Cimzia 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), Code ATC : L04AB05
Mécanisme d'action
Cimzia a une affinité élevée pour le TNFα humain auquel il se lie avec une constante de dissociation (Kd) de 90 pmol. Le TNFα est une cytokine pro-inflammatoire clé qui joue un rôle central dans les processus inflammatoires. Cimzia neutralise de manière sélective le TNFα (CI90 de 4 ng/ml pour l'inhibition du TNFα humain dans le test de cytotoxicité in vitro sur cellules de fibrosarcome murin L929) mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNFβ).
Il a été montré que Cimzia neutralise le TNFα humain membranaire et soluble de manière dose-dépendante. L'incubation de monocytes humains avec Cimzia a entraîné une inhibition dose-dépendante de la production de TNFα induit par les lipopolysaccharides (LPS) et d'IL1β.
Cimzia ne contient pas la région du fragment cristallisable (Fc), normalement présente dans un anticorps complet. C'est pourquoi, in vitro, il ne fixe pas le complément et ne provoque pas de
cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Il n'induit, in vitro, ni apoptose des monocytes ou des lymphocytes du sang périphérique humain, ni dégranulation des neutrophiles.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été évaluées lors de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés ≥ 18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR), RA-I (RAPID 1) et RA-II (RAPID 2). Les patients avaient ≥ 9 articulations gonflées et douloureuses et ils avaient une PR active depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude. Au cours des deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée, en association avec le MTX par voie orale, préalablement administré pendant au moins 6 mois et à des doses stables d'au moins 10 mg par semaine pendant 2 mois. Il n'y a aucune expérience de l'administration de Cimzia en association avec des DMARDs autres que le MTX.
L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été évaluées chez des patients adultes, naïfs de DMARDs, ayant une PR active lors d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (C-EARLY). Dans cette étude, les patients étaient âgés ≥ 18 ans, avaient ≥ 4 articulations gonflées
et ≥ 4 articulations douloureuses et un diagnostic de PR active, modérée à sévère et évolutive depuis moins d'1 an (tel que défini par les critères de classification de l'ACR / European League Against Rhumatism [EULAR] de 2010). A l'inclusion, la durée de la maladie depuis le diagnostic était en moyenne de 2,9 mois et les patients étaient naïfs de traitement par DMARDs (y compris MTX). Pour les deux bras Cimzia et placebo, le MTX a été initié à la semaine 0 (10 mg/semaine), augmenté jusqu'à la dose maximale tolérée jusqu'à la semaine 8 (dose autorisée : min 15 mg/semaine,
max 25 mg/semaine), et maintenu tout au long de l'étude (la dose moyenne de MTX après la semaine 8 pour les bras placebo et Cimzia était de 22,3 mg/semaine et 21,1 mg/semaine, respectivement).
Tableau 2 Description des essais cliniques

Numéro de l'étude	Nombre de patients	Posologie	Objectifs de l'étude
RA-I (52 semaines)	982	400 mg (Semaines 0, 2, 4) avec MTX 200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec MTX	Evaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux. Co-critères principaux d'évaluation : ACR 20 à la semaine 24 et modification du mTSS à la semaine 52 par rapport au score initial
RA-II (24 semaines)	619	400 mg (Semaines 0, 2, 4) avec MTX 200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec MTX	Evaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux. Critère principal d'évaluation : ACR 20 à la semaine 24.
C-EARLY (jusqu'à la semaine 52)	879	400 mg (Semaines 0, 2, 4) avec MTX 200 mg toutes les 2 semaines avec MTX	Evaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux chez les patients naïfs de DMARDs. Critère principal d'évaluation : pourcentage de patients en rémission persistante* à la semaine 52

mTSS : score total de Sharp modifié
*La rémission persistante à la semaine 52 est définie par un DAS28(VS) < 2,6 aux Semaines 40 et 52.
Signes et symptômes
Les résultats des études cliniques RA-I et RA-II sont présentés dans le Tableau 3. Des réponses
ACR 20 et ACR 50 supérieures de façon statistiquement significative par rapport au placebo ont été obtenues, respectivement, à partir de la semaine 1 et de la semaine 2, dans les deux études cliniques. Les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 (RA-I) et 24 (RA-II). Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans l'étude d'extension en ouvert. Parmi ceux-ci, 427 ont terminé les 2 années de l'étude d'extension en ouvert et ont donc eu une exposition à Cimzia
de 148 semaines au total. La réponse ACR 20 à cette échéance était de 91 %. La réduction du DAS28 (VS) par rapport à la valeur initiale a également été significativement plus importante
(p < 0,001) à la semaine 52 (RA-I) et à la semaine 24 (RA-II) par rapport au placebo, et s'est maintenue jusqu'à 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I.
Tableau 3 Réponse ACR dans les études cliniques RA-I et RA-II

	Etude RA-I Association avec le méthotrexate (24 et 52 semaines)		Etude RA-II Association avec le méthotrexate (24 semaines)
Réponse	Placebo + MTX N = 199	Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N = 393	Placebo + MTX N = 127	Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N = 246
ACR 20 Semaine 24 Semaine 52	14 % 13 %	59 %** 53 %**	9 % N/A	57 %** N/A
ACR 50 Semaine 24 Semaine 52	8 % 8 %	37 %** 38 %**	3 % N/A	33 %** N/A
ACR 70 Semaine 24 Semaine 52	3 % 4 %	21 %** 21 %**	1 % N/A	16 %* N/A
Réponse clinique majeurea	1 %	13 %**

Cimzia versus placebo : *p ≤ 0,01, ** p < 0,001
^a La réponse clinique majeure est définie comme l'obtention d'une réponse ACR 70 lors de chaque évaluation sur une période continue de 6 mois.
Les valeurs de p (test de Wald) sont citées pour la comparaison des traitements en utilisant une régression logistique avec le traitement et la région comme facteurs.
Pourcentage de réponse basé sur le nombre de sujets pour lesquels des données sont disponibles (n) concernant ce critère d'évaluation et cette échéance et qui peut différer de N.
Les critères principaux et secondaires majeurs de l'étude C-EARLY ont été atteints. Les principaux résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 Etude C-EARLY : pourcentage de patients en rémission persistante et en faible activité de la maladie persistante à la semaine 52

Réponse	Placebo+MTX N = 213	Cimzia 200 mg+MTX N = 655
Rémission persistante* (DAS28[VS] < 2,6 aux Semaines 40 et 52)	15,0 %	28,9 %**
Faible activité de la maladie persistante (DAS28[VS] ≤ 3,2 aux Semaines 40 et 52)	28,6 %	43,8 %**

*Critère principal de l'étude C-EARLY (jusqu'à la Semaine 52)
Population totale d'analyse, imputation des non-répondeurs pour les valeurs manquantes.
**Cimzia+MTX vs placebo+MTX : p < 0,001
La valeur de p est estimée par un modèle de régression logistique avec le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR (≤ 4 mois vs > 4 mois) comme variables.
Une diminution plus importante du DAS28(VS) par rapport à l'inclusion a été observée chez les patients du groupe Cimzia+MTX par rapport au groupe placebo+MTX, dès la Semaine 2 et jusqu'à la Semaine 52 (p < 0,001 à chaque visite). Les taux de rémission (DAS28[VS] < 2,6), la faible activité de la maladie (DAS28[VS] ≤ 3,2), les réponses ACR50 et ACR70 à chaque visite ont démontré que le traitement par Cimzia+MTX a permis d'obtenir des réponses plus rapides et plus importantes que le traitement par placebo+MTX. Ces résultats ont été maintenus pendant les 52 semaines de traitement chez des patients naïfs de DMARDs.
Réponse radiographique
Dans l'étude RA-I, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du mTSS et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire, à la Semaine 52 par rapport aux scores initiaux. La progression des signes radiographiques a été significativement moindre chez les patients traités par Cimzia par rapport à ceux recevant le placebo, aux Semaines 24 et 52 (voir tableau 5). Dans le groupe placebo, 52 % des patients n'ont pas présenté de progression radiographique (mTSS ≤ 0,0) à la Semaine 52 versus 69 % dans le groupe Cimzia 200 mg.
Tableau 5 Modifications sur 12 mois dans l'étude RA-I

Placebo + MTX N = 199 Moyenne (DS) Cimzia 200 mg + MTX N = 393 Moyenne (DS) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Différence moyenne

mTSS Semaine 52 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4

Score d'érosion Semaine 52 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4

Score de pincement articulaire Semaine 52 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0

Les valeurs de p ont été < 0,001 à la fois pour le mTSS et pour le score d'érosion et ≤ 0,01 pour le score de pincement articulaire. Une analyse ANCOVA a été réalisée sur la variation du score par rapport à la valeur initiale pour chaque mesure, avec la région et le traitement comme facteurs et la valeur initiale du score comme covariable.
Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. Le maintien de l'inhibition de la progression des dommages structuraux a été démontré dans un sous-groupe
de 449 de ces patients qui ont été traités pendant au moins 2 ans par Cimzia (RA-I et étude d'extension en ouvert) et avaient des données évaluables à l'échéance des 2 ans.
Dans C-EARLY, l'inhibition de la progression radiographique a été plus importante dans le bras Cimzia+MTX par rapport au bras placebo+MTX à la Semaine 52 (voir Tableau 6). A la
Semaine 52, 49,7 % des patients du groupe placebo+MTX n'ont présenté aucune progression radiographique (variation du mTSS ≤ 0,5) versus 70,3 % dans le groupe Cimzia+MTX (p < 0,001).
Tableau 6 Evolution radiographique à la Semaine 52 dans l'étude C-EARLY

	Placebo +MTX N = 163 Moyenne (DS)	Cimzia 200 mg + MTX N = 528 Moyenne (DS)	Cimzia 200 mg + MTX – Placebo +MTX Différence*
mTSS Semaine 52	1,8 (4,3)	0,2 (3,2)**	0,978 (-1,005 ; -0,500)
Score d'érosion Semaine 52	1,1 (3,0)	0,1 (2,1)**	0,500 (-0,508 ; -0,366)
Score de pincement articulaire Semaine 52	0,7 (2,3)	0,1 (1,7)**	0,000 (0,000 ; 0,000)

Population radiographique, extrapolation linéaire.
*Estimateur ponctuel de Hodges-Lehmann et intervalle de confiance asymptotique (Moses) à 95 % **Cimzia+MTX vs placebo+MTX p < 0,001.
La valeur de p a été estimée par analyse ANCOVA avec le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR (≤ 4 mois vs > 4 mois) à l'inclusion comme variables et le niveau de la valeur initiale du score comme covariable.
Capacité fonctionnelle et qualité de vie
Dans les études RA-I et RA-II, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives, par rapport au placebo, de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire – Disability Index) et de la fatigue évaluée par l'échelle d'évaluation de la fatigue (FAS - Fatigue Assessment Scale), à partir de la Semaine 1 et jusqu'à la fin des études. Dans les deux études cliniques, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significativement plus importantes du SF-36, scores résumés des composantes physique et mentale (Physical and Mental Component Summaries) et du score de toutes les dimensions. L'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie liée à l'état de santé (HRQoL – health related quality of life) a été maintenue pendant 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations statistiquement significatives du Work Productivity Survey (questionnaire de productivité au travail) par rapport au placebo.
Dans l'étude C-EARLY, les patients traités par Cimzia+MTX ont rapporté une amélioration significative de la douleur, évaluée par le PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain), par rapport au placebo+MTX à la Semaine 52, - 48,5 versus - 44,0 (moyenne des moindres carrés) (p < 0,05).
Etude clinique DoseFlex
L'efficacité et la sécurité de 2 schémas d'administration de Cimzia versus placebo (200 mg toutes
les 2 semaines et 400 mg toutes les 4 semaines) ont été évaluées lors d'une étude clinique avec une période initiale en ouvert de 18 semaines suivie d'une période randomisée de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active selon les critères de l'ACR et n'ayant pas répondu de manière adéquate au MTX.
Les patients ont reçu une dose de charge de Cimzia 400 mg aux Semaines 0, 2 et 4, suivie de
Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines au cours de la période initiale en ouvert. Les répondeurs (réponse ACR 20) à la semaine 16 ont été randomisés à la semaine 18 pour recevoir Cimzia 200 mg toutes
les 2 semaines, Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines ou un placebo, en association avec le MTX, pendant 16 semaines supplémentaires (durée totale de l'étude : 34 semaines). Ces 3 groupes étaient bien équilibrés en termes de réponse clinique après la période initiale (ACR 20 : 83-84 % à la semaine 18).
Le critère primaire d'évaluation de l'étude était le taux de répondeurs ACR 20 à la semaine 34. Les résultats à la semaine 34 sont présentés dans le Tableau 7. Les deux schémas d'administration de Cimzia ont montré une réponse clinique prolongée et statistiquement significative par rapport au
placebo à la semaine 34. Le critère d'évaluation ACR 20 a été atteint à la fois avec Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et avec Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines.
Tableau 7 Réponse ACR dans l'étude clinique DoseFlex à la semaine 34

Schéma d'administration de la semaine 0 à la semaine 16	Cimzia 400 mg + MTX aux semaines 0, 2 et 4, suivis de Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines
Schéma d'administration de la semaine 18 à la semaine 34, période randomisée, en double aveugle	Placebo + MTX N = 69	Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N = 70	Cimzia 400 mg + MTX toutes les 4 semaines N = 69
ACR 20 p*	45 % N/A	67 % 0,009	65 % 0,017
ACR 50 p*	30 % N/A	50 % 0,020	52 % 0,010
ACR 70 p*	16 % N/A	30 % 0,052	38 % 0,005

N/A : Non Applicable
*Les valeurs de p (test de Wald) pour la comparaison des traitements entre Cimzia 200 mg versus placebo et Cimzia 400 mg versus placebo sont estimées en utilisant un modèle de régression logistique avec le traitement comme variable
Spondyloarthrite axiale (sous-populations de spondyloarthrite axiale non radiographique et de spondylarthrite ankylosante)
AS001
L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AS001), chez 325 patients âgés ≥ 18 ans ayant une spondyloarthrite axiale active de l'adulte depuis au moins 3 mois, définie selon les critères ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) pour les spondyloarthrites axiales. La population totale de patients ayant une spondyloarthrite axiale incluait des sous-populations avec et sans signes radiographiques (spondyloarthrite axiale non radiographique [nr-axSpA]) de spondylarthrite ankylosante (SA) (également appelée spondyloarthrite axiale radiographique). Les patients avaient une maladie active, définie par un score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] ≥ 4, un score de douleurs rachidiennes ≥ 4 sur une échelle numérique de 0 à 10 et un taux de CRP élevé ou des signes de sacro-iliite à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Les patients devaient avoir eu une intolérance ou une réponse inadéquate à au moins un AINS. Au total, 16 % des patients avaient été précédemment exposés à un anti-TNF. Les patients ont été traités par une dose de charge de Cimzia de 400 mg aux
semaines 0, 2 et 4 (dans les deux bras de traitement) ou par un placebo, suivi(e) de 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou de 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ou d'un placebo. 87,7 % des patients ont reçu des AINS concomitants. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse ASAS20 à la semaine 12.
La période de l'étude en double aveugle, contrôlée versus placebo de 24 semaines a été suivie d'une période de 24 semaines en simple aveugle pour la dose et d'une période d'extension en ouvert de 156 semaines. La durée maximale de l'étude était de 204 semaines. Tous les patients ont reçu Cimzia à la fois dans les périodes en simple aveugle pour la dose et de suivi en ouvert. Un total de 199 sujets (61,2 % des sujets randomisés) a terminé l'étude jusqu'à la Semaine 204.
Principaux résultats d'efficacité
Dans l'étude clinique AS001, la réponse ASAS20 a été obtenue à la semaine 12 chez 58 % des patients traités par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et chez 64 % des patients traités par
Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines versus 38 % des patients recevant le placebo (p < 0,01). Dans l'ensemble de la population, le pourcentage de répondeurs ASAS20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé à chaque visite, de la semaine 1 à la semaine 24 dans les groupes de traitement par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines versus le
groupe placebo (p ≤ 0,001 à chaque visite). Aux semaines 12 et 24, le pourcentage de patients répondeurs ASAS40 a été plus élevé dans les groupes traités par Cimzia que dans le groupe placebo.
Des résultats comparables ont été obtenus dans les sous-populations de patients ayant une spondylarthrite ankylosante et de patients ayant une spondyloarthrite axiale non radiographique. Chez la femme, la réponse ASAS20 versus placebo n'était statistiquement significative qu'après la semaine 12.
L'amélioration de la réponse ASAS 5/6, de la rémission partielle et du score BASDAI-50 a été statistiquement significative aux Semaines 12 et 24 et elle s'est maintenue jusqu'à la Semaine 48 dans l'ensemble de la population ainsi que dans les sous-populations. Les principaux résultats d'efficacité de l'étude clinique AS001 sont présentés dans le Tableau 8.
Parmi les patients restant dans l'étude, les améliorations de tous les principaux résultats d'efficacité précités ont été maintenues jusqu'à la Semaine 204 dans la population totale ainsi que dans les sous-populations SA et nr-axSpA.
Tableau 8 Principaux résultats d'efficacité de l'étude clinique AS001 (pourcentage de patients)

Paramètres	Spondylarthrite ankylosante		Spondyloarthrite axiale non radiographique		Spondyloarthrite axiale Population totale
	Placebo N = 57	Cimzia tous schémas d'administr ation(a) N = 121	Placebo N = 50	Cimzia tous schémas d'administr ation(a) N = 97	Placebo N = 107	Cimzia tous schémas d'administ ration(a) N = 218
ASAS20(b,c) Semaine 12 Semaine 24	37 % 33 %	60 %* 69 %**	40 % 24 %	61 %* 68 %**	38 % 29 %	61 %** 68 %**
ASAS40(c,d) Semaine 12 Semaine 24	19 % 16 %	45 %** 53 %**	16 % 14 %	47 %** 51 %**	18 % 15 %	46 %** 52 %**
ASAS 5/6(c,d) Semaine 12 Semaine 24	9 % 5 %	42 %** 40 %**	8 % 4 %	44 %** 45 %**	8 % 5 %	43 %** 42 %**
Rémission partielle(c,d) Semaine 12 Semaine 24	2 % 7 %	20 %** 28 %**	6 % 10 %	29 %** 33 %**	4 % 9 %	24 %** 30 %**
BASDAI 50(c,d) Semaine 12 Semaine 24	11 % 16 %	41 %** 49 %**	16 % 20 %	49 %** 57 %**	13 % 18 %	45 %** 52 %**

(^a) Cimzia tous schémas d'administration = Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, précédé d'une dose de charge de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, plus Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, précédé d'une dose de charge de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
(^b) Population randomisée
(^c) Les p (test de Wald) sont calculés pour la comparaison des traitements en utilisant une régression logistique avec le traitement et la région comme variables
(^d) Population totale d'analyse
ND = non disponible
* p ≤ 0,05, Cimzia versus placebo
** p < 0,001, Cimzia versus placebo
Mobilité rachidienne
La mobilité rachidienne a été évaluée au cours de la période en double aveugle, contrôlée versus placebo à différents moments, incluant l'inclusion, la Semaine 12 et la Semaine 24 au moyen du BASMI. Des différences cliniquement importantes et statistiquement significatives ont été observées à chaque visite chez les patients traités par Cimzia versus les patients ayant reçu le placebo. Une tendance à une différence versus placebo plus importante dans la sous-population de patients atteints de nr-axSpA que dans celle de patients atteints de SA a été observée ; ceci pourrait être dû aux moindres dommages structuraux chroniques des patients atteints de nr-axSpA.
L'amélioration du score BASMI obtenue à la Semaine 24 a été maintenue jusqu'à la
Semaine 204 pour les patients restés dans l'étude.
Capacité fonctionnelle et qualité de vie
Dans l'étude clinique AS001, les patients traités par Cimzia ont rapporté une amélioration significative par rapport au placebo de leur capacité fonctionnelle évaluée par le BASFI et de la douleur évaluée par les scores de douleurs dorsales totales et nocturnes (échelle numérique). Les patients traités par Cimzia ont rapporté une amélioration significative par rapport au placebo de la fatigue évaluée par l'item
« fatigue » du BASDAI ainsi que de la qualité de vie liée à l'état de santé évaluée par l'échelle de qualité de vie spécifique de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) et par les scores résumés des composantes physique et mentale et le score total du SF-36. Les patients traités par Cimzia ont rapporté une amélioration significative de la productivité associée à l'axSpA, au travail et au domicile, mesurée par le questionnaire de productivité au travail (Work Productivity Survey) par rapport au placebo. Pour les patients restés dans l'étude, les améliorations de tous les résultats précités ont été en grande partie maintenues jusqu'à la Semaine 204.
Inhibition de l'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM)
Dans une sous-étude d'imagerie conduite chez 153 patients, les signes d'inflammation ont été évalués par IRM à la semaine 12 et exprimés par la variation par rapport à l'inclusion du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour les articulations sacro-iliaques et du score ASspiMRI-a modifié (score de Berlin) pour le rachis. A la Semaine 12, une inhibition significative des signes d'inflammation dans les articulations sacro-iliaques ainsi que dans le rachis a été observée dans le groupe de patients traités par Cimzia (toutes doses), dans l'ensemble de la population de patients atteints de spondyloarthrite axiale comme dans les sous-populations de patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de spondyloarthrite axiale non radiographique.
Parmi les patients restant dans l'étude, qui avaient à la fois des valeurs à l'inclusion et à la
semaine 204, l'inhibition des signes d'inflammation dans les articulations sacro-iliaques (n = 72) et dans le rachis (n = 82) a été en grande partie maintenue jusqu'à la Semaine 204 dans l'ensemble de la population de patients atteints de spondyloarthrite axiale comme dans les sous-populations SA et nr-axSpA.
C-OPTIMISE
L'efficacité et la sécurité de la réduction de dose et de l'arrêt du traitement chez des patients en rémission persistante ont été évaluées chez des patients adultes (âgés de 18 à 45 ans) atteints d'une axSpA active précoce (durée des symptômes inférieure à 5 ans), présentant un score ASDAS ≥ 2,1 (et des critères d'inclusion de la maladie similaires à ceux de l'étude AS001) et une réponse insuffisante à au moins 2 AINS ou une intolérance ou contre-indication aux AINS. Les patients incluant les sous-populations SA et nr-axSpA ont été recrutés dans une phase d'induction en ouvert de 48 semaines (Partie A) au cours de laquelle ils ont tous reçu 3 doses de charge de Cimzia 400 mg aux Semaines 0, 2 et 4, suivies par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines de la Semaine 6 à la Semaine 46.
Les patients qui ont atteint une rémission persistante (définie comme le fait d'avoir une maladie inactive [ASDAS<1,3] sur une période d'au moins 12 semaines) et qui restaient en rémission à la Semaine 48, ont été randomisés dans la Partie B, et ont reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines
(N = 104), Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines (réduction de dose, N = 105), ou le placebo (arrêt du traitement, N = 104) pendant 48 semaines.
Le critère primaire d'efficacité correspondait au pourcentage de patients qui n'ont pas présenté de poussée au cours de la Partie B.
Les patients qui ont présenté une poussée au cours de la Partie B, c'est-à-dire ayant un score
ASDAS ≥ 2,1 lors de 2 visites consécutives ou un score ASDAS > 3,5 lors de toute visite au cours de la Partie B, ont reçu un traitement de secours par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines pendant au moins 12 semaines (avec une dose de charge de Cimzia 400 mg à la Semaine 0, 2 et 4 chez les patients traités par placebo).
Réponse clinique
Le pourcentage de patients qui ont atteint une rémission persistante à la Semaine 48 dans la Partie A s'élevait à 43,9 % pour la population globale d'axSpA, et était similaire dans les sous-populations nr-axSpA (45,3 %) et SA (42,8 %).
Parmi les patients qui ont été randomisés dans la Partie B (N = 313), une proportion supérieure statistiquement significative (p < 0,001, NRI) de patients n'a pas présenté de poussée en poursuivant le traitement par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (83,7 %) ou Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines (79,0 %) comparé au groupe en arrêt de traitement (20,2 %).
La différence dans le délai de survenue de poussée entre le groupe en arrêt de traitement et l'un ou l'autre des groupes de traitement par Cimzia, était statistiquement (p < 0,001 pour chaque comparaison) et cliniquement significative. Dans le groupe du placebo, les poussées ont commencé environ 8 semaines après l'arrêt de Cimzia, la majeure partie des poussées survenant dans les
24 heures suivant l'arrêt du traitement (Figure 1).
Figure 1 Courbe Kaplan-Meier du délai d'apparition d'une poussée
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Durée (semaines)
Placebo CZP 200mg 1x2sem CZP 200mg 1x4sem
L'imputation des non-répondeurs (NRI) a été utilisée; les résultats concernent l'Ensemble randomisé
Remarque: Le délai d'apparition d'une poussée a été défini comme la période commençant à la date de randomisation et se terminant à la date de la poussée. Pour les participants à l'étude qui n'ont pas eu de poussée, le délai d'apparition d'une poussée a été censuré à la date de la Visite de la Semaine 96.
Le diagramme de Kaplan-Meier a été tronqué à 97 semaines quand < 5 % des participants demeuraient dans l'étude.
Les résultats pour la Partie B sont présentés dans le Tableau 9.
Tableau 9 Maintenance de la réponse clinique dans la Partie B à la Semaine 96

Critères d'évaluation	Placebo (retrait du traitement) N = 104	CIMZIA 200 mg toutes les 2 semaines N = 104	CIMZIA 200 mg toutes les 4 semaines N = 105
ASDAS-MI, n (%)1
Visite d'inclusion de la Partie B (Semaine 48)	84 (80,8)	90 (86,5)	89 (84,8)
Semaine 96	11 (10,6)	70 (67,3)*	61 (58,1)*
ASAS40, n (%)1
Visite d'inclusion de la Partie B (Semaine 48)	101 (97,1)	103 (99,0)	101 (96,2)
Semaine 96	22 (21,2)	88 (84,6)*	77 (73,3)*
Variation BASDAI par rapport à la Visite d'inclusion de la Partie B (Semaine 48), moyenne LS (ET)2
Semaine 96	3,02 (0,226)	0.56 (0,176)*	0,78 (0,176)*
Variation ASDAS par rapport à la Visite d'inclusion de la Partie B (Semaine 48), moyenne LS (ET)2
Semaine 96	1,66 (0,110)	0,24 (0,077)*	0,45 (0,077)*

¹ L'imputation des non-répondeurs (NRI) a été utilisée ; les résultats concernent l'Ensemble randomisé
² Un modèle mixte avec des mesures répétées (MMRM) a été utilisé ; les résultats concernent l'Ensemble randomisé
ASDAS-MI = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score -Major Improvement (Score d'activité de la maladie de la spondylarthrite ankylosante – Amélioration majeure) ; ASAS : Assessment of Sponyloarthritis international Society (évaluation de la Spondyloarthritis International Society) ; ASAS40= critères de réponse ASAS40% ; ET = Erreur type ;
Remarque : l'amélioration majeure ASDAS est définie comme une réduction par rapport à l'Inclusion ≥ 2,0.
Remarque : l'inclusion de la Partie A a été utilisée comme référence pour définir les variables d'amélioration clinique ASDAS et les variables ASAS
* p<0,001 nominal, Cimzia versus placebo
Inhibition de l'inflammation sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM)
Dans la Partie B, les signes d'inflammation ont été évalués par IRM à la Semaine 48 et à la Semaine 96, et exprimés en variation par rapport à l'inclusion du score SIJ SPARCC et ASspiMRI dans les modifications de Berlin. Les patients qui étaient en rémission persistante à la Semaine 48 ne présentaient pas d'inflammation ou une inflammation très faible, et aucune augmentation significative de l'inflammation n'a été observée à la Semaine 96, quel que soit leur groupe de traitement.
Nouveau traitement des patients présentant une poussée
Dans la Partie B, 70 % (73/104) des patients traités par placebo, 14 % (15/105) des patients traités par Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines et 6,7 % (7/104) des patients traités par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines ont présenté une poussée et ont ensuite été traités par Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines.
Parmi les 15 patients ayant présenté une poussée dans le groupe affecté à Cimzia 200 mg toutes les
4 semaines, tous les patients ont suivi un traitement de secours par Cimzia pendant 12 semaines, et avaient des données ASDAS disponibles, dont 12 (80 %) présentaient un score ASDAS de maladie faible ou inactive (c.-à-d., tout ASDAS < 2,1) après 12 semaines de reprise du traitement en ouvert.
Parmi les 73 patients ayant présenté une poussée dans le groupe affecté à l'arrêt du traitement,
71 patients ont suivi un traitement de secours par Cimzia pendant 12 semaines, et avaient des données ASDAS disponibles, dont 64 (90 %) présentaient un score ASDAS de maladie faible ou inactive (c.-à-d., tout ASDAS < 2,1) après 12 semaines de reprise du traitement en ouvert.
D'après les résultats de C-OPTIMISE, une réduction de dose chez les patients en rémission persistante après une année de traitement par Cimzia peut être envisagée (voir rubrique 4.2). L'arrêt du traitement par Cimzia est associé à un risque élevé de survenue de poussée.
Spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-axSpA)
L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 52 semaines (AS0006) chez 317 patients âgés ≥ 18 ans et atteints de spondyloarthrite axiale active survenue à l'âge adulte et de douleur dorsale depuis au moins 12 mois. Les patients devaient remplir les critères ASAS pour le diagnostic de nr-axSpA (sans tenir compte des antécédents familiaux et de la bonne réponse aux AINS) et présentaient des signes objectifs d'inflammation indiqués par des taux de protéine C réactive (CRP) supérieurs à la normale et/ou une sacro-iliite à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), indiquant une maladie inflammatoire [CRP positive (> LSN) et/ou IRM positive], mais sans signe radiographique définitif de lésions structurelles au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients avaient une maladie active définie par un score BASDAI ≥ 4 et une douleur rachidienne ≥ 4 sur une échelle numérique de 0 à 10. Les patients devaient avoir été intolérants ou avoir présenté une réponse inadéquate à au moins deux AINS. Les patients ont été traités par placebo ou par une dose de charge de Cimzia de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, suivie par 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines. L'utilisation et l'ajustement de la dose du traitement standard (par ex. AINS, DMARD, corticoïdes, analgésiques) étaient autorisées à tout moment. La principale variable d'efficacité était l'amélioration majeure du score d'activité de la spondylarthrite ankylosante (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement, ASDAS-MI) à la semaine 52. La réponse ASDAS-MI était définie par une réduction du score ASDAS (amélioration) ≥ 2,0 par rapport à la valeur de référence ou par l'obtention du score le plus faible possible. Le score ASAS 40 était un critère d'évaluation secondaire.
À l'inclusion, 37 % et 41 % des patients présentaient une activité de la maladie élevée
(ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5), et 62 % et 58 % des patients avaient une activité de la maladie très élevée (ASDAS > 3,5) dans le groupe CIMZIA et le groupe placebo, respectivement.
Réponse clinique
L'étude AS0006, réalisée chez des patients sans signes radiographiques d'inflammation dans les articulations SI, a confirmé l'effet précédemment démontré dans ce sous-groupe dans l'étude AS001. À la semaine 52, une proportion plus importante statistiquement significative de patients traités par Cimzia a obtenu une réponse ASDAS-MI par rapport aux patients traités par placebo. Les patients traités par Cimzia ont également présenté des améliorations par rapport au placebo dans de multiples critères composites de la mesure de l'activité de la spondyloarthrite axiale, y compris la CRP. Aux semaines 12 et 52, les réponses ASAS 40 étaient significativement plus importantes qu'avec le placebo. Les principaux résultats sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10 Réponses ASDAS-MI et ASAS 40 dans l'étude AS0006 (pourcentage de patients)

Paramètres	Placebo N = 158	Cimziaa 200 mg toutes les 2 semaines N = 159
ASDAS-MI Semaine 52	7 %	47 %*
ASAS 40 Semaine 12 Semaine 52	11 % 16 %	48 %* 57 %*

a Cimzia administré toutes les 2 semaines précédé par une dose de charge de 400 mg aux
semaines 0, 2 et 4.
* p < 0,001.
Tous les pourcentages reflètent la proportion de patients ayant répondu dans l'ensemble d'analyse complet.
À la semaine 52, le pourcentage de patients obtenant l'inactivité de la maladie au score ASDAS (ASDAS < 1,3) était de 36,4 % pour le groupe Cimzia par rapport à 11,8 % pour le groupe placebo.
À la semaine 52, les patients traités par Cimzia ont montré une amélioration cliniquement significative du score MASES par rapport au groupe placebo (variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion: - 2,4 ; - 0,2, respectivement).
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (PsA001), chez 409 patients âgés ≥ 18 ans et présentant un rhumatisme psoriasique actif de l'adulte depuis au moins 6 mois, défini selon les critères CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). Les patients présentaient ≥ 3 articulations gonflées et douloureuses et une augmentation des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation. Les patients présentaient également des lésions cutanées de psoriasis actif ou des antécédents documentés de psoriasis et ils étaient en échec à au moins 1 DMARD. Un traitement antérieur par un anti-TNF était autorisé et 20 % des patients avaient été précédemment traités par anti-TNF. Les patients ont reçu une dose de charge de Cimzia 400 mg aux semaines 0, 2 et 4 (dans les deux groupes de traitement) ou un placebo, suivi(e) soit de Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines soit d'un placebo toutes les 2 semaines. Les patients traités de manière concomitante par des AINS ou des DMARDs conventionnels représentaient respectivement 72,6 % et 70,2 % des patients. Les deux critères primaires d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 12 et la modification du score total de Sharp modifié (mTSS) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. L'efficacité et la tolérance de Cimzia chez les patients ayant un RhPso dont les symptômes prédominants étaient une sacro-iliite ou une spondylarthrite ankylosante n'ont pas été analysées séparément.
La période de l'étude en double aveugle, contrôlée versus placebo de 24 semaines a été suivie d'une période de 24 semaines en simple aveugle pour la dose et d'une période d'extension en ouvert de 168 semaines. La durée maximale de l'étude était de 216 semaines. Tous les patients ont reçu Cimzia à la fois dans les périodes en simple aveugle et de suivi en ouvert. Un total de 264 patients (64,5 %) a terminé l'étude jusqu'à la Semaine 216.
Réponse ACR
Les patients traités par Cimzia ont présenté un taux de réponse ACR 20 significativement plus élevé à la semaine 12 et à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,001). Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent dans les groupes de traitement Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines par rapport au groupe placebo à chaque visite après l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (valeur nominale de p ≤ 0,001 à chaque visite). Les patients traités par Cimzia avaient également une amélioration significative des taux de réponse ACR 50 et 70. Aux semaines 12 et 24, une amélioration des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (tels que : nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses/sensibles, dactylite et enthésite) a été observée chez les patients traités par Cimzia (valeur nominale de p < 0,01).
Les principaux résultats d'efficacité de l'essai clinique PsA001 sont présentés dans le Tableau 11.
Tableau 11 Principaux résultats d'efficacité de l'étude clinique PsA001 (pourcentage de patients)

Réponse	Placebo N = 136	Cimzia(a)200 mg toutes les 2 semaines N = 138	Cimzia(b) 400 mg toutes les 4 semaines N = 135
ACR 20 Semaine 12 Semaine 24	24 % 24 %	58 %** 64 %**	52 %** 56 %**
ACR 50 Semaine 12	11 %	36 %**	33 %**
Semaine 24	13 %	44 %**	40 %**
ACR 70 Semaine 12 Semaine 24	3 % 4 %	25 %** 28 %**	13 %* 24 %**
Réponse	Placebo N = 86	Cimzia(a)200 mg toutes les 2 semaines N = 90	Cimzia(b) 400 mg toutes les 4 semaines N = 76
PASI 75 (c) Semaine 12 Semaine 24 Semaine 48	14 % 15 % N/A	47 %*** 62 %*** 67 %	47 %*** 61 %*** 62 %

(^a) Administration toutes les 2 semaines, précédée d'une dose de charge de 400 mg aux
semaines 0, 2 et 4
(^b) Administration toutes les 4 semaines, précédée d'une dose de charge de 400 mg aux
semaines 0, 2 et 4
(^c) Pour les patients ayant un psoriasis ≥ 3 % de la surface corporelle à l'inclusion
* p < 0,01, Cimzia versus placebo
** p < 0,001, Cimzia versus placebo
*** p < 0,001 (valeur nominale), Cimzia versus placebo
Ces résultats concernent la population randomisée. Les différences de pourcentage de patients entre les groupes : Cimzia 200 mg–placebo, Cimzia 400 mg–placebo (et l'IC bilatéral à 95 % et la valeur de p correspondants) sont estimées par le test de Wald bilatéral d'erreur standard asymptotique. Pour les patients en échappement thérapeutique ou ayant des données manquantes, la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI) a été utilisée.
Parmi les 273 patients initialement randomisés pour recevoir Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, 237 (86,8 %) recevaient toujours ce traitement à la semaine 48. Parmi les 138 patients randomisés à la Semaine 48 pour recevoir Cimzia 200 mg toutes
les 2 semaines, 92, 68 et 48 ont obtenu une réponse ACR 20/50/70, respectivement. Parmi
les 135 patients randomisés pour recevoir Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, 89, 62 et 41 patients ont obtenu une réponse ACR 20/50/70, respectivement.
Parmi les patients restant dans l'étude, les taux de répondeurs ACR 20, 50 et 70 ont été maintenus jusqu'à la Semaine 216. Ce fut également le cas pour les autres critères de l'activité périphérique (tels que : nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite).
Réponse radiographique
Dans l'étude clinique PsA001, l'inhibition de la progression des dommages structuraux a été évaluée par radiographie et exprimée par la variation du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion (ES) et le score de pincement articulaire (JSN), à la semaine 24, par rapport à l'inclusion. Pour le rhumatisme psoriasique, le mTSS a été modifié par l'ajout des articulations inter phalangiennes distales de la main. Le traitement par Cimzia a inhibé la progression radiographique par rapport au placebo à la semaine 24, mesurée par la variation du score mTSS par rapport à l'inclusion (moyennes calculées par la méthode des moindres carrés [± ET] des scores
de 0,28 [± 0,07] dans le groupe placebo versus 0,06 [± 0,06] dans le groupe Cimzia toutes doses ;
p = 0,007). L'inhibition de la progression radiographique a été maintenue dans le groupe Cimzia jusqu'à la Semaine 48 dans la sous-population de patients à risque plus élevé de progression radiographique (patients ayant un mTSS > 6 à l'inclusion). L'inhibition de la progression radiographique a été maintenue jusqu'à la Semaine 216 pour les patients restés dans l'étude.
Capacité fonctionnelle et qualité de vie
Dans l'étude clinique PsA001, les patients traités par Cimzia ont rapporté une amélioration significative, par rapport au placebo, de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire – Disability Index), de la douleur évaluée par le PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) et de la fatigue évaluée par l'échelle d'évaluation de la fatigue (FAS – Fatigue Assessment Scale). Les patients
traités par Cimzia ont rapporté une amélioration significative de la qualité de vie liée à l'état de santé évaluée par l'échelle de qualité de vie spécifique du rhumatisme psoriasique (PsAQoL) et par les scores des composantes physique et mentale (Physical and Mental Component) du SF-36, ainsi que de la productivité associée au rhumatisme psoriasique, au travail et au domicile, mesurée par le questionnaire de productivité au travail (Work Productivity Survey), par rapport au placebo. Les améliorations de tous les résultats précités ont été maintenues jusqu'à la Semaine 216.
Psoriasis en plaques
L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées dans deux études contrôlées versus placebo (CIMPASI-1 et CIMPASI-2) et une étude contrôlée versus placebo et versus comparateur actif (CIMPACT) chez des patients âgés de ≥18 ans ayant du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère depuis au moins 6 mois. Les patients avaient un score PASI (indice d'étendue et de sévérité du psoriasis, Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12, une atteinte ≥ 10 % de la surface corporelle (BSA, Body Surface Area), un score PGA ≥ 3 (évaluation globale du médecin, Physician Global Assessment) et nécessitaient un traitement systémique et/ou une photothérapie et/ou une chimiothérapie. Les patients en échec « primaire » à tout traitement biologique antérieur (défini par l'absence de réponse au cours des 12 premières semaines de traitement) ont été exclus des études de phase III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 et CIMPACT). L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées par rapport à étanercept dans l'étude CIMPACT.
Dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, les co-critères primaires d'efficacité étaient le taux de répondeurs PASI 75 et le pourcentage de patients présentant un score PGA « blanchi » ou « quasiment blanchi » (avec une diminution d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion) à la Semaine 16. Dans l'étude CIMPACT, le critère primaire était le taux de répondeurs PASI 75 à la Semaine 12. Les taux de répondeurs PASI 75 et PGA à la semaine 16 étaient des critères secondaires. Le taux de répondeurs PASI 90 à la Semaine 16 était un critère secondaire dans les 3 études.
234 patients et 227 patients ont été évalués dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, respectivement. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (après une dose de charge de Cimzia de 400 mg aux
semaines 0, 2 et 4) ou Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines. À la semaine 16, les patients randomisés dans les bras Cimzia et répondeurs PASI 50 ont continué à recevoir Cimzia jusqu'à la Semaine 48 à la même dose randomisée. Les patients qui avaient été initialement randomisés dans le bras placebo et qui avaient obtenu une réponse PASI 50, mais pas une réponse PASI 75 à la Semaine 16 ont reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (avec une dose de charge de Cimzia de 400 mg aux
semaines 16, 18, et 20). Les patients qui présentaient une réponse inadéquate à la Semaine 16 (non-répondeurs PASI 50) étaient éligibles à recevoir Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines en ouvert jusqu'à un maximum de 128 semaines.
559 patients ont été évalués dans l'étude CIMPACT. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (après une dose de charge de Cimzia de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) ou Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 16, ou
étanercept 50 mg deux fois par semaine jusqu'à la Semaine 12. Les patients qui avaient été initialement randomisés dans le bras Cimzia et répondeurs PASI 75 à la semaine 16 ont été de nouveau randomisés en fonction de leur schéma posologique initial. Les patients sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines ont été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines ou le bras placebo. Les patients sous Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ont été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou dans le bras placebo. L'étude était en double aveugle contrôlée versus placebo jusqu'à la Semaine 48. Tous les sujets non-répondeurs PASI 75 à la semaine 16 ont intégré un bras d'échappement et ont reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines en ouvert jusqu'à un maximum de 128 semaines.
Dans les trois études, la période d'entretien en aveugle de 48 semaines a été suivie d'une période de traitement en ouvert de 96 semaines pour les patients qui avaient obtenu une réponse PASI 50 à la Semaine 48. Tous ces patients, y compris ceux recevant 400 mg de Cimzia toutes les 2 semaines, ont débuté la période en ouvert à la posologie de 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines.
Les patients étaient principalement des hommes (64 %) et des Caucasiens (94 %), avec un âge moyen de 45,7 ans (18 à 80 ans) ; parmi ceux-ci, 7,2 % avaient ≥ 65 ans. Parmi les 850 patients randomisés pour recevoir le placebo ou Cimzia dans ces études contrôlées versus placebo, 29 % étaient naïfs de traitement systémique antérieur pour le traitement d'un psoriasis. 47 % avaient reçu une photothérapie ou une chimiothérapie antérieure et 30 % avaient reçu un traitement biologique antérieur pour le traitement d'un psoriasis. Parmi ces 850 patients, 14 % avaient reçu au moins un anti-TNF, 13 % avaient reçu un anti-IL-17 et 5 % avaient reçu un anti-IL-12/23. Dix-huit pourcent (18 %) des patients ont rapporté des antécédents de rhumatisme psoriasique à l'inclusion. Le score PASI moyen à l'inclusion était de 20 et variait entre 12 et 69. Le score PGA à l'inclusion était modéré (70 %) à sévère (30 %). La BSA moyenne à l'inclusion était de 25 % et variait entre 10 % et 96 %.
Réponse clinique aux Semaines 16 et 48
Les principaux résultats des études CIMPASI-1 et CIMPASI-2 sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 Réponse clinique dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2 à la semaine 16 et à la semaine 48

	Semaine 16			Semaine 48
CIMPASI-1
	Placebo N=51	Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines a) N=95	Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=88	Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines N=95	Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=88
PGA blanchi ou quasiment blanchib)	4,2 %	47,0 %*	57,9 %*	52,7 %	69,5 %
PASI 75	6,5 %	66,5 %*	75,8 %*	67,2 %	87,1 %
PASI 90	0,4 %	35,8 %*	43,6 %*	42,8 %	60,2 %
CIMPASI-2
	Placebo N=49	Cimzia 200 mg toutes les 2 semainesa) N=91	Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=87	Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines N= 91	Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N= 87
PGA blanchi ou quasiment blanchib)	2,0 %	66,8 %*	71,6 %*	72,6 %	66,6 %
PASI 75	11,6 %	81,4 %*	82,6 %*	78,7 %	81,3 %
PASI 90	4,5 %	52,6 %*	55,4 %*	59,6 %	62,0 %

^a) Cimzia 200 mg administré toutes les 2 semaines précédé d'une dose de charge de 400 mg aux Semaines 0, 2, 4.
^b) Échelle PGA de 1 à 5. L'atteinte du critère « blanchi » (0) ou « quasiment blanchi » (1) était définie par l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rose, l'absence d'épaississement de la plaque et une desquamation absente ou minime.
* Cimzia vs placebo : p < 0,0001.
Les taux de répondeurs et les valeurs p pour les scores PASI et PGA ont été calculés à l'aide d'un modèle de régression logistique dans lequel les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple avec la méthode MCMC. Les sujets ayant échappé ou été sortis de l'étude (sur la base d'une non atteinte de réponse PASI 50) ont été considérés comme des non-répondeurs à la Semaine 48.
Les résultats sont issus de l'ensemble randomisé.
Les principaux résultats de l'étude CIMPACT sont présentés dans le Tableau 13.
Tableau 13 Réponse clinique dans l'étude CIMPACT à la semaine 12 et à la semaine 16

	Semaine 12				Semaine 16
	Placebo N=57	Cimzia 200 mg toutes les 2 semainesa) N=165	Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=167	Etanercept 50 mg 2 f ois par semaine N = 170	Placebo N=57	Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines N=165	Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines N=167
PASI 75	5 %	61,3 %*,§	66,7 %*,§§	53,3%	3,8 %	68,2 %*	74,7 %*
PASI 90	0,2 %	31,2 %*	34,0 %*	27,1%	0,3 %	39,8 %*	49,1 %*
PGA blanchi ou quasiment blanchib)	1,9 %	39,8 %**	50,3 %*	39,2%	3,4 %	48,3 %*	58,4 %*

^a) Cimzia 200 mg administré toutes les 2 semaines précédé d'une dose de charge de 400 mg aux Semaines 0, 2, 4.
^b) Échelle PGA de 1 à 5. L'atteinte du critère « blanchi » (0) ou « quasiment blanchi » (1) était définie par l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rose, l'absence d'épaississement de la plaque et une desquamation absente ou minime.
* Cimzia vs placebo : p < 0,0001.
§ Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines versus étanercept 50 mg deux fois par semaine a démontré une non-infériorité (la différence entre l'étanercept et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines était de 8,0 %, IC à 95% : -2,9, 18,9, avec une marge de non-infériorité préalablement définie de 10 %).
§^§ Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines versus étanercept 50 mg deux fois par semaine a démontré une supériorité (p < 0,05).
** Cimzia vs Placebo p < 0,001. Taux de répondeurs et valeurs p basés sur un modèle de régression logistique.
Les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple basée sur la méthode MCMC. Les résultats sont issus de l'ensemble randomisé.
Dans les 3 études, le taux de répondeurs PASI 75 du bras Cimzia était significativement supérieur à celui du bras placebo à partir de la Semaine 4.
Les deux doses de Cimzia ont démontré une efficacité par rapport au placebo, quels que soient l'âge, le sexe, le poids corporel, l'IMC, l'antériorité du psoriasis, les antécédents de traitements systémiques et les antécédents de traitements biologiques.
Maintien de la réponse
Dans une analyse intégrée des études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, parmi les patients qui étaient répondeurs PASI 75 à la Semaine 16 et qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines
(N = 134 sur 175 sujets randomisés) ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (N = 132 sur 186 sujets randomisés), le maintien de la réponse à la Semaine 48 était de 98,0 % et de 87,5 %, respectivement. Parmi les patients qui présentaient un score PGA blanchi ou quasiment blanchi à la Semaine 16 et qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines (N = 103 sur 175) ou Cimzia 200 mg toutes
les 2 semaines (N = 95 sur 186), le maintien de la réponse à la Semaine 48 était de 85,9 % et
de 84,3 % respectivement.
Après 96 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (Semaine 144), le maintien de la réponse a été évalué. Vingt-et-un pour cent de tous les sujets randomisés ont été perdus de vue avant la Semaine 144. Environ 27 % des sujets de l'étude ayant débuté le traitement en ouvert entre les Semaines 48 à 144 à une posologie de 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ont vu leur dose augmentée à 400 mg de Cimzia toutes les 2 semaines afin de maintenir la réponse. Dans une analyse dans laquelle tous les patients ayant subi des échecs thérapeutiques ont été considérés comme non-répondeurs, le maintien de la réponse du groupe recevant 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines, après 96 semaines supplémentaires de traitement en ouvert, était respectivement de 84,5 % pour le PASI 75 pour les sujets de l'étude qui étaient répondeurs à la Semaine 16 et de 78,4 % pour le PGA blanchi ou quasiment blanchi. Le maintien de la réponse du groupe recevant 400 mg de Cimzia toutes les 2 semaines, ayant intégré la période en ouvert à la posologie de 200 mg de Cimzia toutes les
2 semaines, était de 84,7 % pour le PASI 75 pour les sujets de l'étude qui étaient répondeurs à la Semaine 16 et de 73,1 % pour le PGA blanchi ou quasiment blanchi.
Ces taux de réponse étaient calculés sur un modèle de régression logistique dans lequel les données manquantes ont été imputées sur 48 ou 144 semaines à l'aide d'une imputation multiple (méthode MCMC) associée à une imputation des non-répondeurs (NRI) pour les échecs au traitement.
Dans l'étude CIMPACT, parmi les répondeurs PASI 75 à la Semaine 16 qui avaient reçu
Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et qui avaient été de nouveau randomisés dans le bras
Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras placebo, le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la Semaine 48 était supérieur dans les groupes Cimzia à celui du groupe placebo (98,0 %, 80,0 %, et 36,0 %, respectivement). Parmi les répondeurs PASI 75 à la Semaine 16 qui avaient reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et qui avaient été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras placebo, le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la semaine 48 était également supérieur dans les groupes Cimzia à celui du groupe placebo (88,6 %, 79,5 %, et 45,5 %, respectivement). L'imputation des non-répondeurs a été utilisée pour les données manquantes.
Qualité de vie / Résultats rapportés par les patients
Des améliorations statistiquement significatives à la Semaine 16 (CIMPASI-1 et CIMPASI-2) du DLQI (indice dermatologique de qualité de vie, Dermatology Life Quality Index) Cimzia versus placebo ont été démontrées par rapport à l'inclusion. Les diminutions moyennes (améliorations) du DLQI par rapport à l'inclusion variaient de -8,9 à -11,1 avec Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, de -9,6 à -10,0 avec Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, versus -2,9 à -3,3 pour le placebo à la Semaine 16.
De plus, à la Semaine 16, le traitement par Cimzia était associé à une plus grande proportion de patients ayant obtenu un score DLQI de 0 ou 1 (Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, 45,5 %
et 50, 6% respectivement ; Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, 47,4 % et 46,2 % respectivement, versus placebo, 5,9 % et 8,2 % respectivement).
Les améliorations du score DLQI étaient maintenues ou légèrement réduites jusqu'à la Semaine 144.
Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations plus importantes par rapport au placebo dans l'échelle HADS-D (échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital - dimension dépressive,
Hospital Anxiety and Depression Scale).
Immunogénicité
Les données ci-dessous tiennent compte du pourcentage de patients dont les résultats de test ont été considérés comme positifs pour les anticorps anti-certolizumab pegol dosés par technique ELISA et ultérieurement par une méthode plus sensible, et dépendent fortement de la sensibilité et la spécificité du dosage. L'incidence observée de la positivité des anticorps (comprenant l'anticorps neutralisant) lors d'un dosage, peut être influencée par plusieurs facteurs, tels que la sensibilité et la spécificité du dosage, la méthodologie de dosage, la manipulation des échantillons, l'heure du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi, la comparaison du taux d'anticorps anti-certolizumab pegol dans les études décrites ci-dessous avec le taux d'anticorps dans d'autres études ou avec d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Polyarthrite rhumatoïde
Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion a été de 9,6 % dans les études contrôlées versus placebo dans la PR. Environ un tiers des patients anticorps positifs avait des anticorps ayant une activité neutralisante in vitro. Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs (MTX) ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseurs à l'inclusion. La formation d'anticorps a été associée à une baisse de la concentration plasmatique du médicament et, chez certains patients, à une réduction de l'efficacité.
Dans deux études à long terme (jusqu'à 5 ans d'exposition), en ouvert, le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion était de 13 % (8,4 % des patients ont présenté des anticorps anti-Cimzia de manière transitoire et 4,7 % supplémentaires de manière persistante). Le pourcentage total de patients ayant des anticorps et une baisse persistante de la concentration plasmatique du médicament a été estimé à 9,1 %. Comme pour les études contrôlées versus placebo, la présence d'anticorps a été associée à une réduction de l'efficacité chez certains patients.
Un modèle pharmacodynamique basé sur les données des études de phase III prévoit qu'environ 15 % des patients traités à la posologie recommandée (200 mg toutes les 2 semaines après une dose de charge) et sans traitement concomitant par MTX, développeront des anticorps à 6 mois. Ce chiffre diminue avec l'augmentation de la dose de MTX associé. Ces données sont cohérentes avec les données observées.
Rhumatisme psoriasique
Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion jusqu'à la semaine 24 a été de 11,7 % dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique. La formation d'anticorps a été associée à une baisse de la concentration plasmatique du médicament.
Durant toute la période de l'étude (jusqu'à 4 ans d'exposition), le pourcentage total de patients chez lesquels des anticorps anti-Cimzia ont été détectés au moins une fois a été de 17,3 % (8,7 % chez lesquels les anticorps n'ont pas été détectés à chaque dosage et 8,7 % chez lesquels ils étaient détectés à chaque dosage). Le pourcentage total de patients étant anticorps positifs avec une réduction permanente de la concentration plasmatique du médicament a été estimé à 11,5 %.
Psoriasis en plaques
Dans les études de phase III contrôlées versus placebo et versus comparateur actif, les pourcentages de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables au moins une fois jusqu'à la Semaine 48 étaient de 8,3 % (22/265) et de 19,2 % (54/281) pour Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, 60 patients présentaient des anticorps anti-Cimzia, dont 27 étaient évaluables pour les anticorps neutralisants et testés positifs. L'apparition d'anticorps anti-Cimzia au cours de la période de traitement en ouvert a été observée chez 2,8 % (19/668) des patients. La formation d'anticorps a été associée à une baisse de la concentration plasmatique en médicament et chez certains patients, à une efficacité réduite.
Spondyloarthrite axiale
AS001
Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 était de 4,4 % dans l'étude de phase III AS001 contrôlée versus placebo chez des patients ayant une spondyloarthrite axiale (sous-populations de spondylarthrite ankylosante et de spondyloarthrite axiale non radiographique). La formation d'anticorps était associée à une baisse de la concentration plasmatique du médicament.
Durant toute la période de l'étude (jusqu'à 192 semaines), le pourcentage total de patients chez lesquels des anticorps anti-Cimzia ont été détectés au moins une fois était de 9,6 % (4,8 % chez lesquels les anticorps n'ont pas été détectés à chaque dosage et 4,8 % chez lesquels ils étaient détectés à chaque dosage). Le pourcentage total de patients positifs pour les anticorps avec une réduction permanente de la concentration plasmatique du médicament était estimé à 6,8 %.
AS0006 et C-OPTIMISE
Un dosage plus sensible et tolérant au médicament a été utilisé pour la première fois dans l'étude AS0006 (et ultérieurement dans l'étude C-OPTIMISE), donnant lieu à une plus grande proportion d'échantillons présentant des anticorps anti-Cimzia mesurables, et par conséquent un taux supérieur de patients classés comme positifs pour les anticorps. Dans AS0006, l'incidence globale des patients qui étaient positifs pour les anticorps anti-Cimzia était de 97 % (248/255 patients) après une durée de
traitement allant jusqu'à 52 semaines. Seuls les titres les plus élevés étaient associés à des taux plasmatiques réduits de Cimzia, cependant aucun impact sur l'efficacité n'a été observé. Des résultats similaires en relation avec les anticorps anti-Cimzia ont été observés dans C-OPTIMISE. Les résultats de C-OPTIMISE indiquaient également qu'une réduction de la dose de Cimzia à 200 mg toutes les
4 semaines ne changeait pas les résultats en termes d'immunogénicité.
Environ 22 % (54/248) des patients dans AS0006 qui étaient positifs pour les anticorps anti-Cimzia à tout moment, présentaient des anticorps qui ont été classés comme neutralisants. Le statut neutralisant des anticorps dans C-OPTIMISE n'a pas été évalué.