Dégarélix (acétate) 80 mg/4 ml (20 mg/ml) poudre et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Thérapie endocrinienne - Autres antagonistes d'hormone et agents
apparentés, Code ATC : L02BX02
Mécanisme d'action
Le dégarélix est un antagoniste sélectif de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH). Il se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs GnRH de l'hypophyse, entraînant ainsi rapidement une réduction de la libération des gonadotrophines, hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH), et donc de la sécrétion de testostérone (T) par les testicules. Le cancer de la prostate, androgéno-dépendant, répond au traitement qui inhibe la production d'androgène. Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n'induisent pas de pic de LH, responsable du pic de testostérone/d'une stimulation de la tumeur et d'une possible exacerbation des symptômes (effet « flare
up »), après l'initiation du traitement.
Une dose unique de 240 mg de dégarélix, suivie d'une dose d'entretien mensuelle de 80 mg entraîne la diminution rapide des taux de LH, de FSH et par conséquent, de testostérone. La concentration sérique de dihydrotestostérone (DHT) diminue de manière similaire à celle de la testostérone.
Le dégarélix est efficace pour obtenir une suppression de la sécrétion de testostérone et la maintenir sous le seuil équivalent à une castration médicale (0,5 ng/ml). Le traitement d'entretien à la dose mensuelle de
80 mg assure le maintien de la suppression de la sécrétion de testostérone pendant au moins un an chez 97 % des patients. Aucun pic de testostérone n'a été observé lors des réinjections durant le traitement par le dégarélix. La valeur médiane du taux de testostérone après un an de traitement était de 0,087 ng/ml (intervalle interquartile 0,06-0,15) N = 167.
Résultats de l'étude pivot de phase III
L'efficacité et la sécurité du dégarélix ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, randomisée, comparative, avec groupes parallèles. L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité et la sécurité de deux doses différentes du dégarélix, administrées une fois par mois, par voie sous-cutanée; une dose initiale (initiation du traitement) de 240 mg (40 mg/ml), suivie de doses mensuelles de 160 mg (40 mg/ml) ou de 80 mg (20 mg/ml), comparativement à un traitement par la leuproréline 7,5 mg administrée une fois par mois par voie intramusculaire, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate et requérant un traitement de suppression androgénique. Au total 620 patients ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement et 504 des patients (81 %) ont terminé l'étude. 41 patients (20 %) du groupe dégarélix à la dose de 240/80 mg et 32 patients (16 %) du groupe leuproréline sont sortis prématurément de l'étude.
Parmi les 610 patients traités
• 31 % avaient un cancer de la prostate localisé
• 29 % avaient un cancer de la prostate localement avancé
• 20 % avaient un cancer de la prostate métastatique
• 7 % avaient un stade métastatique inconnu
• 13 % avaient subi précédemment une chirurgie ou une radiothérapie à but curatif et présentaient une augmentation des PSA.
Les données démographiques de base de la population à l'inclusion étaient comparables dans chaque bras de l'étude. L'âge médian était de 74 ans (extrêmes : 47-98). L'objectif principal de l'étude était de démontrer l'efficacité du dégarélix en termes d'obtention et de maintien de la suppression de la sécrétion de testostérone à un seuil inférieur à 0,5 ng/ml, pendant une durée de traitement de 12 mois.
C'est la dose d'entretien du dégarélix la plus faible, 80 mg, qui a été retenue.
Obtention de taux sériques de testostérone (T) ≤ 0,5 ng/ml
FIRMAGON est efficace pour obtenir une suppression rapide de la sécrétion de testostérone, voir Tableau 2.
Tableau 2 : Pourcentage de patients ayant une testostéronémie T ≤ 0,5 ng/ml après l'instauration du traitement.

Temps	Dégarélix 240/80 mg	Leuproréline 7,5 mg
Jour 1	52 %	0 %
Jour 3	96 %	0 %
Jour 7	99 %	1 %
Jour 14	100 %	18 %
Jour 28	100 %	100 %

Prévention des pics de testostérone
Le pic était défini par une augmentation ≥ 15 % du taux de testostérone, par rapport aux valeurs de base, au cours des 2 premières semaines.
Aucun des patients traités par dégarélix n'a présenté de pic de testostérone. Une diminution moyenne de
94 % de la concentration en testostérone a été observée à J3. Chez la plupart des patients traités par leuproréline, des pics de testostérone sont survenus; une augmentation moyenne de 65 % de la concentration en testostérone était observée à J3. La différence était statistiquement significative (p < 0,001).
Figure 1 : Évolution du taux de testostérone, exprimée en pourcentage, de J0 à J28 dans chaque groupe de traitement (valeur médiane avec intervalles interquartiles).
Temps après l'administration de la première dose (jours)
_{Groupe de traitement} Dégarélix 240 /80 mg Leuproréline 7,5 mg
Le critère principal de l'étude était le taux de suppression de la sécrétion de testostérone après un an de traitement par dégarélix ou leuproréline. Au cours de la phase initiale du traitement, le dégarélix n'a pas montré de bénéfice clinique comparé à celui de la leuproréline administrée en association avec un anti-androgène.
Réversibilité de la sécrétion de testostérone
Dans une étude ayant inclus des patients en récidive biologique (PSA en progression) après traitement local (principalement prostatectomie radicale et radiothérapie), les patients ont reçu FIRMAGON pendant 7 mois, suivi par une période de surveillance de 7 mois. Le temps médian pour un retour à une testostéronémie normale (> 0,5 ng/ml, au-dessus du seuil de castration) après arrêt du traitement a été de 112 jours (comptés à partir du début de la période de surveillance, c'est-à-dire 28 jours après la dernière injection). La durée médiane pour atteindre un taux sérique de testostérone > 1,5 ng/ml (au-dessus de la limite inférieure des taux normaux) a été de 168 jours.
Effet à long terme
Le succès en termes de réponse était défini comme l'obtention d'une castration médicale à J28 et son maintien sur une période de 364 jours, période pendant laquelle aucune concentration de testostérone ne devait être supérieure à 0,5 ng/ml.
Tableau 3 : Probabilité cumulée d'une concentration sérique de testostérone ≤ 0,5 ng/ml de J28 à J364.

	Dégarélix 240/80 mg N = 207	Leuproréline 7,5 mg N = 201
Nombre de répondeurs	202	194
Taux de réponse (intervalles de confiance)*	97,2 % (93,5 ; 98,8 %)	96,4 % (92,5 ; 98,2 %)

* Valeurs estimées par une méthode de Kaplan Meier dans chaque groupe
Baisse de l'antigène spécifique de la prostate (PSA)
La taille de la tumeur n'a pas été mesurée directement au cours de l'étude clinique mais la réduction de 95 % de la valeur médiane des PSA après 12 mois de traitement par le dégarélix témoigne indirectement d'une réponse bénéfique sur la tumeur.
Dans l'étude, la valeur médiane de base du PSA était :
• pour le groupe de traitement par le dégarélix (240/80 mg) : 19,8 ng/ml (intervalle interquartile : P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)
• pour le groupe de traitement par la leuproréline 7,5 mg : 17,4 ng/ml (intervalle interquartile : P25
8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)
Figure 2 : Évolution du taux de PSA, exprimée en pourcentage, de J0 à J56, dans chaque groupe de traitement (valeur médiane avec intervalles interquartiles).
Pourcentage de variation des PS

A du jour J0 à J56

Temps après l'administration de la première dose (jours)
Groupe de traitement Dégarélix 240 /80 mg Leuproréline 7,5 mg
Aux jours prédéterminés d'analyse, J14 et J28, cette différence était statistiquement significative (p < 0,001).
Le taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) avait diminué de 64 % 2 semaines après l'administration de dégarélix, de 85 % après 1 mois, de 95 % après 3 mois, et la suppression du PSA (environ 97 %) s'est maintenue pendant toute la durée (1 an) du traitement.
De J56 à J364, il n'y avait pas de différence significative en pourcentage d'évolution par rapport aux valeurs initiales, entre le dégarélix et le comparateur.
Effet sur le volume de la prostate, la mortalité liée à la maladie et l'augmentation de la survie sans récidive
Le traitement de suppression androgénique néoadjuvant à une radiothérapie a eu un effet sur la réduction du volume de la prostate, a réduit la mortalité liée à la maladie et a augmenté la survie sans récidive chez les patients présentant un cancer de la prostate localisé à haut risque ou localement avancé (études RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, et Mason M et al. Clinical Oncology 2013).
Dans une étude randomisée en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, en groupes parallèles, menée chez 244 hommes présentant un cancer de la prostate de stade T2 (b ou c)/T3/T4, N0, M0 selon la classification TNM de l'UICC (Union for International Cancer Control) et ayant un score de Gleason > 7 ou un taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) > 10 ng/ml et un volume prostatique total > 30, trois mois de traitement avec le dégarélix (240/80 mg) ont entraîné une réduction de 37 % du volume de la prostate mesuré par échographie transrectale chez des patients nécessitant une hormonothérapie avant radiothérapie et chez des patients candidats à une castration médicale. La réduction du volume de la prostate était similaire à celle atteinte avec la goséréline associée à un anti-androgène pour éviter le flare-up (Mason et al. Clinical Oncology 2013).
En association avec la radiothérapie
L'effet du dégarélix en association à la radiothérapie a été déterminé par une comparaison indirecte avec les données d'efficacité des analogues de la GnRH en utilisant des critères de substitution de l'efficacité clinique ; les résultats en termes de suppression de la sécrétion de testostérone et de diminution du taux de PSA ont démontré la non-infériorité par rapport aux analogues de la GnRH et ont permis d'établir indirectement l'efficacité.
Chez les patients présentant un cancer de la prostate localement avancé, plusieurs études cliniques randomisées à long terme apportent des arguments du bénéfice du traitement de suppression androgénique (TSA) en association avec la radiothérapie (RT) par rapport à la RT seule (études RTOG 85-31,
RTOG 86-10, EORTC 22863).
Les données cliniques d'une étude de phase III (EORTC 22961) menée chez 970 patients présentant un cancer de la prostate localement avancé (principalement de stades T2c à T4 avec certains patients atteints d'un cancer de stade T1c à T2b avec envahissement des ganglions régionaux) ont montré que la
radiothérapie suivie d'un traitement au long cours (3 ans) est préférable à un traitement de courte durée
(6 mois). Globalement, les taux de mortalité totale à 5 ans dans les groupes hormonothérapie de courte durée et hormonothérapie de longue durée étaient respectivement de 19,0 % et 15,2 %, avec un risque relatif de
1,42 (limite supérieure de l'IC à 95,71 % unilatéral = 1,79, ou IC à 95,71 % bilatéral = [1,09 ; 1,85], p = 0,65
pour la non-infériorité et p = 0,0082 pour le test post hoc de la différence entre les groupes de traitement). Les taux de mortalité à 5 ans liée spécifiquement au cancer de la prostate dans les groupes hormonothérapie de courte durée et hormonothérapie de longue durée étaient respectivement de 4,78 % et 3,2 %, avec un risque relatif de 1,71 (IC à 95 %= [1,14 ; 2,57], p = 0,002).
La durée du traitement de suppression androgénique préconisée dans les recommandations médicales pour les patients présentant une maladie de stade T3 à T4 recevant une radiothérapie est de 2 à 3 ans.
Les données étayant l'indication de cancer de la prostate localisé à haut risque sont fondées sur différentes études publiées portant sur l'association de la radiothérapie et d'analogues de la GnRH. Les données cliniques de cinq études publiées ont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02,
RTOG 86-10 et D'Amico et al., JAMA 2004) ; elles montrent toutes un bénéfice avec l'association d'analogues de la GnRH et de la radiothérapie.
Il n'était pas possible de différencier clairement les populations respectives pour les indications de cancer de la prostate localement avancé et de cancer de la prostate localisé à haut risque dans les études publiées.
Effets sur les intervalles QT/QTc
Dans l'étude pivot comparant FIRMAGON à la leuproréline, des ECG ont été réalisés périodiquement. Des intervalles QT/QTc supérieurs à 450 msec ont été observés chez environ 20 % des patients avec les deux traitements. Entre le début et la fin de l'étude, l'allongement médian a été de 12,0 msec avec FIRMAGON et de 16,7 msec avec la leuproréline.
Anticorps anti-dégarélix
L'apparition d'anticorps anti-dégarélix a été observée chez 10% des patients après le traitement par FIRMAGON d'une durée d'un an et des anticorps anti-dégarélix ont été observés chez 29 % des patients traités par FIRMAGON pendant une durée pouvant aller jusqu'à 5,5 ans. Rien n'indique que l'efficacité ou la sécurité du traitement par FIRMAGON puisse être affectée par la formation d'anticorps après jusqu'à 5,5 années de traitement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec FIRMAGON dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).