Crisantaspase 10 000 ui poudre pour solution injectable

La demi-vie d'ERWINASE après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heures.

La demi-vie d'ERWINASE après injection intramusculaire est d'environ 16 heures.

La L-asparaginase passe en très faible proportion dans le liquide céphalorachidien, et est également retrouvée dans la lymphe.

Une activité sérique minimale de l'asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a été corrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4 mcg/ml ou 3 μM) et aux concentrations sériques prédictives de l'efficacité clinique.

Etude IM :

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) âgés de ≥ 2 ans à ≤ 18 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert en un seul groupe, évaluant la tolérance et la pharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant une concentration sérique minimale d'asparaginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

À la suite de l'administration intramusculaire d'une dose de 25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l'activité sérique de l'asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après la dose chez 92,5 % des patients, et au moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez 88,5 % des patients.

Etude IV :

L'activité sérique minimale de l'asparaginase a été déterminée chez 24 patients atteints de LAL âgés de ≥ 1 an à ≤ 17 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert, en un seul groupe, évaluant la pharmacocinétique (étude 100EUSA12). L'objectif principal de l'étude était de déterminer la proportion de patients présentant des taux d'activité sérique minimale (nadir) d'asparaginase ≥ 0,1 UI/ml sur 2 jours (activité déterminée 48 heures après l'administration de la cinquième dose) au cours des 2 premières semaines du traitement par ERWINASE (trois fois par semaine par voie intraveineuse) chez des patients atteints de LAL/LLB ayant développé une hypersensibilité à l'asparaginase d'E. coli native, à la pegaspargase ou à la calaspargase pegol.

À la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 25 000 UI/m² sur 1 heure pour le premier cycle de traitement, l'activité sérique de l'asparaginase a été maintenue à ≥ 0,1 UI/ml 48 heures après la dose 5 (critère principal d'évaluation) chez 83 % des patients, et à ≥ 0,1 UI/ml 72 heures après la dose 6 (critère secondaire d'évaluation) chez 43 % des patients.

Anticorps neutralisants

Comme pour les autres préparations de L-asparaginase, le développement d'anticorps neutralisants spécifiques a été rapporté lors d'administrations répétées et il est associé à une activité réduite de la L-asparaginase.

Activité dans le liquide céphalorachidien

Après administration IM de 25 000 U/m2 de crisantaspase par semaine pendant 16 semaines, les taux de L-asparagine dans le LCR étaient indécelables 3 jours après la dernière administration chez 5 des 8 enfants (62,5 %), et chez 2 des 8 enfants (25 %) après la 5e et la 6e administration pendant un traitement de réinduction renforcé.

Toxicologie de la reproduction

Des études de toxicologie de la reproduction ont montré un transfert placentaire de la L-asparaginase chez le lapin. Des effets tératogènes ont été observés chez le lapin, le rat et la souris à des doses inférieures ou égales à celles cliniquement pertinentes. Des malformations des poumons, des reins et du squelette (spina bifida, extrusion abdominale, queue manquante) ont été observées chez le lapin. Le traitement de rates et de souris gestantes a produit une exencéphalie et des anomalies du squelette.

Fertilité

Aucune résultat pertinent n'a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles ou sur le développement embryonnaire précoce chez le rat, à des doses allant jusqu'à 50 % de la dose humaine recommandée ajustée en fonction de la surface corporelle totale, 50 % de la dose humaine recommandée ayant été aussi la plus forte dose testée dans cette étude.