Cladribine 2 mg/ml solution injectable

Absorption
La cladribine montre une biodisponibilité complète après administration parentérale ; l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après une perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.
Distribution
Après injection en bolus sous-cutané d'une dose de 0,14 mg/kg de cladribine, une C_max de 91 ng/ml est atteinte en moyenne après 20 minutes seulement. Dans une autre étude utilisant une dose de
0,10 mg/kg de poids corporel/jour, la concentration plasmatique maximale C_max après perfusion intraveineuse continue a été de 5,1 ng/ml (t_max : 12 heures) contre 51 ng/ml après injection en bolus sous-cutané (t_max : 25 minutes).
La concentration intracellulaire de la cladribine dépasse sa concentration plasmatique de 128 à 375 fois.
Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l/kg. La liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est en moyenne de 25 %, avec une importante variabilité interindividuelle
(5-50 %).
Biotransformation
La prodrogue cladribine est métabolisée au niveau intracellulaire, principalement par la désoxycytidine kinase en 2–chlorodésoxyadénosine–5'–monophosphate, qui est à son tour phosphorylée en diphosphate par la nucléoside monophosphate kinase et en métabolite actif 2–chlorodésoxyadénosine–5'–triphosphate (CdATP) par la nucléoside diphosphate kinase.
Élimination
Les études pharmacocinétiques chez l'être humain ont montré que la courbe de la concentration plasmatique de cladribine suit un modèle bi- ou tri-compartimental, avec des demi-vies  et β respectives de 35 minutes et 6,7 heures en moyenne. La diminution bi-exponentielle de la concentration sérique de cladribine après injection en bolus sous-cutané est comparable aux paramètres d'élimination observés après une perfusion intraveineuse de 2 heures, avec une demi-vie initiale et terminale d'environ respectivement 2 heures et 11 heures. Le temps de séjour intracellulaire des nucléotides de la cladribine in vivo est clairement prolongé par rapport au temps de séjour dans le plasma : une demi-vie t_1/2 initiale de 15 heures et une demi-vie t_1/2 ultérieure de plus de 30 heures ont été mesurées dans les cellules leucémiques.
La cladribine est principalement éliminée par le rein. L'excrétion rénale de cladribine inchangée se produit dans un délai de 24 heures et représente 15 % et 18 % de la dose après respectivement une administration intraveineuse de 2 heures et une administration sous-cutanée. Le sort du produit restant n'est pas connu. La clairance plasmatique moyenne est de 794 ml/min après la perfusion intraveineuse et de 814 ml/min après l'injection en bolus sous-cutané à raison de 0,10 mg/kg de poids corporel/jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de la cladribine chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir également rubrique 4.2 et rubrique 4.4). L'expérience clinique est très limitée et la sécurité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie. LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3).
Enfants
L'utilisation de LITAK n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.2).
Personnes âgées
L'expérience chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations globulaires et de la fonction rénale et hépatique.

La cladribine fait preuve d'une toxicité aiguë modérée pour la souris, avec une DL₅₀ de 150 mg/kg en cas d'administration intrapéritonéale.
Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe cynomolgus, les organes cibles ont été le système immunitaire ( 0,3 mg/kg/jour), la moelle osseuse, la peau, les muqueuses, le système nerveux et les testicules ( 0,6 mg/kg/jour) et le rein ( 1 mg/kg/jour). Hormis les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement réversibles à l'arrêt du traitement.
La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/kg/jour, administrées aux jours 6 à 15 de gestation). Des effets sur l'ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg/kg/jour. Une augmentation du taux de résorption, une diminution de la taille des portées et du poids des fœtus ainsi qu'une augmentation des malformations fœtales de la tête, du tronc et des membres ont été observées à 3,0 mg/kg/jour. Chez le lapin, la cladribine est tératogène à la posologie de 3,0 mg/kg/jour (administrées aux jours de gestation 7 à 19). Des anomalies sévères des membres ont été observées à cette dose, ainsi qu'une diminution significative du poids moyen des fœtus. Un retard d'ossification a été observé à 1,0 mg/kg/jour.
Carcinogenèse/mutagenèse
Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de la cladribine n'a été conduite chez l'animal. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque carcinogène de la cladribine chez l'être humain.
La cladribine est un médicament cytotoxique, qui est mutagène pour les cellules de mammifères en culture. La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et elle bloque la synthèse et la réparation de l'ADN. L'exposition à la cladribine entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire dans diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 µM.
Fertilité
Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Toutefois, une étude de toxicité conduite chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. L'effet sur la fertilité humaine n'est pas connu. Les antinéoplasiques comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, devraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine
(voir rubriques 4.4 et 4.6).