in vitro contre des espèces bactériennes différentes des mycobactéries.
Résistance
Le mécanisme de résistance des mycobactéries contre le delamanide serait dû à une mutation dans l'un des 5 gènes de la coenzyme F420. Chez les mycobactéries, les fréquences in vitro de résistance spontanée au delamanide ont été similaires à celles de l'isoniazide, et supérieures à celles de la rifampicine. L'apparition d'une résistance au delamanide pendant le traitement a été documentée (voir rubrique 4.4). Le delamanide ne présente une résistance croisée avec aucun des médicaments antituberculeux actuellement utilisés, à l'exception du prétomanide. Des études in vitro ont montré une résistance croisée avec le prétomanide. Ceci est probablement dû au fait que le delamanide et le prétomanide sont activés par la même voie.
Critères d'interprétation des antibiogrammes
Lorsque les tests de sensibilité sont effectués en milieu gélosé 7H11, le seuil épidémiologique (ECOFF) et les critères d'interprétation de l'antibiogramme recommandés pour le delamanide sont les suivants :
ECOFF : 0,016 mg/L
Concentration critique clinique : S ≤ 0,016 mg/L ; R > 0,016 mg/L
S = sensible ; R = résistant
Données issues des études cliniques
Le delamanide a été évalué dans deux essais contrôlés contre placebo en double aveugle pour le traitement de la TB-MR. Les analyses de négativation des expectorations ont été menées sur la population en intention de traiter modifiée qui comprenait des patients qui avaient des cultures positives au départ et l'isolat était résistant à la fois à l'isoniazide et à la rifampicine, c'est-à-dire avaient une TB-MR.
Dans le premier essai (Essai 204), 64/141 (45,4 %) patients randomisés pour recevoir le delamanide 100 mg deux fois par jour + TFO et 37/125 (29,6 %) des patients randomisés pour recevoir le placebo (PLC) + TFO ont obtenu une négativation des expectorations sur deux mois (à savoir, le passage d'une croissance de Mycobacterium tuberculosis à une absence de croissance sur les 2 premiers mois et le maintien pendant 1 mois de plus) (p = 0,0083). Le temps pour obtenir la négativation des expectorations pour le groupe randomisé à 100 mg deux fois par jour était également plus bref que pour le groupe randomisé pour recevoir le placebo + TFO (p = 0,0056).
Dans le deuxième essai (Essai 213), le delamanide a été administré par voie orale à 100 mg deux fois par jour comme traitement d'appoint à un TFO pendant 2 mois, suivi de 200 mg une fois par jour pendant 4 mois. Le temps médian à la négativation des expectorations était de 51 jours dans le groupe delamanide + TFO comparé à 57 jours dans le groupe PLC + TFO (p = 0,0562 en utilisant la modification de Peto et Peto pour la stratification du test de la somme des rangs de Wilcoxon-Gehan). La proportion de patients obtenant la négativation des expectorations après la période de traitement de 6 mois était de 87,6 % (198/226) dans le groupe de traitement delamanide + TFO contre 86,1 % (87/101) dans le groupe placebo + TFO (p = 0,7131).
Toutes les cultures manquantes jusqu'au moment de la négativation des expectorations ont été supposées être des cultures positives dans l'analyse primaire. Deux analyses de sensibilité ont été réalisées - une analyse de dernière-observation-reportée (DOR) et une analyse à l'aide de la méthode « bookending » (qui exigeait que la culture précédente et la suivante aient été observées comme deux cultures négatives pour imputer un résultat négatif, sinon un résultat positif était imputé). Toutes deux ont montré un délai médian à la négativation des expectorations plus court de 13 jours dans le groupe delamanide + TFO (p = 0,0281 pour la DOR et p = 0,0052 pour la « bookending »).
La résistance au delamanide (définie comme CMI ≥ 0,2 µg/mL) a été observée au départ chez 2 des 316 patients de l'Essai 204 et 2 des 511 patients de l'Essai 213 (4 sur 827 patients [0,48 %]). La résistance au delamanide est apparue chez 4 des 341 patients (1,2 %) randomisés pour recevoir le delamanide pendant 6 mois dans l'Essai 213. Ces quatre patients ne recevaient que deux autres médicaments en plus du delamanide.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du delamanide en association avec un traitement de fond (TF) ont été évaluées dans l'essai 242-12-232 (pharmacocinétique sur 10 jours) suivi de l'essai -233 (pharmacocinétique, efficacité et sécurité), deux essais à bras unique, en ouvert, qui ont inclus 37 patients d'un âge médian de 4,55 ans (intervalle : 0,78 à 17,60 ans), et dont 25 (67,6 %) étaient asiatiques et 19 (51,4 %) de sexe féminin.
Les patients pédiatriques ont été répartis dans quatre groupes :
Groupe 1 : 12 à 17 ans (7 patients), groupe 2 : 6 à 11 ans (6 patients), groupe 3 : 3 à 5 ans (12 patients) et groupe 4 : 0 à 2 ans (12 patients). Globalement, le poids corporel moyen des patients à l'inclusion était de 19,5 kg. Dans les groupes 1, 2, 3 et 4, le poids corporel moyen était de 38,4 kg, 25,1 kg, 14,8 kg et 10,3 kg, respectivement.
Les patients présentaient une TB-MR confirmée ou probable et devaient suivre un traitement de
26 semaines par delamanide + TFO, suivis par TFO seul conformément à la recommandation de l'OMS. Les patients des groupes 1 et 2 ont reçu des comprimés pelliculés. La dose de delamanide était de 100 mg deux fois par jour dans le groupe 1 et de 50 mg deux fois par jour dans le groupe 2. Les doses administrées étaient supérieures à la posologie basée sur le poids actuellement recommandée dans la population pédiatrique. Les patients des groupes 3 et 4 ont reçu des comprimés dispersibles. Cette formulation pédiatrique n'est pas bioéquivalente aux comprimés pelliculés. Les patients du groupe 3 ont reçu 25 mg deux fois par jour et les patients du groupe 4 ont reçu des doses comprises entre 10 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour en fonction de leur poids corporel. Les doses administrées dans le groupe 4 étaient inférieures à la posologie basée sur le poids actuellement recommandée dans la population pédiatrique.
Une analyse de pharmacocinétique de population a été réalisée à partir des données issues des 2 essais pédiatriques afin de déterminer, pour les patients pédiatriques, les doses susceptibles de donner une exposition au delamanide similaire à celle qui est observée chez les patients adultes atteints de TB-MR. Les données chez les enfants ayant un poids corporel inférieur à 10 kg étaient trop limitées pour déterminer les doses à utiliser chez cette population de patients.
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.