Clindamycine (phosphate) 1 % (10 mg/g) + trétinoïne 0,025 % (0,25 mg/g) gel

Classe pharmacothérapeutique : Préparations anti-acnéiques à usage topique ; clindamycine en association classe ATC : D10AF51

ZANEA associe deux substances actives qui agissent suivant deux modes d'action différents (voir ci-dessous).

Clindamycine :

La clindamycine est un dérivé semi-synthétique de la molécule mère lincomycine, qui est produite par Streptomyces lincolnensis et est principalement bactériostatique. La clindamycine se lie aux sous-unités ribosomiques 50S des bactéries sensibles et empêche l'allongement des chaînes peptidiques en interférant sur le transfert de la partie peptidyle, ce qui inhibe la synthèse protéique bactérienne. Bien que le phosphate de clindamycine soit inactif in vitro, l'hydrolyse rapide in vivo convertit ce composé en clindamycine bactériologiquement active.

Il a été démontré que la clindamycine a une activité in vitro contre Propionibacterium acnes, un des facteurs physiopathologiques qui influencent le développement de l'acné vulgaire. La clindamycine a aussi un effet anti-inflammatoire sur les lésions de l'acné vulgaire.

La concentration critique de la clindamycine au test de sensibilité est de 4 mg/ml pour P. acnes, représentant des anaérobies à Gram positif (concentrations critiques de sensibilité recommandées par l'EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Trétinoïne :

La trétinoïne topique a des effets comédolytiques et anti-inflammatoires. La trétinoïne réduit la cohésion des cellules épithéliales folliculaires, ce qui réduit la formation de microcomédons. De plus, la trétinoïne stimule l'activité mitotique et augmente le renouvellement des cellules épithéliales folliculaires, ce qui entraîne l'extrusion des comédons. Son activité comédolytique est liée à une normalisation de la desquamation de l'épithélium folliculaire. La trétinoïne a un effet anti-inflammatoire par inhibition des récepteurs toll-like (TLR).

Un traitement associant clindamycine et trétinoïne, comme le gel ZANEA, non seulement combine les effets individuels des deux agents actifs mais encore complète leurs actions. Il a aussi été mis en évidence dans la littérature que, lorsque les deux substances sont appliquées ensemble, la trétinoïne augmente la pénétration de la clindamycine. Ainsi, cette association cible plusieurs facteurs pathogènes : la kératinisation folliculaire anormale, la prolifération de P. acnes, l'inflammation et la production excessive de sébum.

Efficacité clinique de ZANEA

Trois études cliniques randomisées en double aveugle ont été réalisées, incluant au total 4 550 patients souffrant d'acné vulgaire avec lésions inflammatoires et non inflammatoires. Parmi ces patients, 1 853 ont été traités avec le gel ZANEA, 846 avec de la trétinoïne, 1 428 avec du phosphate de clindamycine et 423 avec le véhicule du gel ZANEA.

Ont été inclus des patients présentant 20 à 50 lésions inflammatoires d'acné sur le visage (papules et pustules), 20 à 100 lésions non inflammatoires d'acné sur le visage (comédons ouverts et fermés), deux nodules ou moins (définis comme une lésion inflammatoire de 5 mm de diamètre ou plus) et sans kystes. Les lésions ont été comptées à l'état initial puis aux semaines 2, 4, 8 et 12.

Les critères principaux de l'efficacité, pour les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont été (1) la différence moyenne en pourcentage du nombre de lésions inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (2) la différence moyenne en pourcentage du nombre de lésions non inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (3) la différence moyenne en pourcentage du nombre total de lésions entre l'état initial et la semaine 12 et (4) le pourcentage de sujets n'ayant plus ou pratiquement plus de lésions à la semaine 12 selon un score global de sévérité calculé par l'évaluateur (EGSS, Evaluator's Global Severity Score). L'association a été jugée supérieure aux monothérapies lorsque deux des trois critères "nombre de lésions" et l'EGSS étaient significatifs.

Le traitement a été appliqué une fois par jour pendant 12 semaines. À la semaine 12, les patients ont été évalués et les lésions ont été comptées.

Les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont comparé ZANEA aux deux traitements en monothérapie (gel de phosphate de clindamycine à 1,2 % et gel de trétinoïne à 0,025 %) et au véhicule en utilisant un schéma de traitement en double aveugle. La troisième étude clinique (MP1501-02) a été réalisée pour comparer ZANEA à la clindamycine seule.

La distribution de la différence en pourcentage du nombre de lésions était biaisée. Les tableaux qui suivent présentent donc la différence médiane en pourcentage.

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Différence médiane en pourcentage (diminution) du nombre de lésions à la semaine 12 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Types de lésion </td> <td rowspan="2"> Traitements </td> <td colspan="3"> Études </td> <td> Méta-analyse </td> </tr> <tr> <td> G2HP_06_02 (n=1 252) </td> <td> G2HP_07_02 (n=1 288) </td> <td> MP1501_02 (n=2 010) </td> <td> Toutes les études (n=4 550) </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Inflammatoire </td> <td> ZANEA </td> <td> 52.6 </td> <td> 61.3 </td> <td> 70.0 </td> <td> 65.2 </td> </tr> <tr> <td> Clindamycine </td> <td> 46.4\* </td> <td> 52.1\* </td> <td> 64.5\* </td> <td> 60.0\* </td> </tr> <tr> <td> Trétinoïne </td> <td> 42.9\* </td> <td> 50.0\* </td> <td> n.a. </td> <td> 46.4\* </td> </tr> <tr> <td> Véhicule </td> <td> 25.0\* </td> <td> 38.9\* </td> <td> n.a. </td> <td> 32.3\* </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Non inflammatoire </td> <td> ZANEA </td> <td> 43.8 </td> <td> 42.3 </td> <td> 57.6 </td> <td> 51.6 </td> </tr> <tr> <td> Clindamycine </td> <td> 27.5\* </td> <td> 32.2 </td> <td> 48.2\* </td> <td> 43.5\* </td> </tr> <tr> <td> Trétinoïne </td> <td> 36.2\* </td> <td> 40.0 </td> <td> n.a. </td> <td> 37.3\* </td> </tr> <tr> <td> Véhicule </td> <td> 23.0\* </td> <td> 24.2\* </td> <td> n.a. </td> <td> 23.9\* </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Total </td> <td> ZANEA </td> <td> 46.3 </td> <td> 48.4 </td> <td> 62.0 </td> <td> 54.5 </td> </tr> <tr> <td> Clindamycine </td> <td> 33.9\* </td> <td> 40.9\* </td> <td> 53.1\* </td> <td> 48.1\* </td> </tr> <tr> <td> Trétinoïne </td> <td> 39.6\* </td> <td> 39.7\* </td> <td> n.a. </td> <td> 39.6\* </td> </tr> <tr> <td> Véhicule </td> <td> 22.2\* </td> <td> 25.0\* </td> <td> n.a. </td> <td> 22.8\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6">

Valeurs de p, ANAVAR pour la comparaison par paire vs. trétinoïne et véhicule, les données des études 7001-G2HP-06-02 et 7001-G2HP-07-02 ont été prises en compte. * p < ou = à 0,05

</td> </tr> </tbody></table>

Score global de sévérité à la semaine 12 présenté sous forme de valeurs dichotomisées

<table> <tbody><tr> <td></td> <td> ZANEA </td> <td> Clindamycine </td> <td> Trétinoïne </td> <td> Véhicule </td> </tr> <tr> <td> ITT sans lésions ou presque\* </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Succès </td> <td> 85 (20%) </td> <td> 32 (15%) </td> <td> 62 (15%) </td> <td> 18 ( 9% ) </td> </tr> <tr> <td> Echec </td> <td> 335 (80%) </td> <td> 176 (85%) </td> <td> 355 (85%) </td> <td> 189 (91%) </td> </tr> <tr> <td> Total </td> <td> 420 </td> <td> 208 </td> <td> 417 </td> <td> 207 </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td></td> <td> 0.147 </td> <td> 0.037 </td> <td> &lt;0.001 </td> </tr> <tr> <td> ITT sans lésions ou presque\*\* </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Succès </td> <td> 95 (22%) </td> <td> 38 (17%) </td> <td> 60 (14%) </td> <td> 16 ( 7% ) </td> </tr> <tr> <td> Echec </td> <td> 330 (78%) </td> <td> 180 (83%) </td> <td> 369 (86%) </td> <td> 200 (93%) </td> </tr> <tr> <td> Total </td> <td> 425 </td> <td> 218 </td> <td> 429 </td> <td> 216 </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td></td> <td> 0.122 </td> <td> 0.001 </td> <td> &lt;0.001 </td> </tr> <tr> <td> ITT sans lésions ou presque ou au moins amélioration de 2 degrés\*\*\* </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Succès </td> <td> 381 (38%) </td> <td> 318 (32%) </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Echec </td> <td> 627 (62%) </td> <td> 684 (68%) </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Total </td> <td> 1008 </td> <td> 1002 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td></td> <td> 0.002 </td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Valeurs manquantes imputées comme échecs

Population ITT en intention-de-traiter

* Étude 7001-G2HP-06-02

** Étude 7001-G2HP-07-02

*** Étude MP-1501-02

Population pédiatrique

La différence du nombre de lésions en pourcentage à la semaine 12 pour les adolescents de 12 à 17 ans, dans chacun des essais et la méta-analyse de ces essais, est fournie ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Différence médiane en pourcentage (diminution) du nombre de lésions à la semaine 12 (Adolescents) : </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Type de lésion </td> <td rowspan="2"> Traitements </td> <td colspan="3"> Études </td> <td> Méta-analyse </td> </tr> <tr> <td> G2HP_06_02 (n = 800) </td> <td> G2HP_07_02 (n = 795) </td> <td> MP1501_02 (n = 1 320) </td> <td> Toutes les études (n = 2 915) </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Inflammatoire </td> <td> ZANEA </td> <td> 50.0 </td> <td> 56.2 </td> <td> 66.7 </td> <td> 62.5 </td> </tr> <tr> <td> Clindamycine </td> <td> 40.4 </td> <td> 46.7 </td> <td> 64.0\* </td> <td> 58.3\* </td> </tr> <tr> <td> Trétinoïne </td> <td> 38.5\* </td> <td> 47.3\* </td> <td> n.a. </td> <td> 40.7\* </td> </tr> <tr> <td> Véhicule </td> <td> 16.7\* </td> <td> 25.4\* </td> <td> n.a. </td> <td> 21.4\* </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Non inflammatoire </td> <td> ZANEA </td> <td> 43.4 </td> <td> 40.2 </td> <td> 55.6 </td> <td> 50.0 </td> </tr> <tr> <td> Clindamycine </td> <td> 23.4\* </td> <td> 26.5\* </td> <td> 48.7\* </td> <td> 42.2\* </td> </tr> <tr> <td> Trétinoïne </td> <td> 30.2\* </td> <td> 36.9 </td> <td> n.a. </td> <td> 32.8\* </td> </tr> <tr> <td> Véhicule </td> <td> 13.5\* </td> <td> 13.7\* </td> <td> n.a. </td> <td> 13.5\* </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Total </td> <td> ZANEA </td> <td> 42.0 </td> <td> 44.8 </td> <td> 59.4 </td> <td> 52.5 </td> </tr> <tr> <td> Clindamycine </td> <td> 31.3\* </td> <td> 34.2\* </td> <td> 53.0\* </td> <td> 46.4\* </td> </tr> <tr> <td> Trétinoïne </td> <td> 31.9\* </td> <td> 38.1\* </td> <td> n.a. </td> <td> 35.6\* </td> </tr> <tr> <td> Véhicule </td> <td> 14.6\* </td> <td> 14.6\* </td> <td> n.a. </td> <td> 14.6\* </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> valeurs de p, ANAVAR pour la comparaison par paire vs. trétinoïnes et véhicule, les données des études 7001-G2HP-06-02 et 7001-G2HP-07-02 ont été prises en compte. \* p ≤ 0,05 </td> </tr> </tbody></table>

Bien que les études n'aient pas été dotées d'une puissance suffisante pour les analyses de sous-groupes et bien que les résultats ne soient pas aussi cohérents que pour la différence du nombre de lésions, elles apportent des preuves de la supériorité de l'association.