Déférasirox 900 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par DEFERASIROX TEVA doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer.
Posologie
DEFERASIROX TEVA ne doit pas être cassé pour atteindre la dose recommandée et ne convient pas pour toutes les posologies décrites ci-dessous. Pour ces posologies, d'autres médicaments contenant du déférasirox doivent être utilisés.
En cas de surcharge en fer transfusionnelle, ce dosage de 900 mg n'est pas adapté aux patients dont le poids corporel est inférieur à 32 kg.
En cas de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, ce dosage de 900 mg n'est pas adapté aux patients dont le poids corporel est inférieur à 64 kg.
Pour les patients ayant un poids corporel inférieur, il existe d'autres dosages et formes pharmaceutiques adaptés à ces populations de patients.
Surcharge en fer post-transfusionnelle
Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d'environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (CE) (soit 100 mL/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d'une surcharge en fer chronique (par exemple, ferritinémie > 1 000 μg/L). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et arrondies au comprimé le plus proche.
Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.
Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).
La forme déférasirox, comprimé pelliculé a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme déférasirox, comprimé dispersible (voir rubrique 5.2). En raison des différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés de déférasirox est nécessaire par rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles de déférasirox (voir rubrique 5.1). DEFERASIROX TEVA n'est pas disponible en comprimés dispersibles. Pour cette forme pharmaceutique, d'autres médicaments contenant du déférasirox doivent être utilisés.
Les équivalences de doses pour les différentes formulations figurent dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1 : Doses recommandées en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle
<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Comprimés pelliculés/granulés </td> <td colspan="2"> Comprimés dispersibles </td> <td> Transfusions </td> <td> Ferritinémie </td> </tr> <tr> <td> Dose initiale </td> <td> 14 mg/kg/jour </td> <td colspan="2"> 20 mg/kg/jour </td> <td> Après 20 unités de concentrés érythrocytaires (environ 100 mL/kg) </td> <td> ou > 1 000 μg/L </td> </tr> <tr> <td> Dose initiale alternative </td> <td> 21 mg/kg/jour </td> <td colspan="2"> 30 mg/kg/jour </td> <td> > 14 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (environ > 4 unités/mois pour un adulte) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 7 mg/kg/jour </td> <td colspan="2"> 10 mg/kg/jour </td> <td> < 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (environ < 2 unités/mois pour un adulte) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Chez les patients bien équilibrés avec un traitement par la déféroxamine </td> <td> Un tiers de la dose de déféroxamine </td> <td colspan="2"> La moitié de la dose de déféroxamine </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Surveillance </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> <td> Mensuelle </td> </tr> <tr> <td> Taux ciblé </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> <td> 500-1 000 μg/L </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Paliers d'ajustement (tous les 3-6 mois) </td> <td colspan="3"> Augmentation </td> <td rowspan="3"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 3,5-7 mg/kg/jour </td> <td> 5-10 mg/kg/jour </td> <td> > 2 500 μg/L </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Jusqu'à 28 mg/kg/jour </td> <td> Jusqu'à 40 mg/kg/jour </td> <td> </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> </td> <td colspan="3"> Diminution </td> <td rowspan="4"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 3,5-7 mg/kg/jour </td> <td> 5-10 mg/kg/jour </td> <td> ≤ 2 500 μg/L </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Chez les patients traités à des doses > 21 mg/kg/jour </td> <td> Chez les patients traités à des doses > 30 mg/kg/jour </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> · Quand l'objectif est atteint </td> <td> 500-1 000 μg/L </td> </tr> <tr> <td> Dose maximale </td> <td> 28 mg/kg/jour </td> <td colspan="2"> 40 mg/kg/jour </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Envisager l'interruption du traitement </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> <td> < 500 μg/L </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée de DEFERASIROX TEVA, comprimé pelliculé est de 14 mg/kg de poids corporel.
Une dose initiale journalière de 21 mg/kg de déférasirox peut être envisagée pour les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de 14 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement > 4 unités/mois pour un adulte).
Une dose initiale journalière de 7 mg/kg de déférasirox peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas de réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement < 2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n'est pas obtenue (voir rubrique 5.1). Chez les patients déjà bien équilibrés avec un traitement par déféroxamine, une dose initiale de déférasirox, comprimé pelliculé correspondant numériquement à un tiers de celle de la déféroxamine pourra être envisagée (par exemple, le traitement d'un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine [ou équivalent] pourra être substitué par une dose initiale de 14 mg/kg/jour de déférasirox, comprimé pelliculé). Lorsque la dose journalière résultante est de moins de 14 mg/kg de poids corporel, la réponse du patient devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n'a pas été obtenue (voir rubrique 5.1).
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d'ajuster la dose de déférasirox si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Les ajustements de la dose doivent être réalisés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge en fer). Chez les patients qui ne sont pas correctement contrôlés à des doses de 21 mg/kg (par exemple, ferritinémie persistante au-dessus de 2 500 μg/L et n'ayant pas tendance à diminuer avec le temps), des doses allant jusqu'à 28 mg/kg peuvent être envisagées. Les données d'efficacité et de sécurité d'emploi à long terme provenant d'études cliniques menées avec le déférasirox, comprimé dispersible à des doses supérieures à 30 mg/kg sont actuellement limitées (264 patients suivis pendant 1 an en moyenne après augmentation de la dose). Si seulement un très faible contrôle de l'hémosidérose à des doses supérieures à 21 mg/kg est atteint (dose de comprimés pelliculés équivalente à 30 mg/kg de comprimés dispersibles), une autre augmentation (jusqu'à un maximum de 28 mg/kg) pourrait ne pas entraîner un contrôle satisfaisant, et d'autres options thérapeutiques devront donc être envisagées. Si un contrôle satisfaisant n'est pas atteint à des doses supérieures à 21 mg/kg, un traitement à de telles doses ne devra pas être maintenu et d'autres options thérapeutiques devront être envisagées quand cela sera possible. Les doses supérieures à 28 mg/kg sont déconseillées car l'expérience avec des doses supérieures à cette valeur est limitée (voir rubrique 5.1).
Chez les patients traités à des doses supérieures à 21 mg/kg, des réductions de dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées quand le contrôle a été atteint (par exemple, ferritinémie ≤ 2 500 μg/L de façon persistante et ayant tendance à diminuer avec le temps). Chez les patients pour lesquels la ferritinémie a atteint son objectif (habituellement entre 500 et 1 000 μg/L), des réductions de dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées afin de maintenir la ferritinémie dans ces valeurs cibles et de minimiser le risque de chélation excessive. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 μg/L, l'interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante > 800 μg/L). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer, elle doit être employée lorsqu'elle est disponible. Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).
La forme déférasirox, comprimé pelliculé a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme déférasirox, comprimé dispersible (voir rubrique 5.2). En raison des différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés de déférasirox est nécessaire par rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles de déférasirox (voir rubrique 5.1). DEFERASIROX TEVA n'est pas disponible en comprimés dispersibles. Pour cette forme pharmaceutique, d'autres médicaments contenant du déférasirox doivent être utilisés.
Les équivalences de doses pour les différentes formulations figurent dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 : Doses recommandées en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Comprimés pelliculés/granulés </td> <td> Comprimés dispersibles </td> <td> Concentration hépatique en fer (CHF)\* </td> <td> </td> <td> Ferritinémie </td> </tr> <tr> <td> Dose initiale </td> <td> 7 mg/kg/jour </td> <td> 10 mg/kg/jour </td> <td> ≥ 5 mg Fe/g de poids sec </td> <td> ou </td> <td> > 800 μg/L </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Surveillance Mensuelle </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Paliers d'ajustement (tous les 3-6 mois) </td> <td colspan="2"> Augmentation </td> <td> ≥ 7 mg Fe/g de poids sec </td> <td> ou </td> <td> > 2 000 μg/L </td> </tr> <tr> <td> 3,5-7 mg/kg/jour </td> <td> 5-10 mg/kg/jour </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Diminution </td> <td> < 7 mg Fe/g de poids sec </td> <td> ou </td> <td> ≤ 2 000 μg/L </td> </tr> <tr> <td> 3,5-7 mg/kg/jour </td> <td> 5-10 mg/kg/jour </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Dose maximale </td> <td> 14 mg/kg/jour </td> <td> 20 mg/kg/jour </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 7 mg/kg/jour </td> <td> 10 mg/kg/jour </td> <td rowspan="2">Non évalué
</td> <td rowspan="2">et
</td> <td rowspan="2">≤ 2 000 μg/L
</td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Pour les adultes Pour les patients pédiatriques </td> </tr> <tr> <td> Interruption </td> <td> </td> <td> </td> <td> < 3 mg Fe/g de poids sec </td> <td> ou </td> <td> < 300 μg/L </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Reprise du traitement Non recommandée </td> </tr> </tbody></table>* La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée de déférasirox, comprimé pelliculé chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d'évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de traitement, une augmentation de la dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est ≥ 7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est > 2 000 μg/L de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le médicament. Les doses de déférasirox supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées car il n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie est ≤ 2 000 μg/L, la dose de déférasirox ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à 7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est < 7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie est ≤ 2 000 μg/L.
Arrêt du traitement
Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF < 3 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie < 300 μg/L), le traitement doit être arrêté. Il n'y a pas de données disponibles sur la reprise du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Les recommandations sur la posologie chez le sujet âgé sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets plus jeunes (en particulier, les diarrhées). Une surveillance attentive des effets indésirables nécessitant un ajustement de la dose est nécessaire chez ces patients.
Population pédiatrique
Surcharge en fer post-transfusionnelle :
Les recommandations sur la posologie chez l'enfant âgé de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle sont les mêmes que chez l'adulte (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d'évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). L'évolution du poids au cours du temps chez l'enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose.
Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle, l'exposition est plus faible que chez l'adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d'âge peut nécessiter des doses plus élevées que celles nécessaires chez l'adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de l'adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.
Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions :
Chez les patients pédiatriques présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions, la dose de déférasirox ne doit pas dépasser 7 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus étroit de la CHF et de la ferritinémie est indispensable pour éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.4). En plus des contrôles mensuels de la ferritinémie, la CHF doit être contrôlée tous les trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤ 800 μg/L.
Enfants âgés de 0 à 23 mois :
La sécurité et l'efficacité du déférasirox chez les enfants âgés de 0 à 23 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le déférasirox n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 60 mL/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Le déférasirox n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la dose doit être considérablement réduite suivie d'une augmentation progressive sans dépasser 50 % de la dose de traitement recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.4 et 5.2) et le déférasirox doit être utilisé avec précaution chez ces patients. La fonction hépatique devra être contrôlée chez tous les patients avant traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis tous les mois (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Chez les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés en entier, les comprimés pelliculés peuvent être écrasés et administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité de nourriture non solide, telle qu'un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La dose doit être prise immédiatement et complètement et ne pas être conservée pour une utilisation ultérieure.
Les comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours, et peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Le comprimé ne doit pas être fractionné pour obtenir une dose plus faible. Le comprimé peut être fractionné pour faciliter l'ingestion uniquement, mais les deux fragments doivent être pris.
La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
D'autres dosages peuvent s'avérer plus appropriés pour obtenir la posologie adaptée à certains poids.
Source : BDPM
Interactions
déférasirox <> défériproneContre-indication
déférasirox <> déféroxamineContre-indication
déférasirox <> répaglinideAssociation DECONSEILLEE
déférasirox <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
déférasirox <> paclitaxelPrécaution d'Emploi
déférasirox <> rifampicinePrécaution d'Emploi
déférasirox <> sélexipagPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
déférasirox <> acide acétylsalicyliqueA prendre en compte
déférasirox <> anti-inflammatoires non stéroïdiensA prendre en compte
déférasirox <> antivitamines KA prendre en compte
déférasirox <> busulfanA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du déférasirox chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser le déférasirox pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Le déférasirox peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception non-hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l'utilisation de déférasirox.
Allaitement
Dans les études chez l'animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le lait maternel. Aucun effet n'a cependant été noté chez la progéniture. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel de la femme.
La prise de déférasirox au cours de l'allaitement n'est pas recommandée.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Chez l'animal, aucun effet indésirable n'a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Chélateurs du fer, code ATC : V03AC03.
Mécanisme d'action
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer, essentiellement dans les fèces. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients thalassémiques adultes surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) a induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/kg de poids corporel/jour.
Efficacité et sécurité clinique
Des études cliniques d'efficacité ont été menées avec le déférasirox sous forme de comprimé dispersible. Comparé à la formulation déférasirox comprimé dispersible, la dose de déférasirox comprimés pelliculés est inférieure de 30 % à la dose de déférasirox comprimés dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche (voir section 5.2).
Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les patients pédiatriques, 52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies sous-jacentes transfusion-dépendantes sont les β-thalassémies, la drépanocytose et d'autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD], syndrome de Blackfan-Diamond, aplasies médullaires et autres anémies très rares).
Chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'une β-thalassémie fréquemment transfusés, les doses journalières de traitement par déférasirox sous forme de comprimé dispersible de 20 et 30 mg/kg pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l'organisme ; la concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de 0,4 et 8,9 mg Fe/g de poids sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de 36 et 926 μg/L. A ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer). Le déférasirox entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d'anémies et présentant une surcharge en fer. Les doses journalières de 10 mg/kg (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d'induire une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des échanges transfusionnels. La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la concentration hépatique en fer, indiquant que l'évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour contrôler la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque initiale normale) utilisant l'IRM montrent que le traitement par déférasirox aux doses de 10 à 30 mg/kg/jour (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer cardiaque (IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).
L'analyse principale de l'étude pivot comparative menée chez 586 patients présentant une β-thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n'a pas montré la non-infériorité du déférasirox, comprimé dispersible par rapport à la déféroxamine dans l'analyse sur la population totale. Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer ≥ 7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox, comprimé dispersible (à 20 et 30 mg/kg) ou par la déféroxamine (35 à ≥ 50 mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients avec une concentration hépatique en fer < 7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox, comprimé dispersible (5 et 10 mg/kg) ou par déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n'a pas été établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s'est produit car les patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre le schéma thérapeutique avant inclusion dans l'étude et de garder la même dose même si cette dernière était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de 6 ans ont participé à cette étude pivot dont 28 ont reçu du déférasirox, comprimé dispersible.
Il apparaît, selon les études précliniques et cliniques, que le déférasirox, comprimé dispersible serait aussi actif que la déféroxamine lorsqu'il est administré avec un rapport de dose de 2:1 (c'est-à-dire une dose de déférasirox, comprimé dispersible correspondant à la moitié de celle de la déféroxamine). Pour le déférasirox, comprimé pelliculé, un rapport de dose de 3:1 peut être pris en compte (c'est-à-dire une dose de déférasirox, comprimé pelliculé correspondant au tiers de celle de la déféroxamine). Toutefois, cette recommandation de dose n'a pas été étudiée de manière prospective dans les études cliniques.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer ≥ 7 mg Fe/g de poids sec et présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox, comprimé dispersible, à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg et 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients β-thalassémiques.
Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (faible risque/int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un impact positif du déférasirox sur la survie sans évènement (SSE, un des critères d'évaluation incluant les évènements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.
Au cours d'une étude observationnelle de cinq ans chez 267 enfants âgés de 2 à < 6 ans (à l'inclusion) présentant des hémosidéroses transfusionnelles et traités par déférasirox, aucune différence cliniquement significative concernant le profil de sécurité et de tolérance de déférasirox n'a été observée dans la population pédiatrique âgée de 2 à < 6 ans comparée à la population adulte globale et pédiatrique de 6 ans ou plus, incluant des augmentations de la créatinémie de > 33 % et au-dessus de la limite supérieure de la normale à ≥ 2 reprises consécutives (3,1 %), et l'élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (4,3 %). Des évènements isolés d'élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportés respectivement chez 20,0 % et 8,3 % des 145 patients qui ont terminé l'étude.
173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimé pelliculé et comprimé dispersible.
Une étude randomisée 1:1 en ouvert a été réalisée chez 224 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle et une surcharge en fer afin d'évaluer l'observance du traitement, l'efficacité et la sécurité de la formulation de déférasirox granulés comparée à la formulation en comprimés dispersibles. La majorité des patients (142, 63,4 %) de l'étude avait une bêta-thalassémie majeure, 108 (48,2 %) patients étaient naïfs de traitement par chélateur du fer (âge médian de 2 ans, 92,6 % âgés de 2 à <10 ans) et 116 (51,8 %) étaient prétraités par chélateurs du fer (âge médian de 7,5 ans, 71,6 % âgés de 2 à <10 ans) dont 68,1 % préalablement traités par déférasirox. Lors de l'analyse principale réalisée chez les patients naïfs de traitement par chélateur du fer après 24 semaines de traitement, le taux d'observance était, respectivement, de 84,26 % et 86,84 % dans le bras déférasirox comprimés dispersibles et dans le bras déférasirox granulés, sans différence statistiquement significative. De même, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les moyennes de variations de la ferritinémie par rapport à la valeur initiale entre les deux bras de traitements (-171,52 μg/l [95 % IC : -517,40 ; 174,36] pour les comprimés dispersibles et 4,84 μg/l [95 % IC : -333,58 ; 343,27] pour la formulation granulés, la différence entre les moyennes [granulés - comprimés dispersibles] étant de 176,36 μg/l [95 % IC : -129,00, 481,72], p-value bilatérale = 0,25). L'étude a conclu que l'observance du traitement et l'efficacité n'étaient pas différentes entre les bras déférasirox granulés et déférasirox comprimés dispersibles aux différents moments (24 et 48 semaines). Le profil de sécurité était globalement comparable entre les formulations granulés et comprimés dispersibles.
Le traitement par déférasirox, comprimé dispersible a été évalué chez des patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d'une étude randomisée, en double aveugle versus placebo, d'une durée d'un an. L'étude a comparé l'efficacité de deux protocoles de traitement par déférasirox, comprimé dispersible (dose initiale de 5 ou de 10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L'étude a inclus 145 adultes et 21 patients pédiatriques. Le critère principal d'efficacité était la variation de la concentration hépatique en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires d'efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox, comprimé dispersible a permis une réduction des indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox, comprimé dispersible (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients traités par placebo (p < 0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 μg/L chez les patients traités par déférasirox, comprimé dispersible (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 115 μg/L chez les patients traités par placebo (p < 0,001).
Source : BDPM
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DEFERASIROX TEVA 900 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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