Crizotinib 200 mg gélule
Indications et autres usages documentés
- cancer du poumon non à petites cellules
- lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs)
- tumeur myofibroblastique inflammatoire (TMI)
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par XALKORI doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
<u>Test ALK et ROS1</u>
Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par XALKORI (voir rubrique 5.1 pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques).
Le diagnostic de CPNPC ALK-positif, CPNPC ROS1-positif, LAGC ALK-positif ou TMI ALK-positive doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de cestechnologies spécifiques (voir rubrique 4.4).
<u>Posologie</u>
<i>Patients adultes atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif avancé</i>
La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) en continu.
<i>Patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive </i>
Le schéma posologique initial recommandé pour le crizotinib chez les patients pédiatriques est basé sur la surface corporelle (SC). La posologie recommandée de crizotinib chez les patients pédiatriques
atteints d'un LAGC ou d'une TMI est de 280 mg/m<sup>2 </sup>par voie orale deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
La posologie recommandée pour les patients pédiatriques dont la SC est ≥ 1,34 m<sup>2 </sup>est indiquée dans le Tableau 1. Si nécessaire, la dose souhaitée peut être obtenue en combinant des gélules de crizotinib de différents dosages.
<b>Tableau 1. Patients pédiatriques dont la surface corporelle (SC) est ≥1,34 m<sup>2 </sup>: posologie </b><u><b>initiale recomma</b></u><b>ndée pour les gélules de crizotinib*</b>
<b>Surface corporelle (SC)**</b>
1,34-1,51 m<sup>2</sup>
1,52-1,69 m<sup>2</sup>
≥ 1,70 m<sup>2</sup>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose (deux fois par jour)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg <br/>(2 gélules de 200 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">450 mg <br/>(1 gélule de 200 mg +1 gélule de 250 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">900 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg<br/>(2 gélules de 250 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1000 mg</td> </tr> </table>- Se réfère aux gélules de XALKORI 200 mg et 250 mg.
** Pour les patients pédiatriques ayant une SC < 1,34 m<sup>2</sup>, se référer au Tableau 2.
Pour les patients pédiatriques ayant une SC < 1,34 m<sup>2</sup>, il convient d'utiliser les granulés en gélules à ouvrir de XALKORI. La posologie recommandée pour les patients pédiatriques ayant une SC
< 1,34 m<sup>2</sup>est indiquée dans le Tableau 2.
Les granulés sont encapsulés sous forme de 3 dosages : 20 mg, 50 mg et 150 mg de crizotinib. Si nécessaire, la dose souhaitée peut être obtenue en combinant différents dosages de granulés de crizotinib en gélules à ouvrir. Une dose unique ne nécessite pas plus de 4 gélules (voir Tableau 2).
<b>Tableau 2. Patients pédiatriques ayant une surface corporelle (SC) comprise entre 0,38 m<sup>2 </sup>et </b><b>1,33 m<sup>2 </sup>: posologie initiale recommandée pour les granulés de crizotinib*</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Surface corporelle (SC)**</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose (deux fois par jour)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,38 à 0,46 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120 mg<br/>(1 × 20 mg + 2 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">240 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,47 à 0,51 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">140 mg<br/>(2× 20 mg + 2 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">280 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,52 à 0,61 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg<br/>(1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,62 à 0,80 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg<br/>(1 × 50 mg + 1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,81 à 0,97 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg<br/>(2 × 50 mg + 1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,98 à 1,16 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg<br/>(2 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,17 à 1,33 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">350 mg<br/>(1 × 50 mg + 2 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">700 mg</td> </tr> </table>*Se réfère aux granulés de crizotinib de 20 mg, 50 mg et 150 mg en gélules à ouvrir.
** La posologie recommandée pour les patients ayant une SC inférieure à 0,38 m<sup>2 </sup>n'a pas été établie. Pour les patients pédiatriques ayant une SC ≥ 1,34 m<sup>2</sup>, se référer au Tableau 1.
Le crizotinib doit être administré à des patients pédiatriques sous la supervision d'un adulte.
<i>Ajustement de la posologie</i>
Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle.
Patients adultes atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif avancé
Chez 1 722 patients adultes atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif et traités par crizotiniblors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3 %) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des transaminases, des vomissements et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3 %) associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologie est nécessaire chez les patients traités par 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous.
Première diminution de la posologie : XALKORI 200 mg par voie orale deux fois par jour
Deuxième diminution de la posologie : XALKORI 250 mg par voie orale une fois par jour
Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer XALKORI 250 mg par voie orale une fois par jour
Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et non-hématologique sont décrites dans les Tableaux 3 et 4. Pour les patients traités par une posologie de crizotinib inférieure à 250 mg deux fois par jour, suivre les recommandations présentées dans les Tableaux 3 et 4.
<b>Tableau 3. Patients adultes : ajustement de la posologie de XALKORI - Toxicités </b><b>hématologiques<sup>a,b</sup></b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>c</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement par XALKORI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à la même <br/>posologie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à la <br/>posologie inférieure<sup>d,e</sup></td> </tr> </table><sup>a. </sup>Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).
<sup>b.</sup>Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, voir également rubriques 4.4 et 4.8.<sup>c.</sup>National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.
<sup>d.</sup>En cas de réapparition, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis le traitement doit être repris à la posologie de 250 mg une fois par jour. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4.
<sup>e. </sup>Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation.
<b>Tableau 4. Patients adultes : ajustement de la posologie de XALKORI - Toxicités non</b><b>hématologiques</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement par XALKORI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de l'alanine aminotransférase <br/>(ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase <br/>(ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine <br/>totale de Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à la valeur <br/>initiale, puis reprendre à la posologie de 250 mg une fois par <br/>jour et augmenter à 200 mg deux fois par jour si le traitement <br/>est bien toléré d'un point de vue clinique<sup>b,c</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation des ALAT ou ASAT de <br/>Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation <br/>concomitante de la bilirubine totale de <br/>Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou<br/>d'hémolyse)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie interstitielle (PID)de tout <br/>grade</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter <br/>définitivement si une PID liée au traitement est <br/>diagnostiquée<sup>d</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1, contrôler et si <br/>nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la <br/>posologie inférieure<sup>b,c</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie de Grade 2 ou 3<sup>d,e</sup><br/>Symptomatique, potentiellement sévère et</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1ou à une <br/>fréquence cardiaque ≥ 60 bpm.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement par XALKORI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">médicalement significative, nécessitant une <br/>intervention médicale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une <br/>bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs.<br/>Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, <br/>ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie <br/>précédente jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à une <br/>fréquence cardiaque ≥ 60 bpm.<br/>Si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié, ou <br/>si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie <br/>n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieure<sup>c</sup><br/>jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à une fréquence <br/>cardiaque ≥ 60 bpm.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie de Grade 4<sup>d,e,f</sup><br/>Conséquences menaçant le pronostic vital, <br/>nécessitant une intervention d'urgence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments<br/>concomitants n'est identifié.<br/>Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, <br/>ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie de <br/>250 mg une fois par jour<sup>c </sup>jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou<br/>à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm, et surveiller <br/>fréquemment.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la <br/>vision)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision <br/>sévère</td> </tr> </table><sup>a.</sup>National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.
<sup>b.</sup>XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade ≥ 3. Voir rubriques 4.4 et 4.8.<sup>c. </sup>Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation.
<sup>d.</sup>Voir rubriques 4.4 et 4.8.
<sup>e.</sup>Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm).
<sup>f.</sup>Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition.
Patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive
Si une diminution de la posologie est nécessaire chez les patients pédiatriques recevant la posologie initiale recommandée, la posologie de XALKORI chez les patients pédiatriques, ayant une SC
≥ 1,34 m<sup>2</sup>, doit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 5.
<b>Tableau 5. Patients pédiatriques ayant une surface corporelle (SC) ≥ 1,34 m<sup>2 </sup>: diminutions </b><b>recommandées de la posologie des gélules* de XALKORI</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Surface corporelle </b><br/><b>(SC)**</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Première diminution de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Deuxième diminution de dose***</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b><br/>(deux fois par <br/>jour*)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b><br/>(deux fois par <br/>jour*)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,34-1,69 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,70 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg</td> </tr> </table>Se réfère aux gélules de XALKORI 200 mg et 250 mg.
** Pour les patients pédiatriques ayant une SC < 1,34 m<sup>2</sup>, se référer au Tableau 6.
*** Arrêter définitivement le crizotinib chez les patients ne pouvant pas le tolérer après 2 diminutions de la posologie.
Si une diminution de la posologie est nécessaire pour les patients pédiatriques traités à la posologieinitiale recommandée, la posologie de XALKORI pour les patients pédiatriques ayant une SC
< 1,34 m<sup>2 </sup>doit être réduite comme indiqué dans le Tableau 6.
<b>Tableau 6. Patients pédiatriques ayant une surface corporelle (SC) comprise entre 0,38 m<sup>2 </sup>et </b><b>1,33 m<sup>2 </sup>: diminutions recommandées de la posologie de XALKORI granulés*</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Surface </b><br/><b>corporelle </b><br/><b>(SC)**</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Première diminution de la dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Deuxième diminution de la dose***</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b><br/><b>(deux fois par jour)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b><br/><b>(deux fois par jour)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>quotidienne </b><br/><b>totale</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,38 à<br/>0,46 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90 mg<br/>(2 × 20 mg + 1 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70 mg<br/>(1 × 20 mg + 1 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">140 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,47 à<br/>0,51 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg<br/>(2 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg<br/>(4 × 20 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,52 à<br/>0,61 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120 mg<br/>(1 × 20 mg + 2 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">240 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90 mg<br/>(2 × 20 mg + 1 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,62 à<br/>0,80 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg<br/>(1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120 mg<br/>(1 × 20 mg + 2 × 50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">240 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,81 à<br/>0,97 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg<br/>(1 × 50 mg + 1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg<br/>(1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,98 à<br/>1,16 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220 mg<br/>(1 × 20 mg + 1 × 50 mg + <br/>1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">440 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">170 mg<br/>(1 × 20 mg + 1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">340 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,17 à<br/>1,33 m<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg<br/>(2 × 50 mg + 1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg<br/>(1 × 50 mg + 1 × 150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg</td> </tr> </table>*Se réfère aux granulés de crizotinib de 20 mg, 50 mg et 150 mg en gélules à ouvrir.
<b><sup></sup></b>Pour les patients pédiatriques ayant une SC ≥ 1,34 m<sup>2</sup>, se référer au Tableau 5.
<b>*<sup>**</sup></b>Arrêter définitivement le crizotinib chez les patients ne pouvant pas le tolérer après 2 diminutions de la posologie.
Les ajustements recommandés de la posologie en cas d'effets indésirables hématologiques et non hématologiques chez les patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive sont fournies dans les Tableaux 7 et 8, respectivement.
<b>Tableau 7. Patients pédiatriques : ajustement de la posologie de XALKORI en cas d'effets </b><b>indésirables hématologiques</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Administration de XALKORI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Numération absolue des neutrophiles (NAN)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution de la numération des <br/>neutrophiles de grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première survenue : interrompre jusqu'à résolution à un grade <br/>≤ 2, puis reprendre à la posologie inférieure.<br/>Deuxième survenue : <br/>Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition compliquée <br/>par une neutropénie fébrile ou une infection. <br/>En cas de neutropénie de grade 4 non compliquée, arrêter <br/>définitivement ou interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, <br/>puis reprendre à la posologie inférieure<sup>b</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Numération plaquettaire</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution de la numération <br/>plaquettaire de grade 3 (avec <br/>saignement concomitant)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à <br/>la même posologie.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution de la numération <br/>plaquettaire de grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à <br/>la posologie inférieure. Arrêter définitivement en cas de <br/>nouvelle apparition.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Anémie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à <br/>la même posologie.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 2, puis reprendre à <br/>la posologie inférieure. Arrêter définitivement en cas de <br/>nouvelle apparition.</td> </tr> </table>a. Grade basé sur la version 4.0 des critères Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).
b. Arrêter définitivement chez les patients qui ne peuvent tolérer XALKORI après 2 diminutions de la posologie, sauf indication contraire dans les Tableaux 5 et 6.
Il est recommandé de réaliser des numérations sanguines complètes, notamment des numérationsdifférentielles, toutes les semaines durant le premier mois de traitement, puis au moins tous les mois, et plus fréquemment en cas de survenue d'anomalies de grade 3 ou 4, de fièvre ou d'infection.
<b>Tableau 8. Patients pédiatriques : ajustement de la posologie de XALKORI en cas d'effets </b><b>indésirables non hématologiques</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Administration de XALKORI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de <br/>grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de grade <br/>≤ 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1, puis <br/>reprendre à la posologie inférieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de <br/>grade 2, 3 ou 4 avec augmentation <br/>concomitante de la bilirubine totale de <br/>grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase <br/>ou d'hémolyse)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie interstitielle d'origine <br/>médicamenteuse de tout grade</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc de grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à la valeur initiale ou <br/>à un QTc inférieur à 481 ms, puis reprendre à la <br/>posologie inférieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc de grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Administration de XALKORI</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie de grade 2 ou 3<sup>b</sup><br/>Symptomatique, potentiellement sévère et <br/>médicalement significative, nécessitant une <br/>intervention médicale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre jusqu'à résolution à une fréquence <br/>cardiaque au repos adaptée à l'âge du patient (basée <br/>sur le percentile 2,5 d'après les normes pour l'âge), <br/>à savoir :<br/>1 à < 2 ans : 91 bpm ou plus <br/>2 à 3 ans : 82 bpm ou plus<br/>4 à 5 ans : 72 bpm ou plus <br/>6 à 8 ans : 64 bpm ou plus<br/>> 8 ans : 60 bpm ou plus</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie de grade 4<sup>b,c </sup><br/>Conséquences menaçant le pronostic vital, <br/>nécessitant une intervention d'urgence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement si aucun médicament <br/>concomitant susceptible de causer une bradycardie <br/>n'est identifié.<br/>Si un de ces médicaments concomitants est identifié <br/>et arrêté, ou si la posologie est ajustée, reprendre au <br/>deuxième niveau de diminution de la posologie du <br/>Tableau 5<sup>c </sup>après résolution à un grade ≤ 1 ou aux <br/>critères de fréquence cardiaque répertoriés pour la <br/>prise en charge d'une bradycardie symptomatique <br/>ou sévère et médicalement significative, et surveiller <br/>fréquemment.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nausées de grade 3<br/>Prise orale inadéquate pendant plus de <br/>3 jours, nécessitant une intervention <br/>médicale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 (malgré un traitement médical d'intensité <br/>maximale) : interrompre jusqu'à résolution, puis <br/>reprendre à la posologie inférieure<sup>d</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Vomissements de grade 3 ou 4 <br/>Plus de 6 épisodes en 24 heures pendant plus <br/>de 3 jours, nécessitant une intervention <br/>médicale, c.-à-d. alimentation par sonde ou <br/>hospitalisation ; conséquences menaçant le <br/>pronostic vital, nécessitant une intervention <br/>d'urgence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4 (malgré un traitement médical <br/>d'intensité maximale) : interrompre jusqu'à <br/>résolution, puis reprendre à la posologie inférieure<sup>d</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diarrhée de grade 3 ou 4 <br/>Augmentation de 7 selles ou plus par jour <br/>par rapport à la valeur initiale, incontinence, <br/>hospitalisation indiquée ; conséquences <br/>menaçant le pronostic vital, nécessitant une <br/>intervention d'urgence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4 (malgré un traitement médical <br/>d'intensité maximale) : interrompre jusqu'à <br/>résolution, puis reprendre à la posologie inférieure<sup>d</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Atteinte oculaire de grade 1 (symptômes <br/>légers) ou 2 (symptômes modérés <br/>compromettant la capacité à accomplir les <br/>activités de la vie quotidienne adaptées à <br/>l'âge)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou 2 : surveiller les symptômes et signaler <br/>tout symptôme à un spécialiste de la vision. <br/>Envisager une diminution de la posologie en cas <br/>d'atteinte oculaire de grade 2.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Atteinte oculaire de grade 3 ou 4 (perte de la <br/>vision, diminution marquée de la vision)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4 : interrompre dans l'attente d'une <br/>évaluation d'une perte de la vision sévère. Arrêter <br/>définitivement, si pas d'autre cause identifiée à <br/>l'évaluation.</td> </tr> </table>a. Grade basé sur la version 4.0 des critères Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).
b. Fréquence cardiaque au repos inférieure au percentile 2,5 d'après les normes pour l'âge.
c. Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Administration de XALKORI</b></td> </tr> </table>d. Arrêter définitivement le crizotinib chez les patients ne pouvant pas le tolérer après 2 diminutions de la posologie, sauf indication contraire dans les Tableaux 5 et 6.
<i>Atteinte hépatique</i>
Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir Tableaux 4 et 8 et rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Ajustements chez les patients adultes atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif avancéSelon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la posologie initiale du crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit
ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine
totale > 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN) est de 200 mg deux fois par jour. La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) est de 250 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié.
Ajustements chez les patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive
Les ajustements chez les patients pédiatriques sont basés sur l'étude clinique menée chez des patients adultes (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de la posologie initiale de crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN, soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN, mais ≤ 1,5 × LSN). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN) correspond à la première diminution de la posologie basée sur la SC figurant dans les Tableaux 5 et 6. La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) correspond à la deuxième diminution de la posologie basée sur la SC figurant dans les Tableaux 5 et 6.
<i>Insuffisance rénale</i>
Ajustements chez les patients adultes atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif avancé Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [Cl<sub>cr</sub>] < 90 ml/min) ou modérée
(30 ≤ Cl<sub>cr </sub>< 60 ml/min), puisque l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune modification cliniquement significative de l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre chez ces patients. Les concentrations plasmatiques du crizotinib peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Cl<sub>cr </sub>< 30 ml/min). La posologie initiale du crizotinib doit être ajustée à 250 mg par voie orale une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Ajustements chez les patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive
Les ajustements chez les patients pédiatriques sont basés sur les informations obtenues chez les patients adultes (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [Cl<sub>cr</sub>] < 90 ml/min) ou modérée (30 ≤ Cl<sub>cr </sub>< 60 ml/min) calculée à l'aide de l'équation de Schwartz. La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(Cl<sub>cr </sub>< 30 ml/min) ne nécessitant pas de dialyse correspond à la deuxième diminution de la posologie basée sur la SC figurant dans les Tableaux 5 et 6. La posologie peut être augmentée à la première
diminution de la posologie basée sur la SC figurant dans les Tableaux 5 et 6 et selon la sécurité et la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement.
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité et l'efficacité du crizotinib ont été établies chez des patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif systémique récidivant ou réfractaire âgés de 3 à < 18 ans ou d'une TMI ALK-positive récidivante ou réfractaire non résécable âgés de 2 à < 18 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Aucune donnée de sécurité ou d'efficacité sur le traitement par crizotinib n'est disponible chez les patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif âgés de moins de 3 ans ou les patients pédiatriques atteints d'une TMI ALK-positive âgés de moins de 2 ans
<u>Mode d'administration</u>
Utilisation par voie orale.
XALKORI peut être pris après ou en dehors d'un repas. Les granulés de XALKORI ne doivent pas être mélangés avec la nourriture. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse doivent être évités car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. Le millepertuis doit être évité car il peut diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib (voir rubrique 4.5).
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès que lui-même ou la personne chargée des soins s'en aperçoit, sauf si la dose suivante prévue doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.
<i>XALKORI 200 mg et 250 mg gélules</i>
Les gélules de XALKORI 200 mg et 250 mg doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes.
<i>Granulés de XALKORI en gélules à ouvrir </i>
Les granulés en gélules à ouvrir ne doivent pas être mâchés, écrasés ou mélangés avec la nourriture. La gélule ne doit pas être avalée mais doit être ouverte avec précaution comme suit :
-
La gélule est tenue de façon à ce que la mention « Pfizer » soit en haut puis elle est tapotée pour s'assurer que tous les granulés se trouvent dans la moitié inférieure de la gélule.
-
La partie inférieure de la gélule est pressée doucement.
-
La partie supérieure et la partie inférieure de la gélule sont tournées dans des directions opposées et tirées pour ouvrir la gélule.
-
Les granulés peuvent être administrés de 2 façons après l'ouverture de la (des) gélule(s) :
-
Vider le contenu directement dans la bouche du patient ; OU
-
Vider le contenu dans un dispositif d'aide à l'administration orale fourni par le consommateur (par exemple, une cuillère, un gobelet à médicaments). Les granulés sont alors administrés dans la bouche du patient par l'intermédiaire du dispositif d'aide à l'administration.
- Quelle que soit l'option choisie, la gélule est tapotée pour s'assurer que la totalité des granulés est administrée.
Si la totalité de la dose prescrite de granulés en gélules à ouvrir ne peut être prise en une seule fois, les granulés en gélules à ouvrir doivent être administrés par portions jusqu'à ce que la totalité de la dose prescrite soit administrée. Immédiatement après l'administration de chaque portion, il convient de
donner une quantité d'eau suffisante pour s'assurer que tout le médicament est avalé. Une fois le médicament avalé, d'autres liquides ou aliments peuvent être ingérés (sauf dans les cas mentionnés dans la rubrique 4.5, <i>Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib</i>).
Des pictogrammes détaillés sur la manière d'administrer les granulés en gélules à ouvrir sont fournis dans la notice.
<i>Patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive</i>
L'utilisation d'antiémétiques avant et pendant le traitement par crizotinib est recommandée pour prévenir des nausées et des vomissements chez les patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif ou d'une TMI ALK-positive. Des agents antiémétiques et antidiarrhéiques standard sont recommandés pour la prise en charge des toxicités gastro-intestinales. Des traitements symptomatiques tels qu'hydratation intraveineuse ou orale, supplémentation en électrolytes et soutien nutritionnel sont recommandés si cliniquement indiqués (voir rubrique 4.4).
Source : EMA
Interactions
crizotinib <> citalopramContre-indication
crizotinib <> dompéridoneContre-indication
crizotinib <> escitalopramContre-indication
crizotinib <> hydroxyzineContre-indication
crizotinib <> pipéraquineContre-indication
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
bradycardisants <> fingolimodAssociation DECONSEILLEE
bradycardisants <> ozanimodAssociation DECONSEILLEE
crizotinib <> ibrutinibAssociation DECONSEILLEE
crizotinib <> substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine)Association DECONSEILLEE
crizotinib <> substrats à risque du CYP3A4Association DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointesAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> arsénieuxAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> délamanideAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> hydroxychloroquineAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> méthadoneAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointesAssociation DECONSEILLEE
substances susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf citalopram, dompéridone, escitalopram, hydroxyzine, pipéraquine) <> sulfaméthoxazole + triméthoprimeAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
bradycardisants <> substances susceptibles de donner des torsades de pointesPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> anagrélidePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> azithromycinePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> bradycardisantsPrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaquePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> ciprofloxacinePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> glasdégibPrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> hypokaliémiantsPrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> lévofloxacinePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> médicaments à l'origine d'un hypogonadisme masculinPrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> norfloxacinePrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> ondansétronPrécaution d'Emploi
substances susceptibles de donner des torsades de pointes <> roxithromycinePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
bradycardisants <> autres bradycardisantsA prendre en compte
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par XALKORI.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
XALKORI peut être nocif pour le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données chez la femme enceinte traitée par le crizotinib. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. Les femmes enceintes ou tombant enceinte au cours du traitement par le crizotinib, ou les patients traités partenaires d'une femme enceinte, doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si crizotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les mères doivent être averties qu'elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par XALKORI (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Sur la base des données précliniques, la fécondité masculine et féminine pourraient être affectées par un traitement par XALKORI (voir rubrique 5.3). Les hommes et les femmes devraient prendre des conseils relatifs à la préservation de la fertilité avant le traitement.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
code ATC : L01ED01.
Mécanisme d'action
Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogéniques (c'est à dire variants de fusion ALK et certaines mutations d'ALK). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS1 (c-ros) et du récepteur d'origine nantais (RON) RTK. Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l'activité kinase de l'ALK, du ROS1 et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et les phénotypes dépendants des kinases dans des modèles cellulaires. Le crizotinib a démontré une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l'apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (dont le type 4 de protéine associée au microtubule d'échinoderme [EML4]-ALK et la nucléophosmine [NPM]-ALK), des variants de fusion ROS1 ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou Met. Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK. L'efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4-ALK et NPM-ALK) dans des tumeurs in vivo. Crizotinib a également démontré une activité antitumorale marquée lors d'études de xénogreffes de souris au cours desquelles des tumeurs ont été générées à l'aide d'un panel de lignées cellulaires NIH-3T3 traitées pour exprimer les fusions ROS1
clés identifiées dans les tumeurs humaines. L'efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose et il a été démontré une corrélation avec l'inhibition de la phosphorylation de ROS1 in vivo. Des études in vitro sur 2 lignées cellulaires dérivées du LAGC (SU-DHL-1 et Karpas-299, qui contiennent toutes deux le gène NPM-ALK) ont montré que le crizotinib était capable d'induire l'apoptose ; dans les cellules Karpas-299, le crizotinib a inhibé la prolifération et la signalisation médiée par l'ALK à des doses atteignables en situation clinique. Les données in vivo obtenues dans un modèle basé sur la lignée Karpas-299 ont montré une régression complète de la tumeur à une posologie de 100 mg/kg une fois par jour.
Études cliniques
CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité – étude 1014 de phase 3 randomisée
L'efficacité et la sécurité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable pour la maladie avancée, ont été démontrées dans l'étude globale, randomisée et en ouvert 1014.
La population FAS (Full Analysis Set) comprenait 343 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé identifié par hybridation in situ en fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) avant la randomisation : 172 patients ont été randomisés dans le bras crizotinib et 171 dans le bras chimiothérapie (pémétrexed + carboplatine ou cisplatine ; jusqu'à 6 cycles de traitement). Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : 62 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 53 ans, 95 % des patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude, 51 % des patients étaient blancs et 46% étaient asiatiques, 4 % étaient des fumeurs actifs, 32 % étaient d'anciens fumeurs et 64% n'avaient jamais fumé. En ce qui concerne les caractéristiques pathologiques de la population globale de l'étude, 98 % des patients présentaient des métastases, 92 % des tumeurs étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes et 27 % des patients présentaient des métastases cérébrales.
Les patients pouvaient poursuivre le traitement par crizotinib après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), à la discrétion de l'investigateur s'ils présentaient toujours des bénéfices cliniques. Soixante-cinq patients (73 %) parmi les 89 traités par crizotinib et 11 patients (8,3 %) parmi les 132 traités par chimiothérapie ont continué le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le crizotinib en cas de progression de la maladie, définie selon les critères RECIST et confirmée par un comité indépendant de revueradiologique (Independent Radiology Review, IRR). Cent quarante-quatre patients (84 %) du bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib.
Le crizotinib a significativement prolongé la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS),objectif principal de l'étude, par rapport à la chimiothérapie d'après les évaluations de l'IRR. Le bénéfice apporté par le crizotinib en termes de PFS était homogène dans les sous-groupes de caractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut tabagique, le délai depuis le diagnostic, l'indice de performance ECOG et la présence de métastases cérébrales. Une amélioration numérique de la survie globale (OS) a été constatée chez les patients traités par crizotinib, bien que cette amélioration n'ait pas été statistiquement significative. Les données d'efficacité de l'étude 1014 de phase 3 randomisée sont résumées dans le tableau 11, et les courbes de Kaplan-Meier de la PFS et de l'OS sont affichées dans les figures 1 et 2, respectivement.
Tableau 11.Résultats d'efficacité de l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité*
| Critère de réponse | Crizotinib N = 172 |
Chimiothérapie N = 171 |
| Survie sans progression (d'après l'IRR) | ||
| Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) |
100 (58 %) | 137 (80 %) |
| PFS médiane en mois (IC à 95 %) | 10,9 (8,3 ; 13,9) | 7,0a (6,8 ; 8,2) |
| RR(IC à 95 %)b | 0,45(0,35 ; 0,60) | |
| Valeur de pc | < 0,0001 | |
| Survie globaled | ||
| Nombre de décès, n (%) | 71 (41 %) | 81 (47 %) |
| OS médiane en mois (IC à 95 %) | NA (45,8 ; NA) | 47,5 (32,2 ; NA) |
| RR (IC à 95 %)b | 0,76 (0,55 ; 1,05) | |
| Valeur de pc | 0,0489 | |
| Probabilité de survie à 12 mois,d % (IC à 95 %) | 83,5 (77,0 ; 88,3) | 78,4 (71,3 ; 83,9) |
| Probabilité de survie à 18 mois,d % (IC à 95 %) | 71,5 (64,0 ; 77,7) | 66,6 (58,8 ; 73,2) |
| Probabilité de survie à 48 mois,d % (IC à 95 %) | 56,6 (48,3 ; 64,1) | 49,1 (40,5 ; 57,1) |
| Taux de réponse objective (d'après l'IRR) | ||
| Taux de réponse objective % (IC à 95 %) | 74 % (67 ; 81) | 45 %e (37 ; 53) |
| Valeur de pf | < 0,0001 | |
| Durée de réponse | ||
| Moisg (IC à 95 %) | 11,3 (8,1 ; 13,8) | 5,3 (4,1 ; 5,8) |
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif ; IRR : comité indépendant de revue radiologique ; N/n : nombre de patients ; NA : non atteint ; PFS : survie sans progression ; ORR : taux de réponse objective ; OS : survie globale.
* La PFS, le taux de réponse objective et la durée de réponse sont définis d'après la date d'analyse du
30 novembre 2013 ; l'OS est définie d'après la dernière visite du dernier patient du 30 novembre 2016, et est définie d'après un suivi médian d'environ 46 mois.
a. La durée médiane de la PFS était de 6,9 mois (IC à 95% : 6,6 ; 8,3) avec le pémétrexed/la cisplatine
(RR = 0,49 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed/la cisplatine) et de 7,0 mois (IC à 95% : 5,9 ; 8,3) avec le pémétrexed/la carboplatine (RR = 0,45 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed/la carboplatine).
b. D'après l'analyse stratifiée à risques proportionnels de Cox.
c. D'après le test de log-rank stratifié (unilatéral).
d. Actualisée d'après l'analyse de l'OS finale. L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée pour les effets confondants potentiels du passage dans le bras crizotinib (144 [84%] patients du bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib).
e. L'ORR était de 47% (IC à 95% : 37 ; 58) pour le pémétrexed/la cisplatine (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib) et de 44% (IC à 95% : 32 ; 55) pour le pémétrexed/la carboplatine (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib).
f. D'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié (bilatéral).
g. Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (d'après l'IRR) par bras de traitement dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez despatients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; N : nombre de patients ; p : valeur de p.
Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement dans
l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; N : nombre de patients ; p : valeur de p.
Chez les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées à l'entrée dans l'étude, le temps jusqu'à progression des métastases intracrâniennes (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) médian était de 15,7 mois dans le bras crizotinib (N = 39) et de 12,5 mois dans le bras chimiothérapie (N = 40) (RR = 0,45 [IC à 95 % : 0,19 ; 1,07] ; valeur de p unilatérale = 0,0315). Chez les patients sans métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude, l'IC-TTP médian n'a été atteint ni dans le bras crizotinib (N = 132) ni dans les bras chimiothérapie (N = 131) (RR = 0,69 [IC à 95 % : 0,33 ; 1,45] ; valeur de p unilatérale = 0,1617).
Les symptômes et la qualité de vie globale rapportés par les patients ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Autotal, 166 patients du bras crizotinib et 163 patients du bras chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC13 à l'inclusion, puis à au moins lors d'une autre visite desuivi. Une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie globale a été observéedans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (variation globale par rapport aux scores à l'entrée dans l'étude de 13,8 ; valeur de p < 0,0001).
Le temps jusqu'à détérioration (Time to Deterioration, TTD) a été préalablement spécifié comme la première survenue d'une augmentation de ≥ 10 points, par rapport à l'entrée dans l'étude, des scores des symptômes de douleur thoracique, de toux ou de dyspnée tels qu'évalués par le questionnaire
EORTC QLQ-LC13.
Le crizotinib a eu un effet bénéfique sur les symptômes en prolongeant de façon significative le TTDen comparaison avec la chimiothérapie (délai moyen de 2,1 mois contre 0,5 mois ; RR : 0,59 ;
IC à 95 % : 0,45 ; 0,77 ; valeur de p bilatérale du log-rank ajusté selon la méthode de
Hochberg = 0,0005).
CPNPC ALK-positif avancé préalablement traité – étude 1007 de phase 3 randomisée
L'efficacité et la sécurité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif métastatique, ayant reçu un traitement systémique préalable pour la maladie avancée, ont été démontrées dans l'étude globale, randomisée et en ouvert 1007.
La population FAS comprenait 347 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé identifié par la technique FISH avant la randomisation. Cent soixante-treize (173) patients ont été randomisés dans le bras crizotinib et 174 dans le bras chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : 56 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 50 ans, 39 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'entrée dans l'étude et 52 % un indice de 1, 52 % des patients étaient blancs et 45 % étaient asiatiques, 4 % étaient des fumeurs actifs, 33 % étaient d'anciens fumeurs et 63 % n'avaient jamais fumé, 93 % des patients présentaient des métastases et 93 % des tumeurs étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes.
Les patients pouvaient poursuivre le traitement qui leur avait été attribué après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST, à la discrétion de l'investigateur s'ils semblaient tirer des bénéfices cliniques du traitement. Cinquante-huit des 84 patients (69 %) traités par crizotinib et 17 des 119 patients (14 %) traités par chimiothérapie ont poursuivi le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le crizotinib au moment de la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST et confirmée par l'IRR.
D'après les évaluations de l'IRR, le crizotinib a prolongé la PFS, objectif principal de l'étude, de façon significative, en comparaison avec la chimiothérapie. Le bénéfice apporté par le crizotinib en termes de PFS était homogène dans les sous-groupes de caractéristiques initiales, telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut tabagique, le délai depuis le diagnostic, l'indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et l'administration antérieure d'un ITK de l'EGFR.
Les données d'efficacité de l'étude 1007 sont résumées dans le tableau 12, et les courbes de Kaplan-Meier de la PFS et de l'OS sont présentées aux figures 3 et 4, respectivement.
Tableau 12. Résultats d'efficacité de l'étude 1007 de phase 3 randomisée chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (population FAS)*
| Critère de réponse | Crizotinib N = 173 |
Chimiothérapie N = 174 |
| Survie sans progression (d'après l'IRR) | ||
| Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) | 100 (58%) | 127 (73%) |
| Type d'événement, n (%) | ||
| Progression de la maladie | 84 (49%) | 119 (68%) |
| Décès sans progression objective | 16 (9%) | 8 (5%) |
| PFS médiane en mois (IC à 95%) | 7,7 (6,0 ; 8,8) | 3,0a (2,6 ; 4,3) |
| RR (IC à 95%)b | 0,49 (0,37 ; 0,64) | |
| Valeur de pc | < 0,0001 | |
| Survie globaled | ||
| Nombre de décès, n (%) | 116 (67%) | 126 (72%) |
| OS médiane en mois (IC à 95%) | 21,7 (18,9 ; 30,5) | 21,9 (16,8 ; 26,0) |
| RR (IC à 95%)b | 0,85 (0,66 ; 1,10) | |
| Valeur de pc | 0,1145 | |
| Probabilité de survie à 6 moise, % (IC à 95%) | 86,6 (80,5 ; 90,9) | 83,8 (77,4 ; 88,5) |
| Probabilité de survie à 1 ane, % (IC à 95%) | 70,4 (62,9 ; 76,7) | 66,7 (59,1 ; 73,2) |
| Taux de réponse objective (d'après l'IRR) | ||
| Taux de réponse objective, % (IC à 95%) | 65% (58 ; 72) | 20%f (14 ; 26) |
| Valeur de pg | < 0,0001 | |
| Durée de réponse | ||
| Médianee, mois (IC à 95%) | 7,4 (6,1 ; 9,7) | 5,6 (3,4 ; 8,3) |
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif, IRR : comité indépendant de revue radiologique ; N/n nombre de patients ; PFS : survie sans progression ; ORR : taux de réponse objective ; OS : survie globale.*La PFS, le taux de réponse objective et la durée de réponse sont définis d'après la date d'analyse du
30 mars 2012 ; l'OS est définie d'après la date d'analyse du 31 août 2015.
a.La durée médiane de la PFS était de 4,2 mois (IC à 95 % : 2,8 ; 5,7) avec le pémétrexed (RR = 0,59 ; valeur de p = 0,0004 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed) et de 2,6 mois (IC à 95 % : 1,6 ; 4,0) avec le docétaxel (RR = 0,30 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le docétaxel).
b.D'après l'analyse stratifiée à risques proportionnels de Cox.
c.D'après le test de log-rank stratifié (unilatéral).
d.Actualisée d'après l'analyse de l'OS finale. L'analyse de l'OS finale n'a pas été ajustée pour les effets confondants potentiels du passage dans le bras crizotinib (154 [89%] patients ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib).
e.Estimée par la méthode Kaplan-Meier.
f.L'ORR était de 29% (IC à 95 % : 21 ; 39) avec le pémétrexed (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib) et de 7% (IC à 95 % : 2 ; 16) avec le docétaxel (valeur de p < 0 ,0001 en comparaison avec le crizotinib).
g.D'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié (bilatéral).
Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (d'après l'IRR) par brasde traitement dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; N : nombre de patients ; p : valeur de p.
Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité
XALKORI (N = 173)
Médiane 21,7 mois
Chimiothérapie (N = 174)
Médiane 21,9 mois
Risque relatif = 0,85
IC à 95% (0,66 - 1,10)
p = 0,1145
Temps (mois)
| Nombre de patients à risque |
| XALKORI Chimiothérapie |
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; N : nombre de patients ; p : valeur de p.
Cinquante-deux (52) patients traités par crizotinib et 57 patients traités par chimiothérapie et présentant des métastases cérébrales asymptomatiques préalablement traitées ou non ont été inclusdans l'étude 1007 de phase 3 randomisée. Le taux de contrôle de la maladie intracrânienne(Intracranial Disease Control Rate, IC-DCR) à 12 semaines était de 65 % et de 46 % pour les patients traités par crizotinib et par chimiothérapie, respectivement.
Les symptômes et la qualité de vie globale rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 et de son module pour le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13) à l'inclusion (Jour 1 du Cycle 1) et le Jour 1 de chaque cycle de traitement suivant. Au total,
162 patients du bras crizotinib et 151 patients du bras chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC-13 à l'inclusion puis à au moins 1 autre visite.
Le crizotinib a eu un effet bénéfique sur les symptômes en prolongeant de façon significative le temps jusqu'à détérioration (délai médian de 4,5 mois contre 1,4 mois) des symptômes de douleur thoracique, de dyspnée ou de toux rapportés par les patients, par rapport à la chimiothérapie (RR : 0,50 ; IC à 95 % : 0,37 ; 0,66 ; valeur de p bilatérale du log-rank ajusté selon la méthode de Hochberg < 0,0001).
Les améliorations par rapport à l'entrée dans l'étude ont été significativement supérieures avec le crizotinib, en comparaison avec la chimiothérapie, en ce qui concerne l'alopécie (Cycles 2 à 15 ; valeur de p < 0,05), la toux (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), la dyspnée (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), l'hémoptysie (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05), les douleurs au bras ou à l'épaule (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), les douleurs thoraciques (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001) et les douleurs dans d'autres régions du corps (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05). La détérioration, par rapport à l'entrée dans l'étude, des neuropathies périphériques (Cycles 6 à 20 ; valeur de p < 0,05), des dysphagies (Cycles 5 à 11 ; valeur de p < 0,05) et des lésions buccales (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05) a été significativement plus faible avec le crizotinib en comparaison avec la chimiothérapie.
D'une manière générale, le crizotinib a permis d'améliorer la qualité de vie globale, et les améliorations observées par rapport à l'entrée dans l'étude ont été significativement plus importantes dans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05).
Études à un seul bras menées sur des patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé
L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du CPNPC ALK-positif avancé a été évaluée dans deux études internationales, à un seul bras (études 1001 et 1005). Parmi les patients inclus dans ces études, les patients décrits ci-dessous avaient reçu un traitement systémique antérieur pour un cancer localement avancé ou métastatique. Dans ces deux études, le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective (ORR) selon les critères RECIST.
Au total, 149 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé étaient inclus dans l'étude 1001 au moment de l'analyse de la PFS et de l'ORR, dont 125 qui avaient reçu au moins un traitement antérieur. Les données démographiques et pathologiques étaient les suivantes : 50 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 51 ans, 32 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'entrée dans l'étude et 55 % un indice de 1, 61 % des patients étaient blancs et 30 % étaient asiatiques, moins de 1 % des patients étaient des fumeurs actifs, 27 % étaient d'anciens fumeurs et 72 % n'avaient jamais fumé, 94 % des cancers étaient métastatiques et 98 % étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. La durée médiane du traitement était de 42 semaines.
Au total, 934 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé avaient reçu du crizotinib dans
l'étude 1005 au moment de l'analyse de la PFS et de l'ORR. Les données démographiques et pathologiques étaient les suivantes : 57 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de
53 ans, 82 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0/1 à l'entrée dans l'étude et 18% un indice de 2/3, 52% des patients étaient blancs et 44 % étaient asiatiques, 4 % des patients étaient des fumeurs actifs, 30% étaient d'anciens fumeurs et 66 % n'avaient jamais fumé, 92 % des cancers étaient métastatiques et 94% étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. La durée médiane du traitement pour ces patients était de 23 semaines. Les patients pouvaient poursuivre le traitement après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST, à la discrétion de l'investigateur. Soixante-dix-sept des 106 patients (73 %) ont continué le traitement par crizotinib pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie.
Les résultats d'efficacité des études 1001 et 1005 sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d'efficacité des études 1001 et 1005 dans le CPNPC avancé ALK-positif
| Critère d'efficacité | Étude 1001 | Étude 1005 |
| N = 125a | N = 765a | |
| Taux de réponse objective (ORR)b [% (IC à 95 %)] | 60 (51 ; 69) | 48 (44 ; 51) |
| Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines | 7,9 (2,1 ; 39,6) | 6,1 (3 ; 49) |
| Durée de réponse (DR)c [médiane (IC à 95 %)] en semaines | 48,1 (35,7 ; 64,1) | 47,3 (36 ; 54) |
| Survie sans progressionc (PFS) [médiane (IC à 95%)] en mois | 9,2 (7,3 ; 12,7) | 7,8 (6,9 ; 9,5)d |
| N = 154e | N = 905e | |
| Nombre de décès, n (%) | 83 (54 %) | 504 (56 %) |
| Survie globalec [médiane (IC à 95 %)] mois | 28,9 (21,1 ; 40,1) | 21,5 (19,3 ; 23,6) |
Abréviation : IC : intervalle de confiance ; N/n :nombre de patients ; PFS : survie sans progression.
a.Lors des dates d'analyse : 1er juin 2011 (Étude 1001) et 15 février 2012 (Étude 1005).
b.La réponse n'a pas pu être évaluée chez trois patients de l'étude 1001 et chez 42 patients de l'étude 1005.c.Estimée par la méthode Kaplan-Meier.
d.Les données de PFS de l'étude 1005 portent sur 807 patients de la population de l'analyse de sécurité diagnostiqués au moyen de la technique FISH (date d'analyse : 15 février 2012).
e.Lors de la date d'analyse : 30 novembre 2013.
CPNPC ROS1-positif avancé
L'utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement du CPNPC ROS1-positif avancé a été évaluée dans une étude multicentrique, internationale, à bras unique, l'étude 1001. Au total,
53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé avaient été inclus dans l'étude à la date d'analyse, parmi lesquels 46 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé précédemment traités et un nombre limité de patients (N = 7) n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur. Le critère principal d'efficacité était l'ORR selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient : délai de réponse tumorale (DTR), durée de réponse (DR), PFS et OS. Les patients recevaient 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour.
Les données démographiques étaient les suivantes : 57 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 55 ans ; 98 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude et 2 % un indice de 2. Cinquante-sept pour cent (57 %) des patients étaient blancs et 40 % étaient asiatiques ; 25 % des patients étaient d'anciens fumeurs et 75 % n'avaient jamais fumé. Les caractéristiques de la pathologie étaient les suivantes : 94 % des patients présentaient un cancer à un stade métastatique, 96 % un adénocarcinome et 13 % n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour un cancer métastatique.
Dans l'étude 1001, les patients devaient présenter un CPNPC ROS1-positif avancé avant d'être inclus dans l'étude clinique. Pour la plupart des patients, le statut ROS1-positif a été identifié par FISH. La durée médiane du traitement était de 22,4 mois (IC à 95 % : 15,0 ; 35,9). Il a été observé 6 réponses complètes et 32 réponses partielles pour un ORR de 72 % (IC à 95 % : 58 % ; 83 %). La DR médiane était de 24,7 mois (IC à 95 % : 15,2 ; 45,3). Cinquante pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues au cours des 8 premières semaines de traitement. La PFS médiane à la date de l'analyseétait de 19,3 mois (IC à 95 % : 15,2 ; 39,1). L'OS médiane à la date de l'analyse était de 51,4 mois (IC à 95 % : 29,3 ; NA).
Les données d'efficacité des patients atteints d'un CPNPC ROS1-positif avancé dans l'étude 1001 sont résumées dans le tableau 14.
Tableau 14. Résultats d'efficacité de l'étude 1001 dans le CPNPC avancé ROS1-positif
| Critère d'efficacité | Étude 1001 N = 53a |
| Taux de réponse objective (ORR) [% (IC à 95 %)] | 72 (58 ; 83) |
| Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines | 8 (4 ; 104) |
| Durée de réponse (DR)b [médiane (IC à 95 %)] en mois | 24,7 (15,2 ; 45,3) |
| Survie sans progression (PFS)b [médiane (IC à 95 %)] en mois | 19,3 (15,2 ; 39,1) |
| OSb [médiane (IC à 95 %)] en mois | 51,4 (29,3 ; NA) |
Abréviation : IC : intervalle de confiance ; N/n : nombre de patients ; NA : non atteint ; OS = survie globale.
L'OS est définie d'après un suivi médian d'environ 63 mois.
a.Lors de la date d'analyse : 30 juin 2018.
b. Estimée par la méthode Kaplan-Meier.
Histologie autre qu'adénocarcinome
Les études 1014 et 1007 de phase 3 randomisées ont respectivement inclus 21 patients non préalablement traités et 12 patients préalablement traités pour un CPNPC ALK-positif avancé dont l'histologie n'était pas un adénocarcinome. Les sous-groupes de ces études étaient de trop petite taille pour permettre de tirer des conclusions fiables. Il convient de noter qu'aucun patient atteint de CE n'a été randomisé dans le bras crizotinib de l'étude 1007 et qu'aucun patient atteint de CE n'a été inclus dans l'étude 1014 en raison de l'utilisation d'un traitement par pémétrexed comme comparateur.
Les informations disponibles proviennent de 45 patients préalablement traités pour un CPNPC dont l'histologie n'est pas un adénocarcinome (dont 22 patients atteints de CE) évaluables pour la réponse dans l'étude 1005. Des réponses partielles ont été observées chez 20 patients parmi les 45 atteints de CPNPC de type non-adénocarcinome avec un ORR de 44 % et chez 9 patients parmi les 22 atteints de CPNPC de type épidermoïde avec un ORR de 41 %, qui étaient tous deux inférieurs à l'ORR rapporté au cours de l'étude 1005 (54 %) pour tous les patients.
Réadministration de crizotinib
Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible concernant la réadministration de crizotinib chez des patients préalablement traités par crizotinib.
Patients âgés
Parmi les 171 patients atteints de CPNPC ALK-positif traités par crizotinib, dans le cadre de
l'étude 1014 de phase 3 randomisée, 22 (13 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 26 (24 %) parmi les 109 patients ALK-positifs qui ont reçu crizotinib après avoir progressé dans le bras chimiothérapie. Parmi les 172 patients ALK-positifs traités par crizotinib dans le cadre de l'étude 1007 de phase 3 randomisée, 27 (16 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans le cadre des études simple bras,
1001 (N=154) et 1005 (N=1063) conduites chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif ,
22 (14 %) et 173 (16 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, respectivement. Chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif, la fréquence des effets indésirables a été généralement similaire chez les patients de < 65 ans et chez les patients de 65 ans, à l'exception de l'œdème et de la constipation, qui ont étérapportés plus fréquemment (≥ 15% de différence) dans l'étude 1014 chez les patients traités par crizotinib âgés de 65 ans. Aucun patient inclus dans le bras crizotinib des études 1007 et 1014 de phase 3 randomisées et inclus dans l'étude 1005 à bras unique n'était âgé de > 85 ans. Un patient ALK-positif sur 154 était âgé de > 85 ans dans l'étude 1001 à bras unique (voir également
rubriques 4.2 et 5.2). Parmi les 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif de l'étude 1001 à bras unique, 15 (28 %) étaient âgés de 65 et plus. Il n'y avait aucun patient ROS1-positif âgés de > 85 ans dans l'étude 1001.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du crizotinib ont été établies chez des patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif systémique récidivant ou réfractaire âgés de 3 à < 18 ans et des patients pédiatriques atteints d'une TMI ALK-positive récidivante ou réfractaire non résécable âgés de 2 à
< 18 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8). On ne dispose d'aucune donnée de sécurité ou d'efficacité sur le traitement par crizotinib chez les patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif âgés de moins de 3 ans ou les patients pédiatriques atteints d'une TMI ALK-positive âgés de moins de 2 ans.
Patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif (voir rubriques 4.2 et 5.2)
L'utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement de patients pédiatriques atteints d'un LAGC ALK-positif systémique récidivant ou réfractaire a été évaluée dans l'étude 0912 (n = 22). Tous les patients inclus avaient précédemment reçu un traitement systémique pour leur maladie : 14 une ligne de traitement systémique, 6 deux lignes de traitement systémique et 2 plus de deux lignes de traitement systémique. Sur les 22 patients inclus dans l'étude 0912, 2 avaient précédemment reçu un greffe de moelle osseuse. Actuellement, aucune donnée sur les patients pédiatriques recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement par crizotinib n'est disponible. Les patients atteints de tumeurs primitives ou métastatiques du système nerveux central (SNC) ont été exclus de l'étude. Les 22 patients inclus dans l'étude 0912 ont reçu une posologie initiale de crizotinib de 280 mg/m2 (16 patients) ou 165 mg/m2 (6 patients) deux fois par jour. Les critères d'efficacité de l'étude 0912 comprenaient l'ORR, la DTR et la DR, évalués par revue indépendante. La durée médiane du suivi était de 5,5 mois.
Les caractéristiques démographiques étaient les suivantes : 23 % de patients de sexe féminin ; âge médian de 11 ans ; 50 % de patients blancs et 9 % de patients asiatiques. L'indice de performance à l'inclusion mesuré à l'aide du score de jeu de Lansky (patients ≤ 16 ans) ou du score de performance de Karnofsky (patients > 16 ans) était de 100 (50 % des patients) ou de 90 (27 % des patients). Parmi les patients inclus, 4 étaient âgés de 3 à < 6 ans, 11 de 6 à < 12 ans et 7 de 12 à < 18 ans. Aucun patient de moins de 3 ans n'a été inclus dans l'étude.
Les données d'efficacité telles qu'évaluées par revue indépendante sont fournies dans le tableau 15.
Tableau 15. Résultats d'efficacité pour le LAGC ALK-positif systémique dans l'étude 0912
| Critère d'efficacitéa | N = 22b |
| ORR, [% (IC à 95 %)]c Réponse complète, n (%) Réponse partielle, n (%) |
86 (67 ; 95) 17 (77) 2 (9) |
| DTRd Médiane (limites) en mois |
0,9 (0,8 ; 2,1) |
| DRd,e Médiane (limites) en mois |
3,6 (0,0 ; 15,0) |
Abréviations : DR : durée de réponse ; DTR : délai de réponse tumorale ; IC : intervalle de
confiance ; N/n : nombre de patients ; ORR : taux de réponse objective.
a. Selon l'évaluation du Comité de Revue Indépendant à l'aide des critères de réponse de la
classification de Lugano.
b. Date d'analyse : 19 janv. 2018.
c. IC à 95 % basé sur la méthode du score de Wilson.
d. Estimé à l'aide de statistiques descriptives.
e. Dix des 19 patients (53 %) ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques après la
survenue d'une réponse objective. La DR des patients recevant une greffe a été censurée au
moment de leur dernière évaluation tumorale avant la greffe.
Patients pédiatriques atteints d'une TMI ALK-positive (voir rubriques 4.2 et 5.2)
L'utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement de patients pédiatriques atteints d'une TMI ALK-positive récidivante ou réfractaire non résécable a été évaluée dans l'étude 0912 (n = 14). La plupart des patients inclus (12 sur 14) avaient précédemment fait l'objet d'une intervention chirurgicale (8 patients) ou à un traitement systémique (7 patients, dont 5 ayant reçu une ligne de traitement systémique, 1 deux lignes de traitement systémique et 1 plus de deux lignes de traitement systémique) pour leur maladie. Les patients atteints de tumeurs primitives ou métastatiques du SNC ont été exclus de l'étude. Les 14 patients inclus dans l'étude 0912 ont reçu une posologie initiale de crizotinib de 280 mg/m2 (12 patients), 165 mg/m2 (1 patient) ou 100 mg/m2 (1 patient) deux fois par jour. Les critères d'efficacité de l'étude 0912 comprenaient l'ORR, la DTR et la DR, évalués par revue indépendante. La durée médiane du suivi était de 17,6 mois.
Les caractéristiques démographiques étaient les suivantes : 64 % de patients de sexe féminin ; âge médian de 6,5 ans ; 71 % de patients blancs. L'indice de performance à l'inclusion mesuré à l'aide du score de jeu de Lansky (patients ≤ 16 ans) ou du score de performance de Karnofsky
(patients > 16 ans) était de 100 (71 % des patients), 90 (14 % des patients) ou 80 (14 % des patients). Parmi les patients inclus, 4 étaient âgés de 2 à < 6 ans, 8 de 6 à < 12 ans et 2 de 12 à < 18 ans. Aucun patient de moins de 2 ans n'a été inclus dans l'étude.
Les données d'efficacité telles qu'évaluées par revue indépendante sont fournies dans le tableau 16.
Tableau 16. Résultats d'efficacité pour la TMI ALK-positive dans l'étude 0912
| Critère d'efficacitéa | N = 14b |
| ORR, [% (IC à 95 %)]c Réponse complète, n (%) Réponse partielle, n (%) |
86 (60 ; 96) 5 (36) 7 (50) |
| DTRd Médiane (limites) en mois |
1,0 (0,8 ; 4,6) |
| DRd,e Médiane (limites) en mois |
14,8 (2,8 ; 48,9) |
Abréviations : DR : durée de réponse ; DTR : délai de réponse tumorale ; IC : intervalle de
confiance ; N/n : nombre de patients ; ORR : taux de réponse objective.
a. Selon l'évaluation du Comité de Revue Indépendant.
b. Date d'analyse : 19 janv. 2018.
c. IC à 95 % basé sur la méthode du score de Wilson.
d. Estimé à l'aide de statistiques descriptives.
e. Parmi les 12 patients présentant une réponse tumorale objective, aucun n'a montré de
progression de la maladie durant le suivi ; leur DR a été censurée au moment de la dernière
évaluation tumorale.
Patients pédiatriques atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec XALKORI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CPNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
abdomen sensible
angiœdème
anomalie de la vision
anémie
anémie hypochrome
atrophie musculaire
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
augmentation des ALAT
augmentation des enzymes hépatiques
augmentation des transaminases
bradycardie
bradycardie sinusale
brillance visuelle
constipation
corps flottant du vitré
diarrhée
diminution considérable du nombre de globules blancs
diminution de l'acuité visuelle
diminution de l'appétit
diminution de l'hémoglobine
diminution de la fréquence cardiaque
diminution du nombre de neutrophiles
diplopie
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
dysesthésie
dysfonction motrice
dysgueusie
détérioration de la vue
faiblesse musculaire
fatigue
fonction hépatique anormale
fourmillement
gêne abdominale
halo
hyperesthésie
hypoesthésie
hypotonie
leucopénie
nausée
neuropathie
neuropathie motrice périphérique
neuropathie périphérique
neuropathie périphérique sensitive
neuropathie sensitivomotrice périphérique
neurotoxicité
neutropénie
névralgie
névrite
paralysie du nerf sciatique
paresthésie
persistance visuelle
photophobie
photopsie
polyneuropathie
prodrome de syncope
rash
sensation de brûlure
sensation de brûlure cutanée
sensation vertigineuse posturale
test de la fonction hépatique anormal
trouble de l'équilibre
trouble de la démarche
trouble sensoriel
trouble visuel
vision floue
vomissement
étourdissement
œdème
œdème facial
œdème généralisé
œdème localisé
œdème péri-orbitaire
œdème périphérique
Source : ANSM
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