Cosentyx 75 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, code ATC : L04AC10
Mécanisme d'action
Le sécukinumab est un anticorps monoclonal IgG1/κ entièrement humain qui se lie de façon sélective à l'interleukine-17A (IL-17A), une cytokine pro-inflammatoire, et la neutralise. Le sécukinumab agit en ciblant l'IL-17A et en inhibant son interaction avec le récepteur de l'IL-17A, qui est exprimé à la surface de diverses cellules, dont les kératinocytes. Par conséquent, le sécukinumab inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, de chémokines et de médiateurs des lésions tissulaires, réduisant les effets induits par l'IL-17A dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Des taux cliniquement significatifs de sécukinumab atteignent la peau et permettent ainsi de réduire les marqueurs locaux de l'inflammation. Le traitement par le sécukinumab a donc pour conséquence directe d'atténuer l'érythème, l'induration et la desquamation observés dans les lésions du psoriasis en plaques.
L'IL-17A est une cytokine naturelle qui intervient dans les réponses inflammatoires et immunitaires normales. L'IL-17A joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique et de la spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique) et est surexprimée dans la peau lésionnelle, par rapport à la peau non lésionnelle, des patients atteints de psoriasis en plaques et dans les tissus synoviaux des patients atteints de rhumatisme psoriasique. Le nombre de cellules produisant de l'IL-17 était également significativement plus élevé dans la moelle osseuse sous-chondrale des facettes articulaires de patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Une augmentation du nombre de lymphocytes produisant de l'IL-17A a également été observée chez des patients avec une spondyloarthrite axiale non radiographique. L'inhibition de l'IL-17A s'est montrée efficace dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante, établissant ainsi le rôle clé de cette cytokine dans la spondyloarthrite axiale.
Effets pharmacodynamiques
Une augmentation des taux sériques d'IL-17A totale (IL-17A libre et liée au sécukinumab) est initialement observée chez les patients recevant du sécukinumab. Cette augmentation est suivie d'une lente diminution due à une réduction de la clairance de l'IL-17A liée au sécukinumab, ce qui indique que le sécukinumab capture de manière sélective l'IL-17A libre, qui joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques.
Dans une étude portant sur le sécukinumab, les taux de neutrophiles infiltrant l'épiderme et de divers marqueurs associés aux neutrophiles, qui sont élevés dans la peau lésionnelle des patients atteints de psoriasis en plaques, a diminué de manière significative après 1 à 2 semaines de traitement.
Il a été démontré que le sécukinumab réduisait les taux de protéine C réactive, un marqueur de l'inflammation (après 1 à 2 semaines de traitement).
Efficacité et sécurité cliniques
Psoriasis en plaques de l'adulte
La sécurité d'emploi et l'efficacité de sécukinumab ont été évaluées au cours de quatre études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo, menées chez des patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère qui nécessitent une photothérapie ou un traitement systémique [études ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. L'efficacité et la sécurité d'emploi de
sécukinumab150 mg et 300 mg ont été évaluées versus placebo ou étanercept. En outre, une étude a évalué un schéma de traitement continu par rapport à un schéma de « retraitement en cas de besoin » [étude
SCULPTURE].
Parmi les 2 403 patients inclus dans les études contrôlées versus placebo, 79 % n'avaient jamais reçu de biothérapie, 45 % étaient en échec d'un traitement non biologique et 8 % étaient en échec d'une biothérapie (6 % étaient en échec d'un traitement anti-TNF et 2 % étaient en échec d'un traitement anti-p40). Environ 15 à 25 % des patients inclus dans les études de phase III étaient atteints de rhumatisme psoriasique à l'inclusion.
L'étude n°1 sur le psoriasis (ERASURE) a évalué 738 patients. Les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. L'étude n°2 sur le psoriasis (FIXTURE) a évalué 1 306 patients. Les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. Les patients randomisés dans le groupe étanercept ont reçu des doses de 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis 50 mg par semaine. Dans les études n°1 et n°2, les patients randomisés dans le groupe placebo qui ne répondaient pas au traitement à la 12^ème semaine ont été randomisés pour recevoir sécukinumab (150 mg ou 300 mg) aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose chaque mois à partir de la 16^ème semaine. Tous les patients ont été suivis jusqu'à 52 semaines après la première administration du traitement de l'étude.
L'étude n°3 sur le psoriasis (FEATURE) a évalué 177 patients utilisant une seringue préremplie par rapport au placebo après 12 semaines de traitement afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la facilité d'utilisation de sécukinumab en auto-administration à l'aide de la seringue préremplie. L'étude n°4 sur le psoriasis (JUNCTURE) a évalué 182 patients utilisant un stylo prérempli par rapport au placebo après
12 semaines de traitement afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la facilité d'utilisation de sécukinumab en auto-administration à l'aide du stylo prérempli. Dans les études n°3 et n°4, les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. Des patients ont également été randomisés pour recevoir le placebo aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois.
L'étude n°5 sur le psoriasis (SCULPTURE) a évalué 966 patients. Tous les patients ont reçu sécukinumab à la dose de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 8 et 12 et ont ensuite été randomisés pour recevoir soit la même dose chaque mois en traitement d'entretien à partir de la 12^ème semaine, soit la même dose selon un schéma de « retraitement en cas de besoin ». Chez les patients ayant été randomisés pour recevoir un
« retraitement en cas de besoin », la réponse clinique n'a pas été maintenue de façon suffisante et, par conséquent, un traitement d'entretien à dose fixe en administration mensuelle est recommandé.
Les 2 critères d'évaluation principaux utilisés dans les études contrôlées versus placebo et versus traitement actif étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » à la 12^ème semaine par comparaison au groupe placebo (voir les Tableaux 4 et 5). La dose de 300 mg a permis d'améliorer l'état de la peau, en particulier en ce qui concerne les réponses de type « blanchi » ou « presque blanchi », d'après l'ensemble des critères d'évaluation de l'efficacité : PASI 90, PASI 100 et réponses IGA (version 2011) 0 ou 1, ceci dans l'ensemble des études, avec un effet maximal observé à la 16^ème semaine ; par conséquent, cette dose est recommandée.
Tableau 4 Résumé des réponses cliniques PASI 50/75/90/100 et IGA* (version 2011) de type
« blanchi » ou « presque blanchi » obtenues dans les études n°1, 3 et 4 sur le psoriasis
(ERASURE, FEATURE et JUNCTURE)
Semaine 12 Semaine 16 Semaine 52
Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg
Étude 1
Nombre de patients 246 244 245 244 245 244 245
Réponse PASI 50, n (%) 22 203 222 212 224 187 207
(8,9 %) (83,5 %) (90,6 %) (87,2 %) (91,4 %) (77 %) (84,5 %)
Réponse PASI 75, n (%) 11 174 200 188 211 146 182
(4,5 %) (71,6 %)* (81,6 %)* (77,4 %) (86,1 %) (60,1 %) (74,3 %)
* *
Réponse PASI 90, n (%) 3 (1,2 %) 95 145 130 171 88 147
(39,1 %)* (59,2 %)* (53,5 %) (69,8 %) (36,2 %) (60,0 %)
* *
Réponse PASI 100, n 2 (0,8 %) 31 70 51 102 49 96
(%) (12,8 %) (28,6 %) (21,0 %) (41,6 %) (20,2 %) (39,2 %)
Réponse IGA (version
2011) de type « blanchi »
ou « presque blanchi », n
(%)
6 125 160 142 180 101 148
(2,40 %) (51,2 %)* (65,3 %)* (58,2 %) (73,5 %) (41,4 %) (60,4 %)
* *
Étude 3
Nombre de patients 59 59 58 - - - -
Réponse PASI 50, n (%) 3 (5,1 %) 51 51 - - - -
(86,4 %) (87,9 %)
Réponse PASI 75, n (%) 0 (0,0 %) 41 44 - - - -
(69,5 %)* (75,9 %)*
* *
Réponse PASI 90, n (%) 0 (0,0 %) 27 35 - - - -
(45,8 %) (60,3 %)
Réponse PASI 100, n 0 (0,0 %) 5 25 - - - -
(%) (8,5 %) (43,1 %)
Réponse IGA (version
2011) de type « blanchi »
ou « presque blanchi », n
(%)
0 (0,0 %) 31 40 - - - -
(52,5 %)* (69,0 %)*
* *
Étude 4
Nombre de patients 61 60 60 - - - -
Réponse PASI 50, n (%) 5 (8,2 %) 48 58 - - - -
(80,0 %) (96,7 %)
Réponse PASI 75, n (%) 2 (3,3 %) 43 52 - - - -
(71,7 %)* (86,7 %)*
* *
Réponse PASI 90, n (%) 0 (0,0 %) 24 33 - - - -
(40,0 %) (55,0 %)
Réponse PASI 100, n 0 (0,0 %) 10 16 - - - -
(%) (16,7 %) (26,7 %)
Réponse IGA (version
2011) de type « blanchi »
ou « presque blanchi », n
(%)
0 (0,0 %) 32 44 - - - -
(53,3 %)* (73,3 %)*
* *
* L'IGA (version 2011) est une échelle à 5 catégories (« 0 = blanchi », « 1 = presque blanchi »,
« 2 = léger », « 3 = marqué » et « 4 = sévère ») indiquant l'évaluation globale de la sévérité du psoriasis par
le médecin, qui repose sur la mesure de l'induration, de l'érythème et de la desquamation. Les réponses
« blanchi » ou « presque blanchi », considérées comme un succès thérapeutique, sont définies comme
l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rosée, l'absence d'épaississement
de la plaque et l'absence de desquamation ou une desquamation minime localisée.
** valeurs p par rapport au placebo et ajustées pour tenir compte de la multiplicité : p < 0,0001.
Tableau 5 Résumé des réponses cliniques obtenues dans l'étude n°2 sur le psoriasis (FIXTURE)
Semaine 12 Semaine 16 Semaine 52
Placebo 150 mg 300 mg Étanercept 150 mg 300 mg Étanercept 150 mg 300 mg Étanercept
Nombre de 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323
patients
Réponse 49 266 296 226 290 302 257 (79,6 %) 249 274 234 (72,4 %) PASI 50, n (15,1 %) (81,3 %) (91,6 %) (70,0 %) (88,7 %) (93,5 %) (76,1 %) (84,8 %)
(%)
Réponse 16 219 249 142 247 280 189 (58,5 %) 215 254 179 (55,4 %) PASI 75, n (4,9 %) (67,0 %) (77,1 %) (44,0 %) (75,5 %) (86,7 %) (65,7 %) (78,6 %)
(%) ** **
Réponse 5 137 175 67 176 234 101 (31,3 %) 147 210 108 (33,4 %) PASI 90, n (1,5 %) (41,9 %) (54,2 %) (20,7 %) (53,8 %) (72,4 %) (45,0 %) (65,0 %)
(%)
Réponse 0 (0 %) 47 78 14 (4,3 %) 84 119 24 (7,4 %) 65 117 32 (9,9 %) PASI 100, n (14,4 %) (24,1 %) (25,7 %) (36,8 %) (19,9 %) (36,2 %)
(%)
Réponse IGA
9 167 202 88 200 244 127 (39,3 %) 168 219 120 (37,2 %)
(version
(2,8 %) (51,1 %) (62,5 %) (27,2 %) (61,2 %) (75,5 %) (51,4 %) (67,8 %)
2011) de type
** **
« blanchi »
ou « presque
blanchi », n
(%)
** valeurs p par rapport à l'étanercept : p = 0,0250
Dans une étude supplémentaire dans le psoriasis, 676 patients ont été évalués (étude CLEAR). Sur le critère principal et les critères secondaires, le sécukinumab 300 mg a démontré sa supériorité versus l'ustékinumab en termes de réponse PASI 90 à la semaine 16 (critère principal), de rapidité d'obtention de la réponse PASI 75 à la semaine 4, et de réponse PASI 90 à long terme à la semaine 52. Cette supériorité du sécukinumab par rapport à l'ustékinumab a été observée précocement et s'est maintenue jusqu'à la
semaine 52 sur les critères de réponse PASI 75/90/100 et de réponse IGA (version 2011) 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») (Tableau 6).
Tableau 6 Résumé des réponses cliniques obtenues dans l'étude CLEAR
Semaine 4 Semaine 16 Semaine 52 Sécukinumab Ustékinumab* Sécukinumab Ustékinumab* Sécukinumab Ustékinumab*
300 mg 300 mg 300 mg
Nombre de patients 334 335 334 335 334 335
Réponse PASI 75, n 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%)
(_%) 166 (49,7%)**
Réponse PASI 90, n 70 (21,0%) 18 (5,4%) 192 (57,3%) 250 203 (60,6%)
(%) ^{264 (79,0%)**} (74,9%)***
Réponse PASI 100, n 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%)
(%)
Réponse IGA (version
128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%)
2011) de type
« blanchi » ou
« presque blanchi », n
(%)
* Les patients traités avec le sécukinumab recevaient des doses de 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, suivies de la même
dose toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 52. Les patients traités avec l'ustékinumab recevaient 45 mg ou 90 mg aux
semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 52 (posologie en fonction du poids selon la posologie
approuvée par l'AMM)
** valeurs p par rapport à l'ustékinumab : p < 0,0001 pour le critère principal PASI 90 à la semaine 16 et le critère secondaire PASI 75 à la semaine 4
***valeurs p par rapport à l'ustékinumab p=0,0001 pour le critère secondaire PASI 90 à la semaine 52
Sécukinumab a été efficace chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement systémique, chez les patients n'ayant jamais reçu de biothérapie, chez les patients préalablement exposés à un traitement biologique/anti-TNF et chez les patients en échec d'un traitement biologique/anti-TNF. Les taux de réponse PASI 75 obtenus chez des patients également atteints de rhumatisme psoriasique au moment de leur inclusion étaient similaires à ceux obtenus dans l'ensemble de la population atteinte de psoriasis en plaques.
Sécukinumab a été associé à une efficacité rapide, avec une diminution de 50 % du score PASI moyen dès la 3^ème semaine pour la dose de 300 mg.
Figure 1 Variation en pourcentage du score PASI moyen par rapport à la valeur initiale en fonction du temps dans l'étude n°1 (ERASURE)
Variation en % du
score PASI par rapport
à la valeur initiale
Semaines de traitement
n = nombre de patients évaluables
• sécukinumab150 mg (n = 243) sécukinumab300 mg (n = 245) Placebo (n = 245)
Localisations/formes spécifiques de psoriasis en plaques
Dans deux études supplémentaires contrôlées versus placebo, une amélioration a été observée aussi bien dans le psoriasis unguéal (TRANSFIGURE, 198 patients) que dans le psoriasis palmo-plantaire en plaques (GESTURE, 205 patients). Dans l'étude TRANSFIGURE, chez les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec atteinte unguéale, la supériorité du sécukinumab versus placebo à la semaine 16 a été démontrée par l'amélioration significative du Nail Psoriasis Severity Index (%NAPSI) par rapport à la valeur initiale (46,1% pour le 300 mg, 38,4% pour le 150 mg et 11,7% pour le placebo). Dans l'étude GESTURE, chez les patients ayant un psoriasis palmo-plantaire en plaques modéré à sévère, la supériorité du sécukinumab versus placebo à la semaine 16 a été démontrée par l'amélioration significative de la réponse ppIGA 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») (33,3% pour le 300 mg, 22,1% pour le 150 mg, et 1,5% pour le placebo).
Une étude contrôlée versus placebo a évalué 102 patients atteints de psoriasis du cuir chevelu modéré à sévère, ayant un indice de sévérité du psoriasis du cuir chevelu (PSSI : Psoriasis Scalp Severity Index) ≥12, un score IGA (version modifiée de 2011 pour le cuir chevelu uniquement) de 3 ou plus et ayant au moins 30% de la surface du cuir chevelu atteinte. Le sécukinumab 300 mg était supérieur au placebo à la semaine 12 comme démontré par l'amélioration significative par rapport aux valeurs initiales des scores PSSI (réponses PSSI 90 : 52,9% versus 2,0%) et IGA (version modifiée de 2011 pour le cuir chevelu uniquement ; réponses IGA 0 ou 1 : 56,9% versus 5,9%). L'amélioration de ces deux critères d'évaluation s'est maintenue pour les patients sous sécukinumab qui ont continué le traitement jusqu'à la semaine 24.
Qualité de vie/résultats rapportés par les patients
Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (Dermatology Life Quality Index) par rapport au groupe placebo ont été démontrées entre l'inclusion et la 12^ème semaine (études n°1-4). Les diminutions (améliorations) moyennes du score DLQI à la 12^ème semaine par rapport aux valeurs initiales allaient de -10,4 à -11,6 avec le sécukinumab 300 mg et de -7,7 à -10,1 avec le sécukinumab 150 mg, contre -1,1 à -1,9 pour le placebo. Ces améliorations se sont maintenues pendant 52 semaines (études n°1 et 2).
Quarante pour cent des participants inclus dans les études n°1 et 2 ont rempli le carnet de suivi des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Diary^©). Chez les participants ayant rempli le carnet de suivi dans chacune de ces études, une amélioration statistiquement significative par rapport au groupe placebo des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation rapportés par les patients a été démontrée entre l'inclusion et la 12^ième semaine.
Des améliorations statistiquement significatives du DLQI à la semaine 4 par rapport aux valeurs initiales ont été démontrées chez les patients traités par le sécukinumab par rapport aux patients traités par l'ustékinumab (CLEAR) et ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.
Des améliorations statistiquement significatives des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation rapportés par les patients aux semaines 16 et 52 (CLEAR) ont été démontrées sur la base du carnet de suivi des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Diary^©) chez les patients traités par le sécukinumab par rapport aux patients traités par l'ustékinumab.
Dans l'étude du psoriasis du cuir chevelu, des améliorations statistiquement significatives (diminutions) des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation du cuir chevelu rapportés par les patients à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales ont été démontrées par rapport au placebo.
Population pédiatrique
Psoriasis en plaques de l'enfant
Il a été démontré que le sécukinumab améliore les signes et symptômes ainsi que la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus présentant un psoriasis en plaques (voir Tableaux 8
et 10).
Psoriasis en plaques sévère
La sécurité et l'efficacité du sécukinumab ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et étanercept, chez des patients pédiatriques âgés de 6 à < 18 ans présentant un psoriasis en plaques sévère, défini par un score PASI ≥20, un score IGA (version 2011) de 4 et une surface corporelle atteinte ≥10 %, qui étaient candidats à un traitement systémique. Environ 43 % des patients avaient été précédemment exposés à la photothérapie, 53 % à un traitement systémique conventionnel, 3 % à un traitement biologique, et 9 % présentaient un rhumatisme psoriasique concomitant.
L'étude pédiatrique sur le psoriasis 1 a évalué 162 patients randomisés pour recevoir le sécukinumab à dose faible (75 mg pour un poids corporel <50 kg ou 150 mg pour un poids corporel ≥50 kg), le sécukinumab à dose élevée (75 mg pour un poids corporel <25 kg, 150 mg pour un poids corporel compris entre ≥25 kg et <50 kg, ou 300 mg pour un poids corporel ≥50 kg), ou un placebo aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose toutes les 4 semaines, ou de l'étanercept. Les patients randomisés dans le groupe étanercept ont reçu 0,8 mg/kg par semaine (jusqu'à un maximum de 50 mg). La distribution des patients par poids et âge lors de la randomisation est décrite dans le Tableau 7.
Tableau 7 Distribution des patients par poids et âge pour l'étude pédiatrique 1 sur le psoriasis

Strate de randomisation	Description	Sécukinumab à dose faible n=40	Sécukinumab à dose élevée n=40	Placebo n=41	Étanercept n=41	Total N=162
Âge	6-<12 ans	8	9	10	10	37
	≥12-<18 ans	32	31	31	31	125
Poids	<25 kg	2	3	3	4	12
	≥25-<50 kg	17	15	17	16	65
	≥50 kg	21	22	21	21	85

Les patients randomisés pour recevoir le placebo qui ne répondaient pas à la semaine 12 sont passés dans le groupe traité par le sécukinumab à dose faible ou à dose élevée (dose basée sur le groupe de poids corporel) et ont reçu le médicament à l'étude aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose toutes les 4 semaines à partir de la semaine 16. Les 2 critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) à la semaine 12.
Pendant la période contrôlée versus placebo de 12 semaines, l'efficacité des doses faible et élevée de sécukinumab était comparable en ce qui concerne les 2 critères d'évaluation principaux. Les estimations des odds ratio favorables aux deux doses de sécukinumab étaient statistiquement significatives à la fois pour les réponses PASI 75 et IGA (version 2011) 0 ou 1.
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées chez tous les patients pendant les 52 semaines suivant la première administration. La proportion de patients ayant obtenu des réponses PASI 75 et IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) montrait une différence entre les groupes traités par le sécukinumab et ceux traités par placebo lors de la première visite post-inclusion à la semaine 4, la différence devenant plus marquée à la semaine 12. La réponse a été maintenue tout au long de la période de
52 semaines (voir Tableau 8). L'amélioration des taux de réponse PASI 50, 90, 100 et du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) de 0 ou 1 a également été maintenue tout au long de la période de 52 semaines.
De plus, les taux de réponse PASI 75, IGA 0 ou 1, PASI 90 aux semaines 12 et 52 pour les patients recevant le sécukinumab à dose faible et à dose élevée étaient supérieurs aux taux observés chez les patients traités par l'étanercept (voir Tableau 8).
Au-delà de la semaine 12, l'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable, bien que l'efficacité de la dose élevée soit supérieure pour les patients ≥50 kg. Les profils de sécurité de la dose faible et de la dose élevée étaient comparables et identiques au profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.
Tableau 8 Résumé de la réponse clinique dans le psoriasis sévère de l'enfant aux semaines 12 et 52 (étude pédiatrique 1 sur le psoriasis)*

Critère	Comparaison de traitements	'test'	'contrôle'	Estimation de
de				l'odds ratio (IC à
réponse	'test' vs. 'contrôle'	n**/m (%)	n**/m (%)	95 %)	Valeur p
À la semaine 12***
PASI 75	sécukinumab dose faible vs. placebo	32/40 (80,0)	6/41 (14,6)	25,78 (7,08 ; 114,66)	<0.0001
	sécukinumab dose élevée vs.	31/40 (77,5)	6/41 (14,6)	22,65 (6,31 ; 98,93)	<0.0001
	placebo
	sécukinumab dose faible vs.	32/40 (80,0)	26/41 (63,4)	2,25 (0,73 ; 7,38)
	étanercept
	sécukinumab dose élevée vs.	31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64 ; 6,07)
	étanercept
IGA 0/1	sécukinumab dose faible vs. placebo	28/40 (70,0)	2/41 (4,9)	51,77 (10,02 ; 538,64)	<0.0001
	sécukinumab dose élevée vs.	24/40 (60,0)	2/41 (4,9)	32,52 (6,48 ; 329,52)	<0.0001
	placebo
	sécukinumab dose faible vs.	28/40 (70,0)	14/41 (34,1)	4,49 (1,60 ; 13,42)
	étanercept
	sécukinumab dose élevée vs.	24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05 ; 8,13)
	étanercept
PASI 90	sécukinumab dose faible vs. placebo	29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83 ;	<0.0001
				6395,22)
	sécukinumab dose élevée vs.	27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22 ;	<0.0001
	placebo			4850,13)
	sécukinumab dose faible vs.	29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34 ; 23,19)
	étanercept
	sécukinumab dose élevée vs.	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82 ; 16,75)
	étanercept
À la semaine 52
PASI 75	sécukinumab dose faible vs.	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,12 (0,91 ; 12,52)
	étanercept
	sécukinumab dose élevée vs.	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,09 (0,90 ; 12,39)
	étanercept
IGA 0/1	sécukinumab dose faible vs.	29/40 (72,5)	23/41 (56,1)	2,02 (0,73 ; 5,77)
	étanercept
	sécukinumab dose élevée vs.	30/40 (75,0)	23/41 (56,1)	2,26 (0,81 ; 6,62)
	étanercept
PASI 90	sécukinumab dose faible vs.	30/40 (75,0)	21/41 (51,2)	2,85 (1,02 ; 8,38)
	étanercept
	sécukinumab dose élevée vs.	32/40 (80,0)	21/41 (51,2)	3,69 (1,27 ; 11,61)
	étanercept
* méthode d'imputation en non-réponse (NRI) utilisée pour les valeurs manquantes
** n est le nombre de répondeurs, m = nombre de patients évaluables
*** fenêtre de visite étendue à la semaine 12
L'odds ratio, l'intervalle de confiance à 95 % et la valeur p proviennent d'un modèle de régression logistique
exacte avec le groupe de traitement, la catégorie de poids corporel à l'inclusion et la catégorie d'âge comme
facteurs

Une proportion supérieure de patients pédiatriques traités par le sécukinumab a rapporté une amélioration de la qualité de vie liée à la santé mesurée par un score CDLQI de 0 ou 1 par rapport au placebo à la semaine 12 (dose faible 44,7 %, dose élevée 50 %, placebo 15 %). Au cours du temps et jusqu'à la semaine 52 incluse, cette proportion de patients était numériquement supérieure dans les deux groupes sécukinumab par rapport au groupe étanercept (dose faible 60,6 %, dose élevée 66,7 %, étanercept 44,4 %).
Psoriasis en plaques modéré à sévère
L'efficacité du sécukinumab dans le traitement des patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré était prédite sur la base de l'efficacité et de la relation réponse-exposition démontrées chez des patients adultes présentant un psoriasis modéré à sévère, et des similitudes d'évolution de la maladie, de physiopathologie et d'effet du médicament chez les patients adultes et pédiatriques aux mêmes niveaux d'exposition.
De plus, la sécurité et l'efficacité du sécukinumab ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, menée en ouvert, à deux bras, en groupes parallèles, chez des patients pédiatriques âgés de 6 à <18 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, défini par un score PASI ≥12, un score IGA (version 2011) ≥3 et une surface corporelle atteinte ≥10 %, et qui étaient candidats à un traitement systémique.
L'étude pédiatrique 2 sur le psoriasis a évalué 84 patients randomisés pour recevoir le sécukinumab à dose faible (75 mg pour un poids corporel <50 kg ou 150 mg pour un poids corporel ≥50 kg) ou à dose élevée (75 mg pour un poids corporel <25 kg, 150 mg pour un poids corporel compris entre ≥25 kg et <50 kg, ou 300 mg pour un poids corporel ≥50 kg) aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose toutes les 4 semaines. La distribution des patients par poids et âge lors de la randomisation est décrite dans le Tableau 9.
Tableau 9 Distribution des patients par poids et âge pour l'étude pédiatrique 2 sur le psoriasis

Sous-groupes	Description	Sécukinumab à dose faible n=42	Sécukinumab à dose élevée n=42	Total N=84
Âge	6-<12 ans	17	16	33
	≥12-<18 ans	25	26	51
Poids	<25 kg	4	4	8
	≥25-<50 kg	13	12	25
	≥50 kg	25	26	51

Les 2 critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) à la semaine 12.
L'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable et montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo historique pour les 2 critères principaux d'évaluation. La probabilité postérieure estimée d'effet positif du traitement était de 100 %.
L'efficacité a été évaluée chez les patients sur une période de 52 semaines après la première administration. Une efficacité (définie par une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » [0 ou 1]) a été observée dès la première visite post-inclusion à la semaine 2, et la proportion de patients obtenant une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) a augmenté jusqu'à la semaine 24 et a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Une amélioration du PASI 90 et du PASI 100 a également été observée à la semaine 12, a augmenté jusqu'à la semaine 24 et a été maintenue jusqu'à la semaine 52 (voir tableau 10).
Les profils de sécurité de la dose faible et de la dose élevée étaient comparables et identiques au profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.
Tableau 10 Résumé de la réponse clinique dans le psoriasis modéré à sévère de l'enfant aux semaines 12 et 52 (étude pédiatrique 2 sur le psoriasis)*

	Semaine 12		Semaine 52
	Sécukinumab à dose faible	Sécukinumab à dose élevée	Sécukinumab à dose faible	Sécukinumab à dose élevée
Nombre de patients	42	42	42	42
Réponse PASI 75 n (%)	39 (92,9%)	39 (92,9%)	37 (88,1%)	38 (90,5%)
Réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » n (%)	33 (78,6%)	35 (83,3%)	36 (85,7%)	35 (83,3%)
Réponse PASI 90 n (%)	29 (69%)	32 (76,2%)	32 (76,2%)	35 (83,3%)
Réponse PASI 100 n (%)	25 (59,5%)	23 (54,8%)	22 (52,4%)	29 (69,0%)
* méthode d'imputation en non-réponse (NRI) utilisée pour les valeurs manquantes

Ces résultats obtenus dans la population pédiatrique présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère ont confirmé les hypothèses prédictives basées sur l'efficacité et la relation réponse-exposition chez les patients adultes, mentionnées ci-dessus.
Dans le groupe ayant reçu la dose faible, respectivement 50 % et 70,7 % des patients ont obtenu un score CDLQI de 0 ou 1 aux semaines 12 et 52. Dans le groupe ayant reçu la dose élevée, respectivement 61,9 % et 70,3% ont obtenu un score CDLQI de 0 ou 1 aux semaines 12 et 52.
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile liée à l'enthésite (AJI liée à l'enthésite) et arthrite juvénile psoriasique (AJI psoriasique)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du sécukinumab ont été évaluées chez 86 patients dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en 3 périodes, dépendante de la survenue ou non de rechute de la maladie, conduite chez des patients âgés de 2 à moins de 18 ans, présentant une arthrite juvénile active liée à l'enthésite ou une arthrite juvénile psoriasique active, diagnostiquée selon les critères de classification modifiés des AJI de la Ligue internationale des associations de rhumatologie (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). L'étude comprenait une période en ouvert (Période 1) au cours de laquelle tous les patients recevaient le sécukinumab jusqu'à la semaine 12. Les patients démontrant une réponse JIA ACR 30 (ACR pédiatrique) à la semaine 12 entraient dans la période en double aveugle (Période 2) et étaient randomisés selon un rapport de 1 :1 pour poursuivre le traitement par sécukinumab ou pour débuter un traitement par placebo (période de retrait du traitement randomisé) jusqu'à la semaine 104 ou jusqu'à la survenue d'une rechute. Les patients qui développaient une rechute entraient alors dans une période de traitement en ouvert par le sécukinumab jusqu'à la semaine 104 (Période 3).
Les sous-types d'AJI observés à l'inclusion étaient : 60,5 % d'arthrite juvénile liée à l'enthésite et 39,5 % d'arthrite juvénile psoriasique, qui présentaient une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un traitement de fond antirhumatismal (DMARDs) et à au moins un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). A l'inclusion, une utilisation de MTX a été rapportée chez 65,1 % des patients ; (63,5 % [33/52] des patients présentant une AJI liée à l'enthésite et 67,6 % [23/34] des patients présentant une AJI psoriasique). Douze des 52 patients présentant une AJI liée à l'enthésite ont reçu un traitement concomitant par la sulfasalazine (23,1 %). Les patients avec un poids corporel à l'inclusion inférieur à 50 kg (n = 30) ont reçu une dose de 75 mg et les patients avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg (n = 56) ont reçu une dose de 150 mg. L'âge à l'inclusion était compris entre 2 et 17 ans, avec 3 patients entre 2 et moins de 6 ans, 22 patients entre 6 et moins de 12 ans et 61 patients entre 12 et moins de 18 ans. A l'inclusion, le score JADAS-27 (score d'activité de la maladie de l'arthrite juvénile pour 27 articulations - Juvenile Arthritis Disease Activity Score) était de 15,1 (ET : 7,1).
Le critère principal d'évaluation était le délai de survenue d'une rechute au cours de la période de retrait du traitement randomisé (Période 2). Une rechute de la maladie était définie comme une aggravation supérieure ou égale à 30 % d'au moins trois des six critères de réponse JIA ACR et une amélioration supérieure ou égale à 30 % au maximum à l'un des six critères de réponse JIA ACR avec au minimum deux articulations actives.
À la fin de la Période 1, 75 des 86 patients (87,2 %) ont montré une réponse JIA ACR 30 et sont alors entrés dans la Période 2.
L'étude a atteint son critère principal d'évaluation en démontrant un allongement statistiquement significatif du délai de survenue d'une rechute de la maladie chez les patients traités par le sécukinumab versus placebo dans la Période 2. Le risque de rechute a été réduit de 72 % chez les patients sous sécukinumab par rapport aux patients sous placebo dans la Période 2 (hazard ratio = 0,28, IC à 95 % : 0,13 à 0,63, p < 0,001) (Figure 2 et Tableau 11). Au cours de la Période 2, un total de 21 patients dans le groupe placebo a développé une rechute de la maladie (11 patients présentant une AJI psoriasique et 10 patients présentant une AJI liée à l'enthésite) par rapport à 10 patients dans le groupe sécukinumab (4 patients présentant une AJI psoriasique et 6 patients présentant une AJI liée à l'enthésite).
Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une rechute de la maladie dans la Période 2
Proportion de
patients avec une
rechute de la
maladie (%)
Temps (jours)
Sécukinumab ------ Placebo dans la Période 2 + Censuré
Nombre de patients à risque
Sécukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0
Placebo dans la Période 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0
Tableau 11 Analyse de survie du délai de survenue d'une rechute de la maladie – Période 2

	Sécukinumab (N = 37)	Placebo dans la Période 2 (N = 38)
Nombre de rechutes à la fin de la Période 2, n (%)	10 (27,0)	21 (55,3)
Estimations de Kaplan-Meier :
Médiane, en jours (IC à 95 %)	NC (NC ; NC)	453,0 (114,0 ; NC)
Taux sans rechute à 6 mois (IC à 95 %)	85,8 (69,2 ; 93,8)	60,1 (42,7 ; 73,7)
Taux sans rechute à 12 mois (IC à 95 %)	76,7 (58,7 ; 87,6)	54,3 (37,1 ; 68,7)
Taux sans rechute à 18 mois (IC à 95 %)	73,2 (54,6 ; 85,1)	42,9 (26,7 ; 58,1)
Hazard ratio versus placebo : estimation (IC à 95 %)	0,28 (0,13 ; 0,63)
Valeur de p au test du log-rank stratifié	< 0,001**
L'analyse a été conduite sur tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude au cours de la Période 2. Sécukinumab : tous les patients n'ayant pas pris de placebo. Placebo dans la Période 2 : tous les patients ayant pris du placebo dans la Période 2 et du sécukinumab au cours d'une/d'autres période/s. NC = non calculable. ** = différence statistiquement significative au seuil de signification unilatéral de 0,025.

Au cours de la Période 1 en ouvert, tous les patients ont reçu le sécukinumab jusqu'à la semaine 12. À la semaine 12, 83,7 %, 67,4 % et 38,4 % des enfants étaient respectivement répondeurs JIA ACR 50, 70 et 90 (Figure 3). L'action de sécukinumab a été observée dès la semaine 1. À la semaine 12, le score JADAS-27 était de 4,64 (ET : 4,73) et la diminution moyenne du score JADAS-27 par rapport à l'inclusion était de
- 10,487 (ET : 7,23).
Figure 3 Réponse JIA ACR 30/50/70/90 chez les sujets traités jusqu'à la semaine 12 dans la Période 1*
Pourcentage
de répondeurs
Temps (semaines)
*une imputation des non-répondeurs a été utilisée pour gérer les valeurs manquantes
Les données dans le groupe d'âge de 2 à moins de 6 ans n'ont pas permis de conclure du fait du faible nombre de patients en dessous de 6 ans inclus dans l'étude.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cosentyx dans le psoriasis en plaques chez des enfants âgés de moins de 6 ans et dans l'arthrite chronique idiopathique chez les enfants de la naissance à moins de 2 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).