Défibrotide 80 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antithrombotiques ; Code ATC : B01AX01.
Mécanisme d'action
Le defibrotide est un mélange d'oligonucléotides ayant des effets antithrombotiques, fibrinolytiques, anti-adhésifs et anti-inflammatoires démontrés. Le mécanisme d'action est multifactoriel. Le defibrotide agit principalement en diminuant l'activation excessive des cellules endothéliales (CE) (dysfonctionnement endothélial), en modulant l'homéostasie endothéliale ainsi qu'en restaurant l'équilibre thrombo-fibrinolytique. Cependant, le mécanisme d'action exact du defibrotide n'est pas totalement élucidé.
Le defibrotide a démontré des effets antithrombotiques et fibrinolytiques in vitro et in vivo en augmentant l'expression systémique de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TPFI - tissue factor pathway inhibitor), de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA - tissue plasminogen activator) et de la thrombomoduline (TM), en diminuant l'expression du facteur von Willebrand (vWF) et de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène (PAI-1 - plasminogen activator inhibitor 1) et en stimulant l'activité enzymatique de la plasmine pour l'hydrolyse des caillots de fibrine.
Des études in vitro et in vivo ont montré que le defibrotide inhibe l'adhésion des leucocytes et des plaquettes à l'endothélium en diminuant l'expression de la P-sélectine et de la molécule-1 d'adhérence des cellules vasculaires (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1), en interférant avec la transmigration des leucocytes induites par l'interaction entre l'antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen 1) et la molécule d'adhérence intercellulaire (ICAM - intercell adhesion molecule) et en augmentant la synthèse de monoxyde d'azote (NO), de prostaglandine I2 (PGI2) et de prostaglandine E2 (PGE2).
In vitro, le defibrotide exerce des effets anti-inflammatoires qui atténuent la synthèse et la libération de dérivés réactifs de l'oxygène et de médiateurs inflammatoires tels que l'interleukine 6, le thromboxane A2, le leucotriène B4 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).
Le defibrotide protège les cellules endothéliales contre les dommages et favorise l'homéostasie tissulaire en diminuant leur apoptose induite par la fludarabine, tout en préservant l'effet anti-leucémique de la fludarabine et en inhibant l'expression de l'héparanase, des effets observés dans les études in vitro et in vivo respectivement.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de la MVO
L'efficacité et la sécurité du defibrotide dans le traitement de la MVO sévère ont été étudiées dans une étude pivot de phase 3 avec groupe contrôle de témoins historiques (2005-01). Quarante-quatre enfants et 58 patients adultes atteints de MVO sévère après une TCSH ont été traités par Defitelio à la dose de 25 mg/kg/jour, administrée par perfusion intraveineuse, et comparés avec un groupe contrôle (témoins historiques) composé de 32 patients. La durée médiane du traitement chez les patients traités par Defitelio était de 22 jours.
Une proportion significativement plus élevée de patients du groupe traité par Defitelio ont développé une réponse complète, définie par un taux de bilirubine totale inférieure à 2 mg/dL et une résolution de la défaillance multiviscérale (DMV) ; au jour J+100, le taux de réponses complètes était de 23,5 % (24/102) sous Defitelio contre 9,4 % (3/32) dans le groupe contrôle de témoins historiques (p = 0,013). De plus, au jour J+100, le taux de survie était augmenté dans le groupe Defitelio avec 38,2 % (39/102) de patients survivants contre 25,0 % (8/32) dans le groupe contrôle de témoins historiques (p = 0,034).
Les données d'efficacité de cette étude pivot sont étayées et confirmées par des données issues d'une étude de recherche de dose (bras 25 mg/kg) et de l'une étude clinique d'investigation de nouveau médicament (IND : investigational new drug) en ouvert, comme présentées dans le tableau 1.
Tableau 1 : Résultats des études cliniques : réponse complète de la MVO sévère et taux de survie au jour J+100

	Études individuelles
	Recherche de dose (bras 25 mg/kg/jour)	Étude clinique IND en ouvert (25 mg/kg/jour)	Étude avec groupe contrôle de témoins historiques (25 mg/kg/jour)
			Groupe traité par le defibrotide	Groupe de témoins historiques
Réponse complète au jour J+100	43 % (32/75)	39,3 % (201/512)	23,5 % (24/102)	9,4 % (3/32)
			p = 0,0131
Survie au jour J+100	43,9 %*	49,5 %*	38,2 %*	25,0 %*
			p = 0,0341

* Estimations de Kaplan-Meier pour l'analyse du temps écoulé avant la survenue de l'événement au jour J+100.
Les données disponibles concernant 611 patients traités par Defitelio dans le cadre d'une utilisation compassionnelle pour une MVO non sévère et sévère après transplantation concordent avec celles des études cliniques contrôlées, avec un taux de réponse complète de 24 % (51/212) et un taux de survie de 37 % (78/212) dans le sous-groupe de patients souffrant d'une MVO sévère.
Coppell et al. ont rapporté en 2010 des données provenant d'une vaste méta-analyse incluant
235 patients qui souffraient de MVO sévère, indiquant un taux de mortalité historique de la MVO sévère de 84,3 % et montrant que ce taux de mortalité était resté constant sur plusieurs décennies.
Des données issues d'un registre américain indépendant ont montré un effet bénéfique de Defitelio utilisé en pratique clinique de routine. Lors d'une analyse intermédiaire du registre en cours, des données étaient disponibles pour 96 patients présentant une MVO sévère.
Au jour J+100, la mortalité toutes causes confondues chez les patients souffrant de MVO sévère, qui n'avaient pas été traités par le defibrotide, était de 69 % et de 61 % chez les patients ayant reçu du defibrotide. Ces données proviennent d'un registre de traitement en ouvert et les sujets n'avaient pas été randomisés.
Des informations supplémentaires sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 : Données issues du registre américain

	Patients non traités par le defibrotide	Patients traités par le defibrotide
	55	41
En vie au jour J+100	17 (31 %)	16 (39 %)
MVO résolue à J+100	16 (29 %)	21 (51 %)

Prophylaxie
Une étude de prophylaxie randomisée et contrôlée (étude 2004-000592-33) a été menée chez des patients pédiatriques ayant reçu une TCSH. Les patients (n = 356) ont été randomisés soit pour recevoir 25 mg/kg/jour à partir du début du traitement de conditionnement, soit pour ne pas recevoir de prophylaxie.
Une réduction de 40 % de l'incidence globale de MVO dans le bras prophylaxie par Defitelio (diminution de 19,9 % dans le bras témoin à 12,2 % dans le bras Defitelio) a été observée. L'utilisation d'un traitement de secours par Defitelio chez tous les patients ayant développé une MVO a indiqué que l'étude n'avait pas été conçue pour évaluer un quelconque avantage de survie et aucun avantage en survie n'a été observé au cours de cette étude.
Lors d'analyses secondaires du sous-groupe de patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, la prophylaxie par Defitelio était également associée à une incidence plus faible de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte et à une incidence plus faible des cas de sévérité allant du grade 2 au grade 4 de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GvH) au jour J+100.
Une étude distincte de prophylaxie (étude 15-007), dans laquelle la même dose de Defitelio de
25 mg/kg/jour par perfusion intraveineuse a été administrée, a été menée chez des patients pédiatriques (n = 198) et des patients adultes (n = 174) ayant reçu une TCSH. Les maladies principales les plus courantes chez les patients étaient les suivantes : leucémie lymphoblastique aiguë (n = 100) 26,9 %, leucémie myéloïde aiguë (n = 96) 25,8 % ou neuroblastome (n = 57) 15,3 %. Les patients ont été randomisés soit pour recevoir du Defitelio et les meilleurs soins de soutien (MSS), soit pour recevoir uniquement les MSS.
Le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire la survie sans MVO au jour J +30 après la TCSH, n'a pas été atteint ; aucune différence n'a été observée entre Defitelio plus les MSS et les MSS uniquement. Les estimations de Kaplan-Meier (IC à 95 %) pour la survie sans MVO au jour J +30 après la TCSH étaient de 66,8 % (57,8 %, 74,4 %) dans le bras prophylaxie par Defitelio + MSS et de 72,5 %
(62,3 %, 80,4 %) dans le bras MSS uniquement. La valeur p provenant du test du log-rank stratifié comparant la survie sans MVO dans le temps entre les deux bras de traitement était de 0,8504. Le jour J +30 après la TCSH, 10 patients sur 190 étaient décédés (5,7 %) dans le bras Defitelio + MSS et
5 patients sur 182 (2,9 %) dans le bras recevant les MSS uniquement.
Des proportions similaires de participants du bras Defitelio + MSS et du bras MSS uniquement ont ressenti des EIAT (99,4 % vs 100 %, respectivement) et des EIAT graves (40,9 % vs 35,1 %, respectivement).
Population pédiatrique
Dans les études cliniques réalisées dans le traitement de la MVO, plus de 55 % des patients
(780 patients) étaient âgés de moins de 18 ans. Des informations relatives à la sécurité et à l'efficacité chez les enfants sont disponibles dans trois études cliniques sur le traitement de la MVO : l'étude clinique pivot de phase 3 (2005-01), l'étude Treatment-IND (2006-05) et l'étude de recherche de dose (99-118). La sécurité chez les patients pédiatriques a également été étudiée dans deux autres études de prophylaxie (études 2004-000592-33 et 15-007 décrites à la rubrique « Prophylaxie » ci-dessus).
La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins d'un mois n'ont pas encore été établies.
Électrophysiologie cardiaque
Sur la base des résultats de l'étude de l'intervalle QTc, menée chez des sujets sains à des doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques, il est possible de conclure que Defitelio n'a pas de pouvoir significatif ou cliniquement important d'allongement de l'intervalle QTc à des doses jusqu'à 2,4 fois supérieures à la dose thérapeutique indiquée. Defitelio pourrait être considéré comme exempt de toxicité proarythmique associée aux modifications de l'intervalle QT.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de la maladie et que pour des raisons éthiques empêchant la réalisation d'une étude contrôlée contre placebo, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.