Cidofovir tillomed 75 mg / ml solution à diluer pour perfusion

Le cidofovir est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 80 à 100 % de la dose intraveineuse est retrouvée dans les urines sous forme de cidofovir inchangé dans les 24 heures. Aucun métabolite du cidofovir n'a été décelé dans le sérum ou les urines des patients.

A la fin d'une perfusion d'une heure de 5 mg/kg de cidofovir, administré avec du probénécide par voie orale, la concentration moyenne (± écart type) de cidofovir dans le sérum est de 19,6 (± 7,18) µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale du sérum, du volume de distribution à l'équilibre et de la demi-vie d'élimination terminale sont respectivement de 138 (± 36) ml/h/kg, 388 (± 125) ml/kg et 2,2 (± 0,5) h. Des paramètres cinétiques indépendants de la dose ont été observés pour des doses uniques de cidofovir allant de 3 à 7,5 mg/kg.

Fixation aux protéines in vitro

La fixation in vitro du cidofovir aux protéines du plasma ou du sérum est inférieure ou égale à 10 % pour une gamme de concentrations de cidofovir allant de 0,25 à 25 µg/ml.

Des études précliniques chez l'animal ont montré que la néphrotoxicité constituait la principale toxicité dose-limitante du cidofovir. Un effet néphro-protecteur du probénécide a été mis en évidence au cours d'une étude sur 52 semaines chez le singe cynomolgus pour des doses de cidofovir de 2,5 mg/kg administrées en intraveineuse une fois par semaine avec 1 g de probénécide par voie orale.

Carcinogenèse

Lors d'une étude de toxicité de 26 semaines par voie intraveineuse, une augmentation significative de l'incidence des adénocarcinomes mammaires a été observée chez le rat femelle, ainsi que des carcinomes de la glande de Zymbal chez le rat mâle et femelle, à des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de cidofovir. Dans une autre étude, des injections sous-cutanées de cidofovir effectuées une fois par semaine pendant 19 semaines consécutives ont donné lieu à des adénocarcinomes mammaires chez des rats femelles dès la dose de 0,6 mg/kg/semaine. Dans les deux études, des tumeurs ont été observées au bout de 3 mois d'administration du médicament. Aucune tumeur n'a été observée chez des singes cynomolgus recevant du cidofovir par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines, à des doses allant jusqu'à 2,5 mg/kg/semaine.

Mutagenèse et toxicité sur la reproduction

Des études ont montré que le cidofovir est clastogène in vitro à 100 µg/ml et embryotoxique chez le rat et le lapin.

Aucun effet mutagène n'a été observé avec le cidofovir pour des doses allant jusqu'à 5 mg/boîte de culture, en présence et en l'absence d'activation métabolique par la fraction S-9 de foie de rat, lors des tests microbiens de mutagénicité utilisant Salmonella typhimurium pour les substitutions de paires de base ou les mutations avec décalage du cadre de lecture (Ames) et Escherichia coli pour les mutations reverses.

Une augmentation de la formation d'érythrocytes polychromatophiles micronucléés a été observée in vivo chez des souris recevant par voie intrapéritonéale une dose élevée et toxique de cidofovir (≥ 2 000 mg/kg).

In vitro le cidofovir provoque des aberrations chromosomiques des lymphocytes du sang périphérique humain et cela sans activation métabolique (fraction S-9). Aux 4 doses de cidofovir testées (12,5 à 100 µg/ml), le pourcentage de métaphases endommagées et le nombre d'aberrations par cellule augmentent de façon proportionnelle à la concentration.

Les patients de sexe masculin doivent être informés qu'une réduction du poids des testicules et une hypospermie ont été observées chez l'animal traité par le cidofovir. Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction en général n'a été observé suite à des injections intraveineuses de cidofovir effectuées à raison d'une par semaine chez des rats mâles pendant 13 semaines consécutives, à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/semaine. Des rats femelles, ayant reçu des injections intraveineuses une fois par semaine à 1,2 mg/kg/semaine ou plus pendant un maximum de 6 semaines avant l'accouplement et pendant 2 semaines après l'accouplement ont eu des portées de plus petite taille et moins de nouveau-nés vivants par portée, ainsi qu'un plus grand nombre de résorptions de fœtus par portée. Des études de développement périnatal et postnatal, au cours desquelles des rats femelles ont reçu des injections sous-cutanées de cidofovir une fois par jour à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/j, du jour 7 de gestation jusqu'au jour 21 post-partum (approximativement 5 semaines) n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la viabilité, la croissance, le comportement, la maturation sexuelle ou la capacité reproductive de la descendance. L'administration intraveineuse quotidienne de cidofovir à la dose de 1,5 mg/kg/j chez la rate gestante et de 1 mg/kg/j chez la lapine gestante, pendant la période d'organogenèse, entraîne une réduction du poids des fœtus. On observe une augmentation significative de l'incidence des anomalies externes, des tissus mous et du squelette chez le fœtus de lapin à la dose de 1 mg/kg/j, dose qui se révèle également toxique pour les mères. Les doses n'entraînant pas d'effet embryotoxique observable sont de 0,5 mg/kg/j chez le rat et de 0,25 mg/kg/j chez le lapin.