Défériprone 500 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : tous autres médicaments, agents chélateurs du fer, code ATC : V03AC02

Mécanisme d'action

La substance active est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), un ligand bidenté qui lie le fer dans un rapport molaire de 3:1.

Effets pharmacodynamiques

Les études cliniques ont démontré que la défériprone favorise l'excrétion de fer, une dose totale de 75 mg/kg par jour étant capable d'empêcher la progression de l'accumulation de fer, telle qu'évaluée par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation de la défériprone conjointement avec la déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps ou à la suite, par exemple, la défériprone le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande excrétion de fer que l'utilisation d'un médicament seul. Les doses de défériprone lors de ces études allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.

Efficacité et sécurité cliniques

Les études sur l'efficacité clinique ont été réalisées avec les comprimés pelliculés dosés à 500 mg.

Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l'efficacité de la défériprone à celle de la déféroxamine en ce qui concerne le contrôle de la ferritine sérique chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. La défériprone et la déféroxamine entrainent tous deux de manière similaire une nette stabilisation ou une réduction de la charge corporelle en fer, malgré l'administration transfusionnelle continue de fer chez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients présentant une tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par analyse de régression ; p > 0,05).

Une méthode par pondération T2* d'IRM (Imagerie par résonnance magnétique), a également été utilisée pour quantifier la charge ferrique myocardique. La surcharge ferrique provoque une perte de signal T2* d'IRM dépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardique accrue réduit les valeurs myocardiques T2* d'IRM. Les valeurs myocardiques T2* d'IRM inférieures à 20 ms indiquent une surcharge cardiaque en fer. Une augmentation des valeurs T2* d'l'IRM sous traitement indique que le fer est éliminé du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d'IRM et la fonction cardiaque (telle que mesurée par la Fraction d'éjection ventriculaire (FEV)) a été documentée.

L'étude LA16-0102 a comparé l'efficacité de la défériprone à celle de la déféroxamine en ce qui concerne la diminution de la surcharge ferrique cardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que mesurée par la FEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Soixante-et un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque, précédemment traités par déféroxamine, ont été randomisés pour continuer la prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour ; N = 31) ou pour passer à la défériprone (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour ; N = 29). Sur la période des 12 mois de l'étude, la défériprone s'est avérée supérieur à la déféroxamine pour la réduction de la charge cardiaque ferrique. Les patients traités par défériprone ont affiché une amélioration de plus de 3 ms des valeurs T2* cardiaques, par rapport à une amélioration d'environ 1 ms chez les patients traités par déféroxamine. En même temps, la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 en unités absolues (%) dans le groupe sous défériprone, et de 0,32 ± 3,38 en unités absolues (%) dans le groupe sous déféroxamine (différence entre les groupes ; p = 0,003).

L'étude LA12-9907 a comparé la survie, l'incidence de troubles cardiaques, et la progression de troubles cardiaques chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans par défériprone (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués par échocardiogramme, électrocardiogramme, classification de la New York Heart Association, et décès lié à un trouble cardiaque. Lors de la première évaluation, aucune différence significative en pourcentage de patients atteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pour défériprone par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patients atteints de troubles cardiaques lors de la première évaluation, aucun traité par défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque par comparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245). Des troubles cardiaques nouvellement diagnostiqués sont apparus chez 13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez 2 patients traités par défériprone (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à la première évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et la dernière évaluation, une aggravation de la fonction cardiaque était moins fréquente dans le groupe défériprone que dans le groupe déféroxamine (4 % versus 20 %, p = 0,007).

Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultats issus des études commanditées par l'entreprise, démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ou une survie accrue chez les patients traités par défériprone par rapport à ceux traités par déféroxamine.

Une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a évalué l'effet du traitement concomitant défériprone et déféroxamine chez les patients présentant une thalassémie majeure, ayant précédemment été traités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxamine par voie sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère à modérée (T2* myocardique de 8 à 20 ms). À la suite de la randomisation, 32 patients ont reçu la déféroxamine (34,9 mg/kg/jour, 5 jours par semaine) et de la défériprone (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en monothérapie (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Après un an du traitement à l'étude, il a été constaté chez les patients sous traitement chélateur concomitant une réduction significative de la ferritine sérique (1574 µg/L à 598 µg/L avec le traitement concomitant contre 1379 µg/L à 1146 µg/L avec la déféroxamine en monothérapie, p < 0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer du myocarde, comme en témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapie concomitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p=0,02) et une réduction plus importante de la concentration de fer dans le foie, également évaluée par l'augmentation de IRM T2* (4,9 ms à 10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p < 0.001).

L'étude LA37-1111 a été menée afin d'évaluer les effets d'une dose unique thérapeutique de défériprone (33 mg/kg) et d'une dose suprathérapeutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de l'intervalle QT chez des sujets sains. L'écart maximal entre les moyennes des moindres carrés de la dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 ms (95 % de la LSC unilatérale : 5,01 ms), et de 5,23 ms (95 % de la LSC unilatérale : 7,19 ms) pour l'écart maximal entre la dose suprathérapeutique et le placebo. Il a été conclu que la défériprone ne prolongeait pas de manière significative l'intervalle QT.