Clévidipine 0,5 mg/ml émulsion injectable

pill

Informations générales

  • Substance

    clévidipine

  • Forme galénique

    Emulsion injectable

  • Voie d'administration

    Voie intraveineuse

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Posologie

Adulte/Personnes âgées

La clévidipine est destinée à être administrée par voie intraveineuse.

La dose doit être augmentée progressivement jusqu'à diminution de pression artérielle désirée. La posologie est individuelle en fonction de diminution de pression artérielle recherchée et de la réponse du patient.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées en permanence pendant la perfusion et jusqu'à stabilisation des signes vitaux.

En raison d'un risque d'hypertension par effet rebond, les patients ayant reçu des perfusions prolongées de clévidipine non remplacées par un autre traitement antihypertenseur doivent faire l'objet d'une surveillance pendant au moins 8 heures après l'arrêt de la perfusion.

Dose initiale : instaurer la perfusion intraveineuse de clévidipine à raison de 4 ml/h (2 mg/h) ; la dose peut être doublée toutes les 90 secondes. Continuer à augmenter la dose jusqu'à ce que l'objectif tensionnel soit atteint.

Dose d'entretien : chez la plupart des patients, la réponse thérapeutique recherchée est obtenue avec des doses comprises entre 8 et 12 ml/h (4 6 mg/h).

Dose maximale : la plupart des patients traités dans le cadre d'études cliniques ont reçu des doses inférieures ou égales à 32 ml/h (16 mg/h). La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). L'expérience clinique concernant l'utilisation de doses dépassant 64 ml/h (32 mg/h) est limitée. Il est recommandé de ne pas perfuser plus de 1000 ml de clévidipine par période de 24 heures, en raison de la charge lipidique que cela représente. L'expérience clinique avec des perfusions de clévidipine pendant plus de 72 heures, quelle que soit la dose, est également limitée.

Passage à un antihypertenseur oral : l'arrêt de la clévidipine ou la diminution progressive de la posologie doivent être accompagnés d'une thérapie orale appropriée. Au moment d'instaurer le traitement antihypertenseur oral, tenir compte du délai d'action de celui-ci. Continuer la surveillance de la pression artérielle jusqu'à obtention de l'effet recherché. L'arrêt de CLEVIPREX se traduit par une réduction de l'effet antihypertenseur en 5 à 15 minutes.

Insuffisance hépatique

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants hépatiques sont limitées et n'ont pas été étudiées de manière spécifique. Durant les essais cliniques, 78 (6,0 %) patients à fonction hépatique anormale (définie comme un taux total de bilirubine > 1,5 LSN, un taux d'AST/SGOT et/ou d'ALT/SGPT > 2 LSN pour des patients non chirurgicaux et > 3 LSN pour des patients chirurgicaux) ont été traités par la clévidipine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants rénaux sont limitées et n'ont pas été étudiées de manière spécifique. Durant les essais cliniques, 121 (9,2 %) patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ont été traités par la clévidipine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de la clévidipine chez des enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n'est disponible.

Patients sous d'autres traitements lipidiques

CLEVIPREX contient environ 0,2 g de lipides par ml (8,4 kJ/2,0 kcal). Chez les patients suivant un régime avec restriction lipidique, compte tenu de la quantité de lipides administrés lors de la perfusion de CLEVIPREX, il peut être nécessaire de limiter les apports complémentaires en lipides.

Mode d'administration

CLEVIPREX doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. CLEVIPREX est une spécialité injectable unidose contenant des phospholipides, ce qui peut favoriser la prolifération microbienne. Ne pas utiliser si une contamination est suspectée. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit.

CLEVIPREX est une émulsion d'un blanc opaque et stérile. Examiner le produit visuellement avant toute utilisation afin de vérifier l'absence de particules ou de décoloration. Ne pas utiliser les solutions qui se sont décolorées ou qui contiennent des particules.

Retourner doucement le flacon avant de l'utiliser afin d'obtenir une émulsion uniforme avant toute administration.

L'administration de la clévidipine doit se faire à l'aide d'un perforateur avec prise d'air et un dispositif de perfusion.

La clévidipine peut être administrée avec une seringue ou une pompe volumétrique. Il est possible d'utiliser les dispositifs standards de perfusion en plastique pour administrer le produit. La clévidipine peut être administrée au moyen d'un cathéter central ou périphérique.

Ne pas administrer la clévidipine dans le même cathéter intraveineux que d'autres médicaments.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Grossesse

  • Sténose aortique non traitée

  • Sténose aortique non traitée

  • Trouble du métabolisme lipidique

Source : ANSM

interactions

Interactions

dihydropyridines <> dantrolène
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Conduite à tenir
-
antagonistes des canaux calciques (sauf lercanidipine) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
antagonistes des canaux calciques (sauf nimodipine) <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.
antagonistes des canaux calciques (sauf nimodipine) <> rifampicine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
antagonistes des canaux calciques <> idélalisib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, à type d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’antagoniste calcique pendant le traitement par l’idélalisib et après son arrêt.
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> alphabloquants à visée urologique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Conduite à tenir
-
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> antihypertenseurs alpha-bloquants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Conduite à tenir
-
dihydropyridines <> bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Conduite à tenir
-
dihydropyridines <> bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Conduite à tenir
-
médicaments abaissant la pression artérielle <> médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la clévidipine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur le développement embryo-fœtal et sur l'accouchement (voir rubrique 5.3).

Ne pas utiliser la clévidipine durant la grossesse, à moins qu'elle ne soit absolument nécessaire.

Allaitement

Il n'a pas été déterminé si la clévidipine passe dans le lait maternel. L'excrétion de la clévidipine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision de continuer ou d'arrêter l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par la clévidipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice qu'apporte l'allaitement à l'enfant, comparé à celui que la mère retire du traitement par la clévidipine.

Fertilité

La clévidipine n'a eu aucun effet néfaste sur la fécondité ou le comportement sexuel du rat mâle. Des pseudos grossesses et des modifications du cycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : dérivés de la dihydropyridine, code ATC : C08CA16.

Mécanisme d'action

La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont les médiateurs de l'influx de calcium durant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel.

Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l'absence d'effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.

Effets pharmacodynamiques

La dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de la pression artérielle recherchée.

Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire, la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artérielle systolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l'instauration d'une perfusion de 0,4 microgrammes/kg/minute (approximativement 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). Dans des études avec perfusion d'une durée maximale de 72 heures, aucun effet indésirable n'a été observé.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevient complètement normale en 5 à 15 minutes après l'arrêt de la perfusion. Dans des études avec perfusion continue d'une durée maximale de 72 heures, chez des patients dont les perfusions n'ont pas été remplacées par d'autres traitements antihypertenseurs, on a observé certains signes d'hypertension par effet rebond après avoir arrêté la clévidipine.

Hémodynamique

La clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.

Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normale aux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, cet effet peut être prononcé.

L'effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgie cardiaque sous anesthésie sur l'hémodynamique, le flux sanguin myocardique et le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débit systolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose de clévidipine augmentait, l'extraction d'oxygène myocardique a diminué significativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservée et qu'il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n'a pas observé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce qui confirme l'absence d'ischémie myocardique liée à un détournement coronaire.

Efficacité et sécurité clinique

Patients traités dans le contexte péri-opératoire

La clévidipine a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques de Phase 3, réalisés en double aveugle, randomisés, contrôlés versus placebo ayant inclus 105 et 110 patients en chirurgie cardiaque (ESCAPE-1, préopératoire, et ESCAPE-2, post-opératoire, respectivement) et présentant une hypertension dans le contexte péri-opératoire (PAS ≥ 160 mmHg et PAS ≥ 140 mmHg, respectivement). La durée moyenne de la perfusion continue était de 30 minutes (minimum de 4 minutes et maximum d'1 heure). Le critère d'évaluation primaire était « le taux d'abandon », défini comme l'arrêt prématuré et définitif du médicament étudié, les patients passant ensuite à un autre traitement en ouvert.

Chez plus de 90 % des patients traités par la clévidipine, la pression artérielle a été réduite de ≥ 15 % en 30 minutes. Dans l'étude ESCAPE-1, le taux d'abandon dans le bras sous clévidipine était de 7,5 % et de 82,7 % dans celui sous placebo. De même, dans l'étude ESCAPE-2, le taux d'abandon était de 8,2 % dans le groupe clévidipine et de 79,6 % dans celui du placebo.

L'effet hypotenseur de la clévidipine a été observé en 2 minutes. Le temps médian requis pour atteindre la PAS cible était de 6 minutes dans ESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans ESCAPE-2.

Aucun effet indésirable n'est apparu durant le traitement au cours de l'essai ESCAPE-1. Durant l'étude ESCAPE-2, les effets indésirables apparus durant le traitement étaient : fibrillation auriculaire (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0 %) et insomnie (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0,0 %).

Dans trois essais cliniques de phase III, réalisés en ouvert et contrôlés versus substance active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés afin de recevoir de la clévidipine (n = 752), de la trinitrine (péri-opératoire, n = 278), du nitroprussiate de sodium (péri-opératoire, n = 283) ou de la nicardipine (post-opératoire, n = 193). La durée moyenne de la perfusion continue était de 4 heures (1 minute au minimum et 127 heures au maximum). Le critère d'évaluation primaire de sécurité d'emploi était l'évaluation des événements cliniques : décès, infarctus du myocarde (IM), AVC et insuffisance rénale à 30 jours post-chirurgie. Le critère d'évaluation primaire d'efficacité était le contrôle de la pression artérielle, défini comme l'aire sous la courbe (ASC) représentant la magnitude et la durée des variations de la pression artérielle dépassant certaines limites prédéfinies.

Les résultats concernant le critère d'évaluation primaire de sécurité d'emploi sont présentés dans le Tableau suivant.

Tableau 2. Résultats relatifs au critère d'évaluation primaire dans les essais ECLIPSE

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Clévidipine (N = 752) </td> <td> Tous les comparateurs actifs (N = 754) </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 20/719 (2,8 %) </td> <td> 28/729 (3,8 %) </td> </tr> <tr> <td> AVC </td> <td> 8/700 (1,1 %) </td> <td> 12/705 (1,7 %) </td> </tr> <tr> <td> IM </td> <td> 16/700 (2,3 %) </td> <td> 17/707 (2,4 %) </td> </tr> <tr> <td> Insuffisance rénale </td> <td> 56/712 (7,9 %) </td> <td> 56/710 (7,9 %) </td> </tr> </tbody></table>

En ce qui concerne l'efficacité, la clévidipine a permis de mieux contrôler la pression artérielle par rapport à la trinitrine (ASCPAS médiane 4,14 vs. 8,87 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0006) et au nitroprussiate (médiane 4,37 vs. 10,50 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0027). CLEVIPREX ne s'est pas montré supérieur à la nicardipine au niveau du contrôle de la pression artérielle dans le contexte post-opératoire (médiane 1,76 vs. 1,69 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,8508).

Les effets indésirables observés durant la période de perfusion du médicament et jusqu'à 1 heure après la fin de celle-ci, étaient similaires chez les patients qui avaient reçu la clévidipine et chez ceux qui avaient reçu les comparateurs actifs. L'incidence des effets indésirables ayant mené à l'arrêt du médicament étudié chez les patients présentant une hypertension péri-opératoire recevant la clévidipine était de 5,9 %, comparé à 3,2 % pour tous les comparateurs actifs.

Autres essais

D'autres études préliminaires ont été réalisées chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle ou une hypertension sévère, ainsi que chez des patients hypertendus atteints d'hémorragie intracérébrale aiguë.

La relation pharmacodynamique entre la clévidipine et la pression artérielle a été évaluée dans le cadre d'un essai randomisé, en simple aveugle, contre placebo ayant inclus 61 patients présentant une hypertension légère à modérée (pression artérielle moyenne PA de 151/86). Les résultats ont montré que la clévidipine avait une clairance élevée, qu'elle induisait des réductions dose-dépendantes de la PA systolique (PAS), diastolique (PAD) et de la pression artérielle moyenne (PAM), et qu'il existait une relation entre la concentration et la réduction de PA.

L'effet de la clévidipine sur l'hypertension sévère (PA >180/115) a été étudié dans le cadre d'un essai ouvert ayant inclus 126 patients (VELOCITY). La durée moyenne de la perfusion était de 21 heures. Une baisse moyenne de 21,1 % de la PAS a été obtenue au cours des 30 premières minutes chez 89 % des patients ; le délai médian requis pour atteindre la PAS cible était de 10,9 minutes ; la dose médiane requise pour obtenir la PA cible était de 8 mg/h.

L'utilisation de la clévidipine chez 33 patients atteints d'hémorragie intracérébrale et présentant une hypertension aiguë a été étudiée dans le cadre d'un essai clinique ouvert (ACCELERATE). Dans les 30 minutes suivant l'instauration de la perfusion de clévidipine, la pression artérielle systolique a été réduite et est tombée entre les limites cibles (≥140 mmHg à ≤160 mmHg) en une durée médiane de 5,5 minutes. La pression artérielle systolique a été réduite à ≤160 mmHg au cours des 30 premières minutes suivant l'instauration de la perfusion de clévidipine chez 97 % (32/33) patients.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • atteinte rénale aiguë

  • bouffée congestive

  • douleur thoracique

  • fibrillation auriculaire

  • hypotension

  • hypoxie

  • polyurie

  • sensation de chaleur

  • tachycardie sinusale

  • œdème

Source : ANSM

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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