Clobazam 5 mg gélule

Absorption

Après absorption orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé. Les biodisponibilités relatives des formes comprimé, gélule ou solution du clobazam ne sont pas significativement différentes.

Le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est de 0,5 à 4 heures.

L'administration du comprimé de clobazam avec la nourriture ou écrasé dans la compote de pommes ralentit le taux d'absorption d'approximativement d'une heure, mais n'a pas d'influence sur l'absorption globale. Le clobazam peut être donné pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Après une dose unique de 20 mg de clobazam une variabilité interindividuelle marquée dans les concentrations plasmatiques maximales (222 à 709 ng/ml) a été observée entre 0,25 et 4 heures.

Le clobazam est lipophile et distribué rapidement dans l'organisme. Sur la base d'une étude de pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était approximativement de 102 l, et était concentration-indépendant dans l'intervalle des doses thérapeutiques.

La liaison aux protéines plasmatiques est approximativement de l'ordre de 80 à 90 %.

Le clobazam s'accumule approximativement d'un facteur 2 à 3 à l'état d'équilibre alors que le métabolite actif N-desméthylclobazam (N-CLB) s'accumule approximativement d'un facteur 20 après administration de clobazam deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont obtenues approximativement en 2 semaines.

Biotransformation

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé par le foie. La voie métabolite principale du clobazam inclut une déméthylation hépatique en N-desméthylclobazam (N-CLB), par le CYP3A4 et moins largement par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et est le principal métabolite retrouvé dans le plasma humain. Le N-CLB subit ensuite une biotransformation dans le foie en 4-hydroxy-N-desmethylclobazam, principalement par le CYP2C19. Les métaboliseurs lents du CYP2C19 s'exposent à une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides. Le clobazam est un faible inhibiteur du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphane augmente de 90 % et de 59 % l'AUC et la Cmax du dextrométhorphane, respectivement.

Elimination

Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB sont estimées à 36 et 79 heures, respectivement.

Le clobazam est principalement métabolisé par le foie et est éliminé ensuite par voie rénale. Dans une étude du bilan d'excrétion, approximativement 80 % de la dose administrée était retrouvée dans les urines et 11 % dans les fèces. Moins de 1 % de clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par le rein.

Populations à risque

Sujet âgé :

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses.

Insuffisant hépatique :

On note une diminution de la clairance totale.

Grossesse et allaitement

Le clobazam traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Des concentrations efficaces peuvent être atteintes dans le sang fœtal ainsi que dans le lait maternel.

Dans une étude de fertilité conduite chez le rat, les anomalies des spermatozoïdes et les pertes préimplantatoires étaient augmentées à la forte dose (750 mg/kg/jour). Des études de toxicité pour le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, la mortalité embryo-fœtale et la fréquence des variations squelettiques étaient augmentées à toutes les doses (≥150 mg/kg/jour). Chez le lapin, la forte dose (75 mg/kg/jour) était associée à une toxicité maternelle sévère et à une augmentation de la mortalité embryo-fœtale. A partir de la dose médiane (30 mg/kg/jour), une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l'incidence des malformations fœtales (viscérales et squelettiques) étaient observées. La fréquence des variations fœtales était augmentée à toutes les doses (≥10 mg/kg/jour). Dans une étude de toxicité pré- et post-natale réalisé chez le rat, les effets suivants ont été mis en évidence dans la descendance : diminution de la survie post-natale à partir de la dose médiane (350 mg/kg/jour) ; et troubles du comportement (activité locomotrice) à toutes les doses (≥50 mg/kg/jour). Aucune marge de sécurité n'a pu être déterminée dans les études de toxicologie de la reproduction susmentionnées (fertilité, toxicité pour le développement embryo-fœtale et pré-post-natal).