Ciprofloxacine (chlorhydrate) 0,3 % (3 mg/ml) + dexaméthasone 0,1 % (1 mg/ml) suspension auriculaire en gouttes

Ciprofloxacine

Absorption

Chez des patients pédiatriques ayant reçu localement dans l'oreille une dose de CILOXADEX, les taux de ciprofloxacine dans le sang sont très bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,84 mg de ciprofloxacine au total), les concentrations maximales de ciprofloxacine (Cmax) sont atteintes dans l'heure qui suit, et sont comprises entre moins de 0,50 ng/mL à 3,45 ng/mL avec une Cmax moyenne de 1,33 ng/mL. Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie d'environ 3 heures, de façon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.

Distribution

Les études sur la distribution tissulaire réalisées sur des animaux montrent que la ciprofloxacine se répartit dans la majorité des organes et tissus. Les concentrations les plus élevées se retrouvent généralement dans le foie et les reins. Le cerveau, la graisse et les os présentent des concentrations faibles. Une augmentation de la dose entraîne une élévation proportionnelle des concentrations dans les tissus.

La distribution et l'élimination de la radioactivité sont identiques après une ou plusieurs doses. La ciprofloxacine est faiblement liée aux protéines plasmatiques. Chez les rats et les singes, la liaison varie de 20 à 40 % et est constante dans une gamme de concentrations allant de 0,02 à 2,0 µg/mL.

La ciprofloxacine se retrouve dans le lait maternel des rates. La radioactivité présente dans le lait est principalement liée à la molécule-mère inchangée. Chez les rates gestantes recevant la ciprofloxacine marquée au C, la radioactivité se retrouve chez le fœtus, mais à des taux inférieurs à ceux observés dans le plasma maternel.

Biotransformation

Le métabolisme de la ciprofloxacine est identique chez les rats, les singes et l'Homme. La ciprofloxacine est faiblement métabolisée et est éliminée principalement sous forme inchangée dans les urines. Le métabolisme donne des métabolites dont l'activité microbiologique est beaucoup moins importante que celle de la molécule-mère. Lors d'études in vitro réalisées sur des microsomes de foie humain et de rat, la ciprofloxacine empêche toute biotransformation des CYP1A et CYP3A du cytochrome P450. Des interactions médicamenteuses ont été montrées pour certains médicaments spécifiques pris concomitamment avec la ciprofloxacine administrée par voies intraveineuse et orale. Certaines de ces interactions ont été associées à la capacité de la ciprofloxacine à inhiber la biotransformation par les CYP1A et CYP3A du cytochrome P450.

Élimination

La ciprofloxacine est excrétée par voie urinaire, fécale ou biliaire. Chez les rats, suite à une dose administrée par voie intraveineuse, 51 % est retrouvé dans les urines et 47 % dans les matières fécales. Chez les singes et l'Homme, l'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination. Il n'a pas été relevé de circulation entérohépatique significative chez le rat.

Population pédiatrique

Suite à l'administration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille (8 gouttes par administration) de CILOXADEX chez 25 patients pédiatriques, la concentration plasmatique moyenne de ciprofloxacine Cmax était de 1,33 ± 0,96 ng/mL. Puis les concentrations de ciprofloxacine ont diminué et n'étaient plus quantifiables (< 0,50 ng/mL) chez 21 patients, 6 heures après la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La Cmax moyenne de ciprofloxacine (1,33 ng/mL) était environ 570 fois moins élevée que la Cmax moyenne de 760 ng/mL observée chez des sujets adultes, après administration thérapeutique de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale. Le t1/2 moyen de la ciprofloxacine était d'environ 3 heures et était similaire à celui observé chez les sujets adultes après administration orale. L'exposition systémique à la ciprofloxacine observée au cours d'études cliniques après administration auriculaire de CILOXADEX, représente un maximum chez les patients pédiatriques atteints d'otites sur aérateurs trans-tympaniques, en raison de la présence d'aérateurs trans-tympaniques sans otorrhée. L'exposition systémique à la ciprofloxacine chez les patients atteints d'otites aiguës externes après administration auriculaire de CILOXADEX, ne serait pas aussi importante que celle observée chez les patients pédiatriques munis d'aérateurs trans-tympaniques, en raison d'une biodisponibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membrane tympanique intacte.

Dexaméthasone

Absorption

Chez les patients pédiatriques ayant reçu localement dans l'oreille une dose auriculaire de CILOXADEX, les taux de dexaméthasone dans le sang sont très bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,28 mg de dexaméthasone au total), les concentrations maximales de dexaméthasone (Cmax) sont atteintes dans l'heure qui suit, avec une Cmax moyenne de 0,09 ng/mL. Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie d'environ 4 heures, de façon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.

Distribution

Le volume moyen de distribution chez l'homme variait entre 0,576 et 1,15 L/kg. Chez les animaux, les corticoïdes se distribuent dans les muscles, le foie, la peau, les intestins et les reins. Chez les rates gestantes, la dexaméthasone s'est retrouvée dans le placenta, mais les taux plasmatiques fœtaux n'ont pas dépassé les taux maternels. On a également retrouvé des traces de dexaméthasone dans le lait maternel, mais en très faible quantité. La liaison à l'albumine sérique varie approximativement de 77 à 84 %.

Biotransformation

La principale voie d'élimination de la dexaméthasone est le métabolisme hépatique. Chez l'Homme, près de 60 % de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de 6-β hydroxydexaméthasone, avec de la 6-(β)-hydroxy-20-dihydrodexamethasone également identifiée comme métabolite urinaire important.

La dexaméthasone mère n'est pas retrouvée dans les urines. Le principal isoenzyme du cytochrome P450 responsable de la biotransformation de la dexaméthasone est le CYP3A4. Chez l'Homme, l'élimination de la dexaméthasone varie entre 0,111 et 0,225 L/h/kg. La demi-vie d'élimination varie environ de 3 à 4,7 heures chez l'Homme. Le métabolisme de la dexaméthasone est induit par des anticonvulsivants et est inhibé par l'isoniazide et par l'itraconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 P450.

Population pédiatrique

Suite à l'administration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille (8 gouttes par administration) de CILOXADEX chez 24 patients pédiatriques, la concentration plasmatique moyenne de dexaméthasone Cmax était de 0,90 ± 1,04 ng/mL. Puis, les concentrations de dexaméthasone ont diminué et n'étaient plus quantifiables (< 0,05 ng/mL) chez 10 patients, 6 heures après la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La Cmax moyenne de dexaméthasone (0,90 ng/mL) était environ 8,8 fois moins élevée que la Cmax moyenne de 7,9 ng/mL observée chez des sujets adultes après administration d'une dose 0,5 mg de dexaméthasone par voie orale. Le t1/2 moyen de la dexaméthasone était d'environ 4 heures et était similaire à celui observé chez les sujets adultes après une administration orale. L'exposition systémique à la dexaméthasone observée au cours d'études cliniques, après administration auriculaire de CILOXADEX, représente un maximum chez les patients pédiatriques atteints d'otites sur aérateurs trans-tympaniques, en raison de la présence des aérateurs trans-tympaniques sans otorrhée. L'exposition systémique à la dexaméthasone chez les patients atteints d'otites aiguës externes après administration auriculaire de CILOXADEX ne serait pas aussi importante que celle observée chez les patients pédiatriques munis d'aérateurs trans-tympaniques, en raison d'une biodisponibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membrane tympanique intacte.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Aucune preuve n'atteste que l'administration auriculaire de CILOXADEX a des effets sur les articulations, bien qu'une administration orale de certaines quinolones ait provoqué une arthropathie chez les animaux immatures.

Les cobayes ayant reçu une instillation auriculaire de CILOXADEX dans l'oreille moyenne pendant un mois n'ont montré aucune modification structurelle ou fonctionnelle des cellules cochléaires liée au médicament, ni aucune lésion des osselets.

Potentiel mutagène et carcinogène

Les données disponibles émanant des tests de toxicologie génétique sur la ciprofloxacine et la dexaméthasone n'ont montré aucun potentiel mutagène biologiquement significatif suite à une administration auriculaire de CILOXADEX.

Aucune étude menée sur le long terme n'a permis d'évaluer le potentiel carcinogène du CILOXADEX.

Toxicité des fonctions de reproduction

Les études topiques dermiques menées chez l'animal ont montré des effets sur les organes reproducteurs masculins, suite à l'administration sur le long terme de dexaméthasone à des doses beaucoup plus élevées que celles résultant de l'administration de CILOXADEX en suspension auriculaire. Les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez des rats et des souris à des doses jusqu'à six fois supérieures à celles administrées quotidiennement à l'Homme par voie orale, n'ont pas montré d'atteinte de la fertilité, ni d'atteinte chez le fœtus, due à la ciprofloxacine.

Après administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 20 mg/kg, aucune toxicité maternelle n'a été observée chez le lapin, ni embryotoxicité ou tératogénicité. Les corticoïdes sont généralement tératogènes chez les animaux de laboratoire lorsqu'ils sont administrés de façon systémique à des doses relativement faibles.