Crysvita 20 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des désordres osseux, autres médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation, Code ATC : M05BX05.
Mécanisme d'action
Le burosumab est un anticorps monoclonal (IgG1) humain recombinant qui se lie au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de 1,25-dihydroxy-vitamine D.
Efficacité clinique chez les enfants et adolescents atteints d'HLX
Étude UX023-CL301
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56 % de filles, 44 % de garçons, âge lors de la première dose : moyenne (écart-type) : 6,3 (3,31) ans) ont été randomisés pour recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32 ; phosphate oral et analogue de la
vitamine D actif). Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir reçu un traitement d'au moins 6 mois par phosphate oral et analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de maladie osseuse due à l'HLX (score de sévérité du rachitisme ≥ 2). Le traitement par le burosumab était instauré à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines, augmentée à 1,2 mg/kg en cas de réponse insuffisante, mesurée par la phosphatémie à jeun. Les patients randomisés dans le groupe de traitement comparateur actif recevaient plusieurs doses quotidiennes de phosphate oral et d'analogue de la vitamine D actif.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of change - Impression globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le traitement comparateur actif.
L'échelle RGI-C est un instrument d'évaluation relative qui compare la sévérité du rachitisme d'un patient avant et après le traitement à l'aide d'une échelle ordinale en 7 points afin d'évaluer le changement des mêmes anomalies que celles mesurées avec le score RSS (décrit ci-dessous). Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme).
La sévérité du rachitisme infantile a été évaluée à l'aide de l'échelle RSS, une méthode de cotation radiographique développée initialement pour évaluer la sévérité du rachitisme carentiel dans les poignets et les genoux sur la base du degré d'effilochage et d'évasement métaphysaires et de la proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l'étude UX023-CL301, le score RSS était mesuré à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux.
Tous les patients (n = 61) ont terminé la période de traitement randomisé de 64 semaines. La dose n'a été réduite chez aucun patient et chez 8 patients (28 %) traités par le burosumab, la dose a été augmentée à 1,2 mg/kg. Au total, 51 patients sont entrés dans la période d'extension du traitement, dont 26 patients dans le groupe comparateur actif→burosumab et 25 patients dans le groupe burosumab→burosumab, et ont été traités par le burosumab pendant une durée allant jusqu'à
124 semaines.
Résultats du critère d'efficacité principal
Comme le montre la figure 1, il a été observé à la semaine 40 une amélioration plus importante du rachitisme avec le traitement par le burosumab qu'avec le comparateur actif et cet effet était maintenu à la semaine 64. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à la semaine 88 (n = 21).
Figure 1 : Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 – Critère d'efficacité principal (population complète d'analyse)
Résultats des critères d'efficacité secondaires
Les résultats des principaux critères d'efficacité secondaires aux semaines 40 et 64 sont présentés dans le tableau 3. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à la semaine 88 (n = 21).
Tableau 3 : Résultats des principaux critères d'efficacité secondaires

Critère d'évaluation	Semaine	Comparateur actif Moyenne des MC (ES)	Burosumab Moyenne des MC (ES)	Différence (burosumab – comparateur actif)
Déformation des membres inférieurs ; évaluée par le score RGI-C (modèle d'équations d'estimation généralisées - GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [IC à 95 % : 0,07 ; 0,72] p = 0,0162
	64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [IC à 95 % : +0,57 ; +1,37] p < 0,0001
Critère d'évaluation	Semaine	Comparateur actif Moyenne des MC (ES)	Burosumab Moyenne des MC (ES)	Différence (burosumab – comparateur actif)
Taille ; Z-score	Valeur initiale	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	40 a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [IC à 95 % : 0,01 ; 0,24] p = 0,0408
	64 b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [IC à 95 % : 0,00 ; 0,29] p = 0,0490
Sévérité du rachitisme, score RSS total	Valeur initiale	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	40 a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [IC à 95 % :1,74 ; -0,94] p < 0,0001
	64 b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [IC à 95 % : -1,59 ; -0,8 3] p < 0,0001
PA sérique (U/L)	Valeur initiale	523 (154)	511 (125)
	40 a	489 (189)	381 (99)	-97 [IC à 95 % : -138 ; -56] p < 0,0001
	64 b	495 (182)	337 (86)	-147 [IC à 95 % : -192 ; -102] p < 0,0001
Test de marche de 6 minutes (m)	Valeur initiale	450 (106)	385 (86)
	40 a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [IC à 95 % :-0,3 ; 87] p = 0,0514
	64 b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [IC à 95 % : 2 ; 89] p = 0,0399

a : Variation à la semaine 40 par rapport à la valeur initiale selon un modèle ANCOVA.
b : Variation à la semaine 64 par rapport à la valeur initiale selon un modèle GEE.
Phosphatémie
Lors de chaque visite de l'étude au cours de laquelle la phosphatémie était mesurée dans chaque groupe, les variations de la phosphatémie par rapport à la valeur initiale étaient plus importantes dans le groupe traité par le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0,0001 ; modèle GEE) (figure 2).
Figure 2 : Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL)
(moyenne ± ES), par groupe de traitement (population d'analyse pharmacodynamique)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 3,2 mg/dL (1,03 mmol/L).
Les résultats ont été maintenus pendant la période d'extension du traitement (semaine 66 à
semaine 140) dans laquelle le burosumab a été administré dans les deux groupes (burosumab→burosumab [n = 25] et comparateur actif→burosumab [n = 26]).
Étude UX023-CL201
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne,
8,5 ans ; écart-type [ET] 1,87) atteints d'HLX ont été traités pendant une période initiale de
64 semaines et ont reçu le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) ou toutes les quatre semaines (Q4S). Cette période a été suivie de deux périodes d'extension avec administration toutes les deux semaines chez tous les patients : la première période allant jusqu'à 96 semaines (160 semaines au total) et une autre période allant jusqu'à 56 semaines pour les analyses de la sécurité.
Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2,4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 3,50 à 5,02 mg/dL (1,13 à 1,62 mmol/L). Pendant les 64 premières semaines, 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Vingt-six des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) et 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et jusqu'à une dose maximale de 2,0 mg/kg.
Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le seuil rénal du phosphate (rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire, TmP/DFG). Dans le groupe Q2S, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) au
début de l'étude à 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à 3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L) à la semaine 64. Les augmentations de la phosphatémie ont été maintenues jusqu'à la semaine 160 (n = 52).
Activité phosphatase alcaline
L'activité phosphatase alcaline (PA) sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l'étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19,6 %, p < 0,0001) ; les diminutions étaient comparables dans les deux groupes de dose. Globalement, les diminutions des taux de PA sérique ont été maintenues jusqu'à la semaine 160.
Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse (PAO) était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au début de l'étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne : -28,5 %) ; les diminutions étaient comparables dans les deux groupes de dose. Globalement, les diminutions des taux de PAO sérique ont été maintenues jusqu'à la semaine 160.
Dans l'étude UX023-CL201, la sévérité du rachitisme infantile a été évaluée à l'aide de l'échelle RSS décrite ci-dessus ; elle était mesurée à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. L'échelle d'évaluation RGI-C était utilisée en complément de l'évaluation du score RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4 : Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab dans l'étude UX023-CL201

Critère d'évaluation	Durée du traitement par le burosumab (semaines)	Taille d'effet
		Q2S (N = 26)	Q4S (N = 26)
Score RSS total Score initial moyen (ET) Variation de la moyenne des MC (erreur standard [ES]) du score total par rapport au score initiala (une diminution du score RSS indique une amélioration du rachitisme)	40	1,92 (1,2) -1,06 (0,100) (p < 0,0001)	1,67 (1,0) -0,73 (0,100) (p < 0,0001)
	64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Score RGI-C total Moyenne des MC (ES)a (un score positif indique une amélioration)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
	64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

a) Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d'équations d'estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
Étude UX023-CL205
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d'HLX âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2,9 ans, ET 1,1) pendant une période de traitement de 64 semaines. Chez 12 patients, le traitement par le burosumab a été poursuivi pendant 96 semaines supplémentaires pendant la période d'extension, pour une durée maximale de 160 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de
16,7 (14,4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines.

La phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) au

début de l'étude à 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) à la semaine 40 et les augmentations des

taux ont été maintenues jusqu'à la semaine 160.

Activité phosphatase alcaline sérique

L'activité phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193,8) U/L au début de

l'étude et avait diminué à 335 (87,6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne : -36,3 %). La

diminution de l'activité phosphatase alcaline sérique totale a été maintenue jusqu'à la semaine 160

avec le traitement au long cours.

Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)

À la semaine 40, le score RSS total moyen était amélioré de 2,92 (1,367) au début de l'étude à
1,19 (0,522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1,73 (0,132) par rapport au score initial (p < 0,0001). Le score RSS a été maintenu jusqu'aux semaines 64, 112 et 160.
Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique (RGI-C)

Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total

était de +2,21 (0,071) chez les 13 patients (p < 0,0001), ce qui démontre l'amélioration du rachitisme.

Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C, la réponse étant définie comme un score

RGI-C total ≥ +2,0. Le score RGI-C total a été maintenu jusqu'aux semaines 64, 112 et 160.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le burosumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique).
Efficacité clinique chez les adultes atteints d'HLX
Étude UX023-CL303
L'étude UX023-CL303 est une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 134 patients adultes atteints d'HLX. L'étude comportait une phase de traitement contrôlée contre placebo de 24 semaines suivie d'une période en ouvert de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients recevaient le burosumab. Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs n'étaient pas autorisés pendant l'étude. Le burosumab était administré à la dose de 1 mg/kg toutes les
4 semaines. Le critère d'évaluation principal de cette étude était la normalisation de la phosphatémie pendant la période en double aveugle de 24 semaines. Les principaux critères secondaires étaient le score de douleur la plus intense mesurée à l'aide du questionnaire BPI (Brief Pain Inventory) et les scores de raideur et de fonction physique évaluées à l'aide du questionnaire WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index). Les critères exploratoires étaient : consolidation des fractures et pseudo-fractures, enthésopathie, test de marche de 6 minutes, score du domaine Retentissement de la douleur de l'échelle BPI, score de fatigue la plus intense du questionnaire BFI (Brief Fatigue Inventory) et score de fatigue total du questionnaire BFI.
L'âge moyen des patients lors de l'inclusion dans l'étude était de 40 ans (intervalle : 19 à 66 ans) et 35 % des patients étaient des hommes. Soixante-six (66) patients ont été randomisés pour recevoir le placebo et 68 patients pour recevoir le burosumab. À l'inclusion, la phosphatémie moyenne (écart-type) était de 0,62 (0,10) mmol/L [1,92 (0,32) mg/dL] et 0,66 (0,10) mmol/L [2,03 (0,30) mg/dL] dans les groupes placebo et burosumab respectivement.
Pour le critère d'efficacité principal, le pourcentage de patients ayant obtenu une phosphatémie moyenne supérieure à la limite inférieure de la normale (LIN) jusqu'à la semaine 24 a été plus élevé dans le groupe traité par le burosumab que dans le groupe recevant le placebo (tableau 5 et figure 3).
Tableau 5 : Pourcentages de patients adultes ayant obtenu une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN aux temps intermédiaires des intervalles posologiques dans l'étude UX023-CL303 (période en double aveugle)

Placebo (N = 66) Burosumab (N = 68)

Ayant obtenu une phosphatémie moyenne > LIN aux temps intermédiaires des intervalles posologiques jusqu'à la semaine 24 - n (%) 7,6 % (5/66) 94,1 % (64/68) IC à 95 % (3,3 ; 16,5) (85,8 ; 97,7) Valeur pa < 0,0001

IC à 95 % calculés à l'aide de la méthode de Wilson.
^a Valeur p selon un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) de l'association entre l'atteinte du critère principal et le groupe de traitement, avec ajustement pour la stratification lors de la randomisation.
Figure 3 : Valeurs maximales moyennes (± ES) de la phosphatémie (mg/dL [mmol/L])
Évaluations par le patient de la douleur, de la fonction physique et de la raideur
Les variations à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales ont montré une différence plus importante avec le burosumab par rapport au placebo pour la douleur (BPI), la fonction physique (WOMAC) et la raideur (WOMAC) évaluées par les patients. La différence moyenne (ES) entre les groupes de traitement (burosumab-placebo) avait atteint la significativité statistique pour le score de raideur WOMAC à la semaine 24. Des informations détaillées sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6 : Variations des scores de douleur, de fonction physique et de raideurs évaluées par le patient à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales et analyse de la différence à la semaine 24

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Score de douleur la plus intense BPOa
Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport à l'inclusion	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[IC à 95 %]	[-0,76 ; 0,11]	[-1,20 ; -0,37]
Différence de la moyenne des MC (ES) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Valeur p	0,0919c
Score de fonction physique WOMACb
Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport à l'inclusion [IC à 95 %]	+1,79 (2,7) [-3,54 ; 7,13]	-3,11 (2,6) [-8,12 ; 1,89]
Différence de la moyenne des MC [ES)	-4,9 (2,5)
Valeur p	0,0478c
Score de raideur WOMACb
Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport à l'inclusion [IC à 95 %]	+0,25 (3,1) [5,89 ; 6,39]	-7,87 (3,0) [-13,82 ; -1,91]
Différence de la moyenne des MC (ES) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Valeur p	0,0122
a Les scores de l'item Douleur de l'échelle BPI vont de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur la plus horrible imaginable). b Les scores des domaines Fonction physique et Raideur du questionnaire WOMAC vont de 0 (meilleur état de santé possible) à 100 (pire état de santé possible). c Non significatif après ajustement selon la procédure de Hochberg.

Test de marche de 6 minutes
Ce test d'effort était réalisé chez tous les patients à l'inclusion et aux semaines 12, 24, 36 et 48 (différence de la moyenne des MC de la variation par rapport à l'inclusion, burosumab→placebo ; tableau 7). Les améliorations ont persisté jusqu'à la semaine 48, à laquelle la distance parcourue avait augmenté de 357 mètres lors de l'inclusion à 393 mètres. Les patients du groupe placebo qui avaient permuté pour recevoir le burosumab avaient obtenu des améliorations comparables après 24 semaines de traitement.
Tableau 7 : Distance parcourue (ET) au test de marche de 6 minutes à l'inclusion et à la semaine 24 ; différence de la moyenne des moindres carrés (ES)

Test de marche de 6 minutes, mètres (ET)	Placebo	Burosumab
Inclusion	367 (103)	357 (109)
Semaine 24	369 (103)	382 (108)
Différence de la moyenne des MC, burosumab-placebo (ES)	20 (7,7)

Évaluation radiographique des fractures et pseudo-fractures

Dans l'étude UX023-CL303, un bilan radiographique osseux était réalisé lors de l'inclusion afin

d'identifier des fractures et pseudo-fractures liées à l'ostéomalacie. Lors de l'inclusion, 52 % des

patients (70/134) présentaient soit des fractures évolutives (12 %, 16/134) soit des pseudo-fractures

évolutives (47%, 63/134). Après le traitement par le burosumab, un nombre plus important de patients

présentait une consolidation des fractures et des pseudo-fractures par rapport au groupe placebo

(figure 4). Pendant la période de traitement contrôlée contre placebo allant jusqu'à la semaine 24,

6 nouvelles fractures ou pseudo-fractures ont été observées chez 68 patients recevant le burosumab

contre 8 nouvelles anomalies chez 66 patients recevant le placebo. Sur les nouvelles fractures apparues

avant la semaine 48, la majorité (10/18) étaient consolidées ou partiellement consolidées à la fin de

l'étude.

Figure 4 : Pourcentages de fractures et pseudo-fractures évolutives consolidées dans
l'étude UX023-CL303

À l'inclusion, l'étendue totale moyenne (ET) des sites d'enthésopathie calcanéenne (total des épines calcanéennes supérieures et inférieures) était de 5,64 (3,12) cm dans le groupe burosumab et de
5,54 (3,1) cm dans le groupe placebo. À la semaine 24, l'étendue totale moyenne (ET) des sites d'enthésopathie calcanéenne était de 5,90 (3,56) cm dans le groupe burosumab→burosumab et de 4,07 (2,38) cm dans le groupe placebo→burosumab.
Pour les critères exploratoires de score du domaine Retentissement de la douleur de l'échelle BPI, de score de fatigue la plus intense du questionnaire BFI et du score de fatigue total du questionnaire BFI, il n'a pas été observé de différences significatives entre les bras de traitement.

Histomorphométrie osseuse chez les adultes

Étude UX023-CL304
L'étude UX023-CL304 est une étude en ouvert en un seul bras de 48 semaines menée chez des patients adultes atteints d'HLX pour évaluer les effets du burosumab sur la régression de
l'ostéomalacie, déterminée par des examens histologique et histomorphométrique d'échantillons de biopsie osseuse de la crête iliaque. Les patients recevaient le burosumab 1 mg/kg toutes les quatre semaines. Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs n'étaient pas autorisés pendant l'étude.
Quatorze (14) patients ont été inclus ; l'âge moyen des patients lors de l'inclusion dans l'étude était de 40 ans (plage : 25 à 52 ans) et 43 % étaient des hommes. Après 48 semaines de traitement dans l'étude UX023-CL304, des biopsies appariées étaient disponibles chez 11 patients ; il a été observé chez les dix patients évaluables une résolution de l'ostéomalacie, objectivée par une diminution du rapport volume de tissu ostéoïde/volume osseux d'un score moyen (ET) de 26,1 % (12,4) à l'inclusion à 11,9 % (6,6) ; l'épaisseur du tissu ostéoïde a diminué chez les 11 patients évaluables, d'une valeur moyenne (ET) de 17,2 (4,1) micromètres à 11,6 (3,1) micromètres.

Efficacité clinique chez les adultes atteints d'ostéomalacie oncogénique

Le burosumab a été évalué dans deux études en ouvert, à un seul bras, dans lesquelles a été inclus un

total de 27 patients adultes atteints de TIO. Le traitement par phosphate oral et analogues de la

vitamine D actifs était arrêté 2 à 10 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les

patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines à une dose initiale de 0,3 mg/kg de poids

corporel en vue d'atteindre une phosphatémie à jeun de 2,5 à 4,0 mg/dL [0,81 à 1,29 mmol/L].

L'étude UX023T-CL201 a été menée chez 14 patients adultes âgés de 33 à 68 ans (médiane : 59,5 ans)

ayant un diagnostic confirmé d'hypophosphatémie liée au FGF23 induite par une tumeur sous-jacente

qui ne relevait pas d'une exérèse chirurgicale ou ne pouvait pas être localisée. Huit patients étaient des

hommes. La dose moyenne (écart-type, ET) de burosumab était de 0,83 (0,41) mg/kg à la semaine 20,

0,87 (0,49) mg/kg à la semaine 48, 0,77 (0,52 mg/kg à la semaine 96 et 0,67 (0,54) mg/kg à la

semaine 144.

L'étude KRN23-002 a été menée au Japon et en Corée du Sud chez 13 patients adultes âgés de 41 à

73 ans (médiane : 58,0 ans) ayant un diagnostic confirmé d'ostéomalacie oncogénique. Six patients

étaient des hommes. La dose moyenne (ET) de burosumab était de 0,91 (0,59) mg/kg à la semaine 48

et de 0,96 (0,70) mg/kg à la semaine 88.

Phosphatémie

Dans les deux études, le burosumab a augmenté les valeurs moyennes de la phosphatémie et celles-ci

sont restées stables pendant toute la période d'étude, comme le montrent les figures 5 et 6

respectivement.

Figure 5 : Phosphatémie dans l'étude UX023T-CL201 (mg/dL) (moyenne ± ET)

Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 2,5 mg/dL

(0,81 mmol/L).

14 8 14 13 14 14 13 14 14 14 12 14 14 14 12 14 13 13 13 13 12 12 10 12 11 11 11 11Number of Subjects: Baseline/Week 0 14 24 44 96 Week 1440.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0 Mean Serum Phosphate (mg/dL)Before w/d oforal P/vit D 85,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Avant l'arrêt du P oral/de la vit. D Inclusion/Semaine 0 Phosphatémie moyenne (mg/dL) Semaine 144 Nombre de patients :

* Avant l'arrêt du phosphate oral/de la vitamine D ; ces valeurs sont celles obtenues avant l'inclusion dans l'étude.

Figure 6 : Phosphatémie dans l'étude KRN23-002 (mg/dL) (moyenne ± ET)

Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 2,5 mg/dL

(0,81 mmol/L).

13 13 13 12 13 13 13 13 13 12 12 12 12 12 12 12 12 11 12 11 12 11 12 12 11Number of Subjects: Baseline/Week 0 14 24 44 Week 880.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0 Mean Serum Phosphate (mg/dL)Before w/d oforal P/vit D 9Nombre de patients : Avant l'arrêt du P oral/de la vit. D Inclusion/Semaine 0 Phosphatémie moyenne (mg/dL) 5,0 Semaine 88 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5

* Avant l'arrêt du phosphate oral/de la vitamine D ; ces valeurs sont celles obtenues avant l'inclusion dans l'étude.

Dans l'étude UX023T-CL201, le rapport TmP/DFG a augmenté chez ces patients, passant d'une

valeur moyenne (ET) de 1,12 (0,54) mg/dL [0,36 (0,17) mmol/L] à l'inclusion à 2,12 (0,64) mg/dL

[0,68 (0,21 mmol/L)] à la semaine 48, et il est resté stable jusqu'à la semaine 144. Dans l'étude

KRN23-002, le rapport TmP/DFG a augmenté d'une valeur moyenne (ET) de 1,15 (0,43) mg/dL

[0,46 (0,17 mmol/L)] à l'inclusion à 2,30 (0,48) mg/dL [0,92 (0,19) mmol/L] à la semaine 48.

Histomorphométrie osseuse
Dans l'étude UX023T-CL201, des biopsies osseuses appariées étaient disponibles chez 11 patients ;
les modifications ont été évaluées après 48 semaines de traitement. Les paramètres
histomorphologiques sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous sous forme de valeurs moyennes du
groupe à l'inclusion et à la semaine 48, suivies de la moyenne des variations relatives des valeurs
individuelles.
Tableau 8 : Variations des paramètres histomorphologiques dans l'étude UX023T-CL201
Paramètre	Scores moyens (ET) du groupe		Variation relative des valeurs moyennes du groupe
	Inclusion	Semaine 48
Volume de tissu ostéoïde/volume osseux (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
Surface ostéoïde/surface osseuse (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
Épaisseur du tissu ostéoïde (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5
Évaluation radiographique

Des scintigraphies osseuses au technétium^99m du corps entier et des bilans radiographiques osseux étaient réalisés lors de l'inclusion et après le traitement jusqu'à la semaine 144 afin d'évaluer le nombre de fractures et de pseudo-fractures. Il a été observé une réduction des fractures et des pseudo-fractures sur les scintigraphies osseuses comme sur les radiographies.
Enfants et adolescents atteints d'ostéomalacie oncogénique
Il n'a pas été mené d'études cliniques du burosumab chez les enfants et adolescents de tout âge atteints d'ostéomalacie oncogénique. La posologie du burosumab chez les enfants et adolescents atteints de TIO a été déterminée à l'aide d'une modélisation et de simulations pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'ostéomalacie oncogénique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).