Cilastatine (sodique) 500 mg + imipénem 500 mg + rélébactam 250 mg poudre pour solution pour perfusion

Introduction générale
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'imipénème, la cilastatine et le relebactam
chez des adultes sains avec une fonction rénale normale (ClCr égale ou supérieure à 90 mL/min),après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de 500 mg d'imipénème/500 mg de cilastatine+ 250 mg de relebactam administrées toutes les 6 heures sont résumés dans le Tableau 4. Les
_paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'imipénème et du relebactam chez _{des patients}
présentant une IIAc ou une IUc et une PN ou une PAVM avec une fonction rénale normale
(90 mL/min ≤ ClCr < 150 mL/min) après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de 500 mgd'imipénème/500 mg de cilastatine + 250 mg de relebactam administrées toutes les 6 heures sontrésumés dans les Tableaux 5 et 6, respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques étaient
_similaires pour l'administration à dose unique et répétée en raison d'une _{faible accumulation.
La Cmax} et l'ASC de l'imipénème, la cilastatine et le relebactam augmentent proportionnellement à la
dose. Les demi-vies d'élimination (t_½) de l'imipénème, la cilastatine et le relebactam sontindépendantes de la dose.
Tableau 4 : Moyennes géométriques (coefficient de variation géométrique en %) des paramètres
pharmacocinétiques plasmatiques à l'état d'équilibre pour l'imipénème, la cilastatine et le
relebactam après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de 500 mgd'imipénème/500 mg de cilastatine + 250 mg de relebactam toutes les 6 heures chez des adultessains

	Imipénème (n = 6)	Cilastatine (n = 6)	Relebactam (n = 6)
ASC0-6 h (μM-h)	138,0 (17,8)	98,0 (17,0)	81,6 (17,8)
Cmax (μM)	106,0 (26,8)	96,4 (21,8)	48,3 (24,9)
Cl (L/h)	12,0 (17,8)	14,2 (17,0)	8,8 (17,8)
t1/2 (h)*	1,1 (± 0,1)	1,0 (± 0,1)	1,7 (± 0,2)
*Moyenne arithmétique (écart type) rapportée pour t 1/2 ASC0-6 h = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps de 0 à 6 heures ; Cmax = concentration maximale ; Cl = clairance plasmatique ; t1/2= demi-vie d'élimination

Tableau 5 : Modèle pharmacocinétique de population sur la base de la moyenne géométrique(coefficient de variation géométrique en %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques à
l'état d'équilibre pour l'imipénème et le relebactam après plusieurs perfu_{sions intraveineuses de}
30 minutes de Recarbrio (500 mg d'imipénème/500 mg de cilastatine/250 mg de relebactam)toutes les 6 heures chez des patients présentant une IIAc ou une IUc avec une ClCr égale ousupérieure à 90 mL/min

	Imipénème	Relebactam
ASC0-24 h (μM-h)	500,0 (56,3)	390,5 (44,5)
Cmax (µM)	88,9 (62,1)	58,5 (44,9)
Cl (L/h)	13,4 (56,3)	7,4 (44,5)
t1/2 (h)*	1,0 (± 0,5)	1,2 (± 0,7)
*Moyenne arithmétique (écart type) rapportée pour t 1/2 ASC0-24 h = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps de 0 à 24 heures ; Cmax = concentration maximale ; Cl = clairance plasmatique ; t1/2= demi-vie d'élimination

Tableau 6 : Modèle pharmacocinétique de population sur la base de la moyenne géométrique(coefficient de variation géométrique en %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques à
l'état d'équilibre pour l'imipénème et le relebactam après plusieurs perfusions intraveineuses de
30 minutes de Recarbrio (500 mg d'imipénème/500 mg de cilastatine + 250 mg de relebactam)toutes les 6 heures chez des patients présentant une PN ou une PAVM avec une ClCr égale ousupérieure à 90 mL/min

	Imipénème	Relebactam
ASC0-24 h (μM-h)	812,2 (59,4)	655,2 (47,9)
Cmax (µM)	159,1 (62,3)	87,6 (43,8)
Cl (L/h)	8,2 (59,4)	4,4 (47,9)
ASC0-24 h = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps de 0 à 24 heures ; Cmax = concentration maximale ; Cl = clairance plasmatique

Distribution
La liaison de l'imipénème et de la cilastatine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ _{20 %}
et 40 % respectivement. La liaison du relebactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ22 % et est indépendante de la concentration.
_{Le volume de distribution} à l'état d'équilibre de l'imipénème, la cilastatine et le relebactam _est
respectivement de 24,3 L, 13,8 L et 19,0 L chez des sujets après plusieurs administrations parperfusion de 30 minutes toutes les 6 heures.
La pénétration dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) pulmonaire exprimé sous la forme durapport du liquide de revêtement épithélial/l'exposition plasmatique libre était de 55 % et 54 % pour
l'imipénème et le relebactam respectivement_.
Biotransformation
Lorsqu'il est administré seul, l'imipénème est métabolisé dans le_{s reins par la déhydropeptidase-I,}
donnant lieu à de faibles taux d'imipénème (en moyenne 15 à 20 % de la dose) retrouvés dans lesurines chez l'Homme. La cilastatine, un inhibiteur de cette enzyme, inhibe efficacement lemétabolisme rénal ; de sorte que lorsque l'imipénème est administré concomitamment à la cilastatine,
des concentrations adéquates d'imipénème (environ 70 _{% de la dose) sont atteintes dans les urines}
pour permettre une activité antibactérienne.
La cilastatine est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée (environ 70 à 80 % dela dose) et 10 % de la dose sont retrouvés sous forme d'un métabolite N-acétyl, doté d'une activitéinhibitrice contre la déhydropeptidase-I comparable à celle de la molécule mère.
Le relebactam est principalement éliminé par excrétion rénale sous forme inchangée (plus de 90 % dela dose) et est peu métabolisé. Le relebactam sous forme inchangée est la seule composante dumédicament détectée dans le plasma humain.
Élimination
L'imipénème, la cilastatine et le relebactam sont principalement excrétés par _{les reins.}
Après administration de doses répétées de 500 mg d'imipénème, 500 mg de cilastatine et 250 mg derelebactam à des hommes sains, environ 63 % de la dose d'imipénème administrés et 77 % de la dose
_{de cilastatine administrés} sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. L'excrétion rénale de
l'imipénème et de la cilastatine implique à la fois la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaireactive. Plus de 90 % de la dose de relebactam administrée est excrétée sous forme inchangée dans lesurines chez l'Homme. La clairance rénale moyenne du relebactam est de 135 mL/min, proche de laclairance plasmatique (148 mL/min), ce qui indique une élimination pratiquement complète durelebactam par voie rénale. La clairance rénale du relebactam sous forme libre est supérieure au tauxde filtration glomérulaire, ce qui suggère que, outre la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire
active participe à l'élimination rénale, représentant ~ _{30 % de la clairance totale.}
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du relebactam est linéaire sur l'intervalle de doses allant de 25 _{mg à 1150 mg}
étudié avec une administration intraveineuse unique, et sur l'intervalle de doses allant de 50 mg à625 mg étudié avec une administration intraveineuse de plusieurs doses toutes les 6 heures pendant
_{7 jours au maximum. Une accumulation minimale} d'imipénème, de cilastatine ou de relebactam a été
observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de relebactam (50 à 625 mg)administrés de façon concomitante avec 500 mg d'imipénème/500 mg de cilastatine toutes les 6 heurespendant 7 jours au maximum chez des hommes adultes sains ayant une fonction rénale normale.
Enzymes métabolisant le médicament
Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel d'interaction de l'imipénème ou de la cilastatine
avec les enzymes du CYP450.
_A des concentrations pertinentes en clinique, le relebactam n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 in vitro dans des microsomes hépatiques
humains. Le relebactam n'a présenté aucun potentiel d'induction _{in vitro des CYP1A2, CYP2B6 et}
CYP3A4 dans des hépatocytes humains. Le relebactam est donc peu susceptible de causer desinteractions médicamenteuses cliniques par le biais de voies médiées par le CYP.
L'imipénème, la cilastatine et le relebactam sont tous principalement é_{liminés par excrétion rénale}
sous forme inchangée, la biotransformation constituant une voie d'élimination mineure. Recarbrio est
donc peu susceptible d'être sujet à des interactions médicamenteuses en cas d'administration
concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP.
Transporteurs membranaires
Le relebactam n'inhibe pas les transporteurs hépatiques et rénaux suivants _{in vitro à des concentrations}
cliniquement pertinentes : OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1,
MATE2K, ou BSEP.
Le relebactam est activement excrété dans les urines. Il n'est pas un substrat des transporteurs OAT1,
OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ou MRP4, mais en est un pour les transporteurs OAT3, OAT4, MATE1 etMATE2K. La sécrétion tubulaire active ne représentant qu'environ 30 % de la clairance totale du
_{relebactam, il est attendu par conséquent, que} l'ampleur de l'interaction médicamenteuse liée àl'inhibition des transporteurs tubulaires n'ait qu'un _{impact clinique minimal, ce qui a été confirmé lors}
d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses avec le probénécide et Recarbrio (voirrubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude de pharmacocinétique clinique et une analyse de pharmacocinétique de population, des
différences d'exposition (ASC) cliniquement significatives ont été observées pour l'imipénème, la
cilastatine et le relebactam en fonction du degré d'insuffisance rénale.
Dans l'étude clinique, les moyennes géométriques de l'ASC de l'imipénème étaient jusqu'à 1,4 _fois,
1,5 fois et 2,5 fois plus élevées chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénalelégère, modérée et sévère, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Les
moyennes géométriques respectives de l'ASC de la cilastatine étaient jusqu'à 1,6 _{fois, 1,9 fois et5,6} fois plus élevées. Les moyennes géométriques de l'ASC du relebactam étaient jusqu'à 1,6 _fois,
2,2 fois et 4,9 fois plus élevées chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénalelégère, modérée et sévère, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse, l'imipénème, la
cilastatine et le relebactam sont efficacement éliminés par l'hémodialyse.
Afin de maintenir des expositions systémiques similaires à celles obtenues chez les sujets ayant unefonction rénale normale, une adaptation posologique est recommandée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Les patients présentant une IRT sous hémodialyse doivent recevoir Recarbrio
après la séance d'hémodialyse (voir rubrique _4.2).
Insuffisance hépatique
L'imipénème, la cilastatine et le relebactam sont principalement éliminés par voie rénale ; par
conséquent, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à Recarbrio (voir
rubrique 4.2).
Personnes âgées/sexe
_{Dans une étude des effets en} fonction de l'âge et du sexe et une analyse de pharmacocinétique depopulation, aucune différence d'exposition (ASC) cliniquement significative n'a été observée pourl'imipénème, la cilastatine et le relebactam en fonction de l'âge ou du sexe, en dehors de l'effet de la
fonction rénale (voir rubrique 4.2).
Origine ethnique
Seul un nombre limité de patients non blancs ont été inclus dans les études cliniques, mais aucun effet
majeur de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'imipénème, _{de la cilastatine et du}relebactam n'est attendu.

Imipénème/cilastatine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
_{toxicologie en administration répétée et de} génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'Homme.
_{Les études} chez l'animal ont montré que la toxicité induite par l'imipénème, sous forme de molécule_{unique, était limitée au rein. La co-administr}ation de cilastatine avec l'imipénème selon un rapport_{1 :} 1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l'imipénème chez le_{s lapins et les singes. Les donnéesdisponibles suggèrent} que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l'entrée de
l'imipénème dans les cellules tubulaires.
Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, l'administrationd'imipénème/cilastatine sodique à la dose de 40/40 _{mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a
entraîné une toxicité maternell}e, incluant vomissements, manque d'appétit, perte de poids, diarrhée,
avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des doses d'imipénème/cilastatine sodique(approximativement de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidiennerecommandée en clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides, à une
vitesse de perfusion intraveineuse simulant l'utilisation clinique chez l'_Homme, l'intolérance
maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes detératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport auxgroupes témoins (voir rubrique 4.6).
Il n'a pas été mené d'études à long terme chez l'animal pour évaluer le _{potentiel carcinogène de}l'imipénème/cilastatine.
Relebactam
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, detoxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'Homme. Aucune étude de cancérogénèse n'a été conduite avec lerelebactam.
Le relebactam administré par voie intraveineuse à des rates allaitantes à une dose de 450 mg/kg/jour(JG (Jour de Gestation) 6 à JL (Jour de Lactation) 14), était excrété dans le lait à une concentrationd'environ 5 % des concentrations plasmatiques maternelles.
Les études chez l'animal montrent que le relebactam administré seul a causé une dégénérescence destubules rénaux chez des singes à une exposition plasmatique 7 fois supérieure à celle de l'expositionplasmatique chez l'Homme à la dose maximale recommandée (DMRH). La dégénérescence des
tubules rénaux s'est montrée réversible après _{arrêt du traitement}. Il n'y avait _{aucun signe de}
néphrotoxicité à des expositions plasmatiques inférieures ou égales à 3 fois l'exposition plasmatiquechez l'Homme à la DMRH.