Déférasirox 180 mg comprimé

Le traitement par EXJADE doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer.

<u>Posologie </u>

<i><u>Surcharge en fer post-transfusionnelle </u></i>

Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d'environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (CE) (soit 100 ml/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d'une surcharge en fer (par exemple ferritinémie >1 000 µg/l). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et arrondies au comprimé le plus proche.

Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.

Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).

Dans l'Union Européenne, les médicaments contenant du déférasirox sont disponibles sous forme de comprimés pelliculés et de comprimés dispersibles commercialisés sous différents noms de spécialités en tant qu'alternatives génériques d'EXJADE. En raison des différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés d'EXJADE est nécessaire par rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles d'EXJADE (voir rubrique 5.1).

<u>Tableau 1 </u>Doses recommandées en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle

<u><b>Comprimés pelliculés Transfusions Ferritinémie </b></u>

<b>Dose initiale 14 mg/kg/jour </b>Après 20 unités de

concentrés

érythrocytaires (environ

100 ml/kg)

ou >1 000 µg/l

<b>Dose initiale </b>21 mg/kg/jour >14 ml/kg/mois de

<b>alternative </b>concentrés

érythrocytaires (environ

>4 unités/mois pour un

adulte)

7 mg/kg/jour <7 ml/kg/mois de

concentrés

érythrocytaires (environ

<2 unités/mois pour un

adulte)

Chez les patients

bien équilibrés

avec un

traitement par la

<u>déféroxamine </u>

Un tiers de la dose de

déféroxamine

<u><b>Surveillance Mensuelle </b></u>

<u><b>Taux ciblé 500-1 000 µg/</b>l </u>

<b>Paliers </b>

<b>d'ajustement </b>

(tous les

3-6 mois)

<b>Augmentation </b>>2 500 µg/l

3,5 - 7 mg/kg/jour

<u>Jusqu'à 28 mg/kg/jour </u>

<b>Diminution </b>

3,5 - 7 mg/kg/jour ≤2 500 µg/l

Chez les patients traités

à des doses

>21 mg/kg/jour

• Quand l'objectif 500-1 000 µg/l

<u>est atteint </u>

<u><b>Dose maximale 28 mg/kg/jour </b></u>

<b>Envisager <500 µg/l </b><b>l'interruption </b>

<u><b>du traitement </b></u>

<i>Dose initiale </i>

La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés est de 14 mg/kg de poids corporel.

Une dose initiale journalière de 21 mg/kg d'EXJADE comprimés pelliculés peut être envisagée pour les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de

14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).

Une dose initiale journalière de 7 mg/kg d'EXJADE comprimés pelliculés peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de

7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n'est pas obtenue (voir rubrique 5.1).

Chez les patients déjà bien équilibrés avec un traitement par la déféroxamine, une dose initiale d'EXJADE comprimés pelliculés correspondant numériquement au tiers de celle de la déféroxamine pourra être envisagée (par exemple le traitement d'un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine (ou équivalent) pourra être substitué par une dose initiale d'EXJADE comprimés pelliculés de 14 mg/kg/j). Lorsque la dose journalière résultante est de moins de

14 mg/kg/j, la réponse du patient devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n'a pas été obtenue (voir rubrique 5.1).

<i>Ajustement de la dose </i>

Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d'ajuster la dose d'EXJADE comprimés pelliculés si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Les ajustements de la dose doivent être réalisés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge en fer). Chez les patients qui ne sont pas correctement contrôlés à des doses de déférasirox comprimés pelliculés de 21 mg/kg (par exemple ferritinémie persistante au-dessus de 2500 µg/l et n'ayant pas tendance à diminuer avec le temps), des doses allant jusqu'à 28 mg/kg peuvent être envisagées. Les données d'efficacité et de sécurité d'emploi à long terme provenant d'études cliniques menées avec EXJADE comprimés dispersibles à des doses supérieures à 30 mg/kg sont actuellement limitées (264 patients suivis pendant un 1 an en moyenne après augmentation de dose). Si seulement un très faible contrôle de l'hémosidérose à des doses de déférasirox comprimés pelliculés supérieures à

21 mg/kg est atteint (dose de comprimés pelliculés équivalente à 30 mg/kg de comprimés dispersibles), une autre augmentation (jusqu'à un maximum de 28 mg/kg) pourrait ne pas entraîner un contrôle satisfaisant et d'autres options thérapeutiques devront donc être envisagées. Si un contrôle satisfaisant n'est pas atteint à des doses supérieures à 21 mg/kg, un traitement à de telles doses ne devra pas être maintenu et d'autres options thérapeutiques devront être envisagées quand cela sera possible. Les doses supérieures à 28 mg/kg sont déconseillées car l'expérience avec des doses supérieures à cette valeur est limitée (voir rubrique 5.1).

Chez les patients traités à des doses supérieures à 21 mg/kg, des réductions de dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées quand le contrôle a été atteint (par exemple, ferritinémie ≤2500 µg/l de façon persistante et ayant tendance à diminuer avec le temps). Chez les patients pour lesquels la ferritinémie a atteint son objectif (habituellement entre 500 et 1000 µg/l), des réductions de dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées afin de maintenir la ferritinémie dans ces valeurs cibles et de minimiser le risque de chélation excessive. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 µg/l, l'interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

<i><u>Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions </u></i>

Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer, elle doit être employée lorsqu'elle est disponible. Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).

Dans l'Union Européenne, les médicaments contenant du déférasirox sont disponibles sous forme de comprimés pelliculés et de comprimés dispersibles commercialisés sous différents noms de spécialités en tant qu'alternatives génériques d'EXJADE. En raison des différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés d'EXJADE est nécessaire par rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles d'EXJADE (voir rubrique 5.1).

<u>Tableau 2 </u>Doses recommandées en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions

<b>Comprimés pelliculés Concentration Ferritinémie </b>

<u><b>hépatique en fer (CHF)* </b></u>

<u><b>Dose initiale 7 mg/kg/jour </b>≥5 mg Fe/g de poids sec ou >800 µg/l </u>

<u><b>Surveillance Mensuelle </b></u>

<b>Paliers </b>

<b>Augmentation </b>≥7 mg Fe/g de poids sec ou >2 000 µg/l

<b>d'ajustement </b>

3,5 - 7 mg/kg/jour

(tous les

<b>Diminution </b><7 mg Fe/g de poids sec ou ≤2 000 µg/l

<u>3-6 mois) </u>

<u>3,5 - 7 mg/kg/jour </u>

<b>Dose 14 mg/kg/jour </b>

<b>maximale </b>Pour les patients

adultes

<b>7 mg/kg/jour </b>

Pour les patients

pédiatriques

<b>7 mg/kg/jour </b>Non évalué et ≤2 000 µg/l

Pour les patients

<u>adultes et pédiatriques </u>

<u><b>Interruption <3 mg Fe/g de poids sec </b>ou <b><300 µg/l </b></u>

<b>Reprise du Non recommandée </b>

<u><b>traitement </b></u>

*La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.

<i>Dose initiale </i>

La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.

<i>Ajustement de la dose </i>

Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d'évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de traitement, une augmentation de la dose du déférasirox comprimés pelliculés par paliers de 3,5 à

7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est >2000 µg/l de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le médicament. Les doses d'EXJADE comprimés pelliculés supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées car il n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.

Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie est ≤2000 µg/l, la dose d'EXJADE comprimés pelliculés ne doit pas dépasser 7 mg/kg.

Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à

7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie est ≤2000 µg/l.

<i>Arrêt du traitement </i>

Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie <300 µg/l), le traitement doit être arrêté. Il n'y a pas de données disponibles sur la reprise du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.

<i><u>Populations particulières </u></i>

<i>Sujets âgés (≥ à 65 ans) </i>

Les recommandations sur la posologie chez le sujet âgé sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets plus jeunes (en particulier, les diarrhées). Une surveillance attentive des effets indésirables nécessitant un ajustement de la dose est nécessaire chez ces patients.

<i>Population pédiatrique </i>

Surcharge en fer post-transfusionnelle :

Les recommandations sur la posologie chez l'enfant âgé de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle sont les mêmes que chez l'adulte (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d'évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). L'évolution du poids au cours du temps chez l'enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle, l'exposition est plus faible que chez l'adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d'âge peut nécessiter des doses plus élevées que celles nécessaires chez l'adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de l'adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.

Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions :

Chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions, la dose d'EXJADE comprimés pelliculés ne doit pas dépasser 7 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus étroit de la CHF et de la ferritinémie est indispensable pour éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.4). En plus des contrôles mensuels de la ferritinémie, la CHF doit être contrôlée tous les trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤800 µg/l.

Enfants âgés de 0 à 23 mois :

La sécurité et l'efficacité d'EXJADE chez les enfants âgés de 0 à 23 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

<i>Patients avec insuffisance rénale </i>

EXJADE n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min (voir rubrique 4.3 et 4.4).

<i>Patients avec insuffisance hépatique </i>

EXJADE n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la dose doit être considérablement réduite suivie d'une augmentation progressive sans dépasser 50% de la dose de traitement recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.4 et 5.2) et EXJADE doit être utilisé avec précautions chez ces patients. La fonction hépatique devra être contrôlée chez tous les patients avant traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis tous les mois (voir rubrique 4.4).

<u>Mode d'administration </u>

Par voie orale.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Chez les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés en entier, les comprimés pelliculés peuvent être écrasés et administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité de nourriture non solide, tel qu'un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La dose doit être prise immédiatement et complètement et ne pas être conservée pour une utilisation ultérieure.

Les comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours, et peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger (voir rubriques 4.5 et 5.2).