Cytarabine (liposomale) 100 mg + daunorubicine (liposomale) 44 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substances
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Vyxeos liposomal doit être instauré et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments de chimiothérapie.
La posologie de Vyxeos liposomal est différente de celles de la daunorubicine injectable et de la cytarabine injectable et Vyxeos liposomal ne doit pas être interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine (voir rubrique 4.4).
Posologie
La posologie de Vyxeos liposomal est basée sur la surface corporelle (SC) du patient, conformément au schéma posologique ci-dessous :
<b>Tableau 1 : Schéma posologique de Vyxeos liposomal </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Première induction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">daunorubicine 44 mg/m<sup>2 </sup>et cytarabine 100 mg/m<sup>2 </sup>les jours 1, 3 et 5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Seconde induction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">daunorubicine 44 mg/m<sup>2 </sup>et cytarabine 100 mg/m<sup>2 </sup>les jours 1 et 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Consolidation</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">daunorubicine 29 mg/m<sup>2 </sup>et cytarabine 65 mg/m<sup>2 </sup>les jours 1 et 3</td> </tr> </table><i>Schéma posologique recommandé pour l'induction d'une rémission </i>
Le schéma posologique recommandé de Vyxeos liposomal est de (44 mg/100 mg)/m<sup>2</sup>, administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes :
• les jours 1, 3 et 5 du premier cycle d'induction ;
• les jours 1 et 3 du second cycle d'induction, si nécessaire.
Un second cycle d'induction peut être administré chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. L'obtention d'une moelle osseuse d'aspect normal peut nécessiter plus d'un cycle d'induction. Le recours à un second cycle d'induction est déterminé par la réponse confirmée par myélogramme après le premier cycle d'induction. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusqu'à la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles d'induction.
<i>Schéma posologique recommandé pour la consolidation </i>
Le premier cycle de consolidation doit être administré 5 à 8 semaines après le début de la dernière induction.
Le schéma posologique recommandé de Vyxeos liposomal est de (29 mg/65 mg)/m<sup>2</sup>, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes :
• les jours 1 et 3 des cycles de consolidation, si nécessaire.
Un traitement de consolidation est recommandé chez les patients ayant obtenu une rémission avec une récupération du taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) > 500/µL et du taux de plaquettes
≥ 50 000/µL en l'absence de toxicité inacceptable. Un autre cycle de consolidation peut être administré dans les 5 à 8 semaines suivant le début du premier cycle de consolidation chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusqu'à la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles de consolidation.
<i>Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement </i>
La réponse hématologique et la survenue de toxicités doivent être surveillées.
Le traitement doit être reporté, ou arrêté définitivement si nécessaire, comme décrit ci-dessous.
Les patients peuvent recevoir une prémédication pour la prévention des nausées et vomissements. Un traitement hypo-uricémiant (par exemple allopurinol) devrait être envisagé avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal.
<i>Hypersensibilité </i>
En cas de symptômes d'hypersensibilité légers (par exemple bouffées congestives, rash, prurit d'intensité légère), le traitement devrait être arrêté et le patient surveillé avec un suivi des paramètres vitaux. Après la résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à une vitesse lente en diminuant de moitié le débit de perfusion et de la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées.
En cas de symptômes d'hypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), le traitement doit être arrêté. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
En cas de symptômes d'hypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) devraient être administrées, en ajoutant de l'épinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs s'ils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des symptômes (voir rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Cardiotoxicité </i>
Une évaluation de la fonction cardiaque avant le début du traitement est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de cardiotoxicité. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients qui développent des signes ou symptômes de cardiomyopathie, sauf si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique 4.4).
<i>Dose oubliée </i>
En cas d'omission d'une dose planifiée de Vyxeos liposomal, la dose doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les perfusions.
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 mL/min à 89 mL/min calculée selon l'équation de Cockcroft Gault [C-G]), modérée (ClCr de 30 mL/min à 59 mL/min) ou sévère (ClCr < 30 mL/min). Il n'existe pas de donnée concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une bilirubinémie
≤ 50 µmol/dL. Il n'existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance hépatique entraînant une bilirubinémie > 50 µmol/dL. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique 4.4).
<i>Population âgée </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Hormis les indications autorisées, Vyxeos liposomal a été étudié chez les enfants et les jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans présentant une LAM en rechute. Étant donné la taille limitée de ces études, il n'est pas possible de conclure que les bénéfices de son utilisation sont supérieurs aux risques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie intraveineuse stricte. Vyxeos liposomal ne doit pas être administré par voie intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée.
Vyxeos liposomal est administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation afin de prévenir le risque de nécrose tissulaire.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Afin d'exclure une grossesse, un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Vyxeos liposomal et pendant 6 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse. Sur la base des études effectuées chez l'animal et du mécanisme d'action de Vyxeos liposomal, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement et le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
En cas d'utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une numération formule sanguine sont recommandés chez les fœtus et les nouveau-nés dont la mère a reçu le traitement au cours de la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'excrétion de Vyxeos liposomal dans le lait maternel. En raison de potentiels effets indésirables graves de Vyxeos liposomal sur les enfants allaités, il doit être recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vyxeos liposomal.
Fertilité
Selon les données chez l'animal, le traitement par Vyxeos liposomal peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Vyxeos liposomal est une formulation liposomale d'une association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un ratio molaire 1:5. Il a été observé in vitro et in vivo que le ratio molaire synergique 1:5 maximise l'activité antitumorale dans la LAM.
La daunorubicine exerce une action antimitotique et cytotoxique en formant des complexes avec l'ADN, en inhibant l'activité de la topoisomérase II et de l'ADN polymérase, en agissant sur la régulation de l'expression génique et en formant des radicaux libres provoquant des lésions de l'ADN.
La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique à une phase du cycle cellulaire, qui n'agit sur les cellules que pendant la phase S de division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est transformée en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP) qui est le métabolite actif. Le mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé, mais il semble que l'ara-CTP agit essentiellement par inhibition de la synthèse d'ADN. L'incorporation dans l'ADN et l'ARN peut également contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique dans les cultures de cellules de mammifères.
Les liposomes de Vyxeos liposomal ont une demi-vie plasmatique prolongée après une perfusion intraveineuse, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulées dans les liposomes. Vyxeos liposomal délivre une combinaison synergique de daunorubicine et de cytarabine dans les cellules leucémiques pendant une durée prolongée. Selon les données chez l'animal, les liposomes de Vyxeos liposomal s'accumulent et persistent à une concentration élevée dans la moelle osseuse, où ils sont captés préférentiellement sous forme intacte par les cellules leucémiques par un processus de phagocytose actif. Dans un modèle de leucémie chez la souris, les liposomes sont captés dans une plus grande mesure par les cellules leucémiques que par les cellules saines de la moelle osseuse. Après l'internalisation, les liposomes de Vyxeos liposomal sont dégradés et libèrent la daunorubicine et la cytarabine dans l'environnement intracellulaire, ce qui permet aux substances actives d'exercer leur activité antinéoplasique synergique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Vyxeos liposomal chez des patients adultes dans le traitement d'une LAM nouvellement diagnostiquée a été évaluée dans une seule étude clinique contrôlée (étude 301) ; l'efficacité de Vyxeos liposomal en pédiatrie dans le traitement d'une LAM en rechute a été évaluée dans une seule étude clinique AAML 1421.
Étude 301 chez des patients présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée
L'étude 301 était une étude de phase III de supériorité multicentrique, randomisée en ouvert, double bras, visant à évaluer Vyxeos liposomal par rapport à une association standard de cytarabine et daunorubicine (protocole 7+3) chez 309 patients âgés de 60 à 75 ans présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée. Des patients présentant les sous-types de LAM suivants étaient inclus dans l'étude : LAM secondaire à un traitement (LAM-t), LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou secondaire à une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec antécédents documentés de SMD ou de LMMC avant la transformation en LAM, et LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies (selon les critères OMS 2008).
L'étude comportait deux phases : 1) une phase de traitement au cours de laquelle les patients ont reçu jusqu'à deux cycles d'induction et deux cycles de consolidation et 2) une phase de suivi qui débutait 30 jours après le dernier cycle d'induction ou de consolidation et se poursuivait pendant une durée allant jusqu'à 5 ans après la randomisation. Le nombre de cycles d'induction et de consolidations que recevait un patient dépendait de la réponse complète (RC) ou de la réponse complète avec récupération incomplète (RCi) qui était confirmée par le myélogramme. Dans les études cliniques uniquement, Vyxeos liposomal 100 unités/m2/jour (équivalant à (44 mg/100 mg)/m2) était administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5 pour la première induction et les jours 1 et 3 chez les patients ayant besoin d'une seconde induction. Une seconde induction était fortement recommandée chez les patients qui n'avaient pas obtenu de RC ou de RCi pendant le premier cycle d'induction et était obligatoire chez les patients ayant obtenu une diminution supérieure à 50 % du taux de blastes. Un traitement post-rémission par greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) était autorisé, soit à la place de la chimiothérapie de consolidation, soit après celle-ci. Pour les cycles de consolidation, dans les études cliniques uniquement, la dose de Vyxeos liposomal était réduite à 65 unités/m2/jour (équivalant à (29 mg/65 mg)/m2) les jours 1 et 3. Dans le bras 7+3, lors de la première induction, la cytarabine était administrée à 100 mg/m2/jour en perfusion continue les jours 1 à 7 et la daunorubicine à 60 mg/m2/jour les jours 1, 2 et 3, tandis que pour la seconde induction et les consolidations, la cytarabine était administrée les jours 1 à 5 et la daunorubicine les jours 1 et 2.
Dans l'étude, 153 patients ont été randomisés dans le bras Vyxeos liposomal et 156 patients dans le bras comparateur 7+3. L'âge médian des patients randomisés était de 68 ans (60 à 75 ans), 61 % étaient des hommes et 88 % avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Lors de l'inclusion, 20 % présentaient une LAM-t, 54 % une LAM avec antécédents d'hémopathies et 25 % une LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies ; 34 % avaient été traités antérieurement par un agent hypométhylant pour un SMD ; 54 % des patients avaient un caryotype défavorable.
Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les bras de l'étude. La mutation FLT3 avait été identifiée chez 15 % (43/279) des patients testés et la mutation NPM1 chez 9 % (25/283) des patients.
Le critère principal de l'étude était la survie globale, mesurée de la date de randomisation jusqu'au décès pour toutes causes. Dans la population ITT, Vyxeos liposomal a montré une supériorité en termes de survie globale par rapport au bras 7+3 (figure 1). La survie médiane dans le bras Vyxeos liposomal a été de 9,56 mois versus 5,95 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,69 ; IC à 95 % : 0,52 - 0,90 ; p = 0,005 [test du log-rank bilatéral]).
Le taux global de GCSH était de 34 % (52/153) dans le bras Vyxeos liposomal et de 25 % (39/156) dans le bras comparateur.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, population ITT
Événements/N Survie médiane (IC à 95 %)
Mois depuis la randomisation
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude 301
| VYXEOS LIPOSOMAL N = 153 |
7+3 N = 156 |
|
| Survie globale | ||
| Survie médiane, mois (IC à 95 %) | 9,56 (6,60 ; 11,86) | 5,95 (4,99 ; 7,75) |
| Risque Relatif (IC à 95 %) | 0,69 (0,52 ; 0,90) | |
| Valeur p (test bilatéral) a | 0,005 | |
| Survie sans événement | ||
| Survie médiane, mois (IC à 95 %) | 2,53 (2,07 ; 4,99) | 1,31 (1,08 ; 1,64) |
| Risque Relatif (IC à 95 %) | 0,74 (0,58 ; 0,96) | |
| Valeur p (test bilatéral) a | 0,021 | |
| Taux de réponse complète | ||
| RC, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Odds Ratio (IC à 95 %) | 1,69 (1,03 ; 2,78) | |
| Valeur p (test bilatéral) b | 0,040 | |
| RC + RCi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Odds Ratio (IC à 95 %) | 1,77 (1,11 ; 2,81) | |
| Valeur p (test bilatéral) b | 0,016 | |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète.
a Valeur p selon un test du log-rank avec stratification en fonction de l'âge et du sous-type de LAM. b Valeur p selon un test de Cochran-Mantel-Haenszel avec stratification en fonction de l'âge et du sous-type de LAM.
Suivi à 60 mois
Le taux de survie globale à 60 mois était plus élevé dans le bras de traitement Vyxeos liposomal
(18 %) que dans le bras de traitement 7+3 (8 %) ; le risque relatif était de 0,70 ; IC à
95 % : 0,55 - 0,91.
Population pédiatrique
LAM en rechute
L'efficacité de Vyxeos liposomal en monothérapie a été évaluée dans une étude de phase 1/2 à un seul bras (AAML 1421) visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de Vyxeos liposomal chez 38 patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans présentant une première rechute de LAM. Le traitement à l'étude consistait en un seul cycle d'induction de Vyxeos liposomal à 59 mg/135 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5, suivi de l'administration de fludarabine, cytarabine et G-CSF (FLAG) pendant le cycle 2. L'âge médian des patients était de
11 ans (de 1 à 21 ans). Huit patients (21 %) étaient âgés de 18 à 21 ans. Les patients ayant reçu l'équivalent d'une dose de daunorubicine > 450 mg/m2 ont été exclus de l'étude.
Le critère principal de l'étude était le taux de réponse global (défini comme une RC ou une RCp) après traitement par Vyxeos liposomal (cycle 1), suivi de l'administration de FLAG (cycle 2). Le taux de réponse global était de 68 % (IC de Clopper-Pearson à 90 % : 53 % à 80 %). Après le cycle 1,
16 patients (43 %) ont présenté une réponse au traitement RC + RCp, parmi lesquels 14 patients
(38 %) ont obtenu une RC ; d'après les données sur la rechute disponibles pour 7 patients, la durée médiane de la RC était de 284 jours.
Source : EMA
Effets indésirables
anxiété
arythmie
bradycardie
cardiotoxicité
colite
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
douleur thoracique
dyspnée
délire
fatigue
fibrillation auriculaire
frisson
hyperhidrose
hypersensibilité
hypertension
hypokaliémie
hypotension
hémorragie
infection
insuffisance rénale
mucite
nausée
neutropénie fébrile
prurit
rash
sensation vertigineuse
tachycardie
toux
trouble du sommeil
trouble visuel
vomissement
épanchement pleural
état fébrile
œdème
Source : ANSM
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Source : BDPM
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