Chlorméthine (chlorhydrate) 160 µg/g gel
Posologie
Le traitement par Ledaga doit être initié par un médecin expérimenté dans la pathologie.
<u>Posologie </u>
Une fine couche de Ledaga doit être appliquée une fois par jour sur les zones cutanées atteintes.
Le traitement par Ledaga devra être arrêté en cas d'apparition d'ulcérations cutanées ou de vésicules, quelle que soit leur intensité, ou de dermatite modérément sévère à sévère (par exemple rougeur cutanée marquée avec œdème). Après amélioration, le traitement par Ledaga pourra être réintroduit à une fréquence d'application réduite à une fois tous les 3 jours. Si la réintroduction du traitement est bien tolérée pendant au moins une semaine, la fréquence pourra être augmentée à une application tous les deux jours pendant au moins une semaine puis à une application par jour, si à nouveau bien tolérée.
<i>Patients âgés </i>
La dose recommandée chez les patients âgés (≥ 65 ans) est identique à celle des patients adultes plus jeunes (voir rubrique 4.8).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Ledaga n'ont pas été établies chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible
<u>Mode d'administration </u>
Ledaga est un médicament à usage topique :
Les instructions suivantes doivent être suivies par les patients ou par l'aidant lors de l'application de Ledaga :
• Les patients doivent se laver les mains à l'eau et au savon immédiatement après la manipulation ou l'application de Ledaga. Les patients doivent appliquer Ledaga sur les zones cutanées atteintes. En cas d'exposition de Ledaga sur des zones cutanées non atteintes, les patients doivent laver la zone exposée au savon et à l'eau.
• L'aidant doit porter des gants jetables en nitrile pendant l'application de Ledaga sur la peau des patients. L'aidant doit retirer les gants avec précaution (en les retournant pendant leur retrait pour éviter le contact avec Ledaga) et se laver les mains soigneusement à l'eau et au savon après les avoir retirés. En cas d'exposition accidentelle cutanée à Ledaga, l'aidant doit immédiatement et soigneusement laver les zones exposées à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Oter et laver les vêtements contaminés.
• L'extrémité du tube est recouverte d'un opercule de protection en papier d'aluminium. Le bouchon doit être utilisé pour percer cet opercule. En cas d'absence ou d'altération de l'opercule de sécurité (percé ou descellé) le tube ne doit pas être utilisé et le pharmacien doit être contacté. • Ledaga doit être appliqué immédiatement après l'avoir sorti du réfrigérateur ou dans les
30 minutes qui suivent. Le tube doit être remis au réfrigérateur immédiatement après chaque utilisation. Avec des mains propres, le tube doit être replacé dans son emballage d'origine et la boîte doit être placée dans le sachet en plastique transparent refermable fourni pour sa conservation dans le réfrigérateur.
• Ledaga doit être appliqué sur une peau complètement sèche, au moins 4 heures avant, ou
30 minutes après une douche ou un bain. Le patient doit laisser sécher les zones traitées pendant 5 à 10 minutes après l'application, avant de les recouvrir avec des vêtements. Les pansements occlusifs (étanches à l'air ou à l'eau) ne doivent pas être utilisés sur les zones cutanées où Ledaga a été appliqué.
• Les produits émollients (hydratants) ou d'autres produits topiques peuvent être appliqués sur les zones traitées 2 heures avant ou 2 heures après l'application de Ledaga.
• L'exposition au feu ou à des flammes ainsi que le fait de fumer doivent être évités jusqu'à ce que Ledaga ait séché.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Ledaga n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de la chlorméthine chez les femmes enceintes sont limitées.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction après une administration systémique (voir rubrique 5.3).
Ledaga est déconseillé pendant la grossesse.
Allaitement
L'excrétion de la chlorméthine dans le lait maternel n'est pas connue.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu en raison de la possibilité pour l'enfant allaité d'une exposition topique ou systémique à la chlorméthine par contact avec la peau de sa mère.
Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par Ledaga, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère qui allaite.
Fertilité
Dans les études conduites chez l'animal, des effets néfastes sur la fertilité masculine après une administration systémique de la chlorméthine ont été documentés (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces effets chez l'homme recevant de la chlorméthine par voie topique n'est pas connue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La chlorméthine est un agent alkylant bifonctionnel qui inhibe les cellules à prolifération rapide.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de Ledaga ont été évaluées dans une étude clinique, multicentrique, randomisée, en simple aveugle, contrôlée versus un comparateur actif, de non-infériorité (étude 201) portant sur 260 patients adultes atteints de LTC-MF en stade IA (141 patients), IB (115 patients) et IIA (4 patients) ayant reçu antérieurement au moins un traitement spécifique à visée cutanée. Les traitements antérieurs considérés comprenaient les dermocorticoïdes, la photothérapie, le bexarotène topique et les dérivés de moutarde azotée par voie topique. Les patients n'étaient pas tenus d'être non-répondeurs ou intolérants aux traitements antérieurs. Les patients ont été stratifiés en fonction du stade de la maladie (IA vs IB et IIA), puis randomisés pour recevoir soit Ledaga (équivalent à 0,02 % de chlorméthine HCl) soit le comparateur (0,02 % de chlorméthine HCl en pommade).
Le médicament à l'étude devait être appliqué par voie topique une fois par jour pendant 12 mois. En cas de réaction cutanée, les applications pouvaient être arrêtées ou espacées. La quantité médiane quotidienne de Ledaga utilisée était de 1,8 g. La quantité individuelle maximale quotidienne utilisée dans l'étude était de 10,5 g de gel (c'est-à-dire 2,1 mg de chlorméthine HCl).
Le critère principal d'efficacité dans l'étude 201 était le taux de réponse selon le score CAILS (Composite Assessment of Index Lesion Severity). L'évaluation était effectuée en aveugle par un observateur indépendant. Une réponse complète a été définie comme une amélioration d'au moins 50 % du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion, confirmée lors d'une visite ultérieure au moins 4 semaines après. Une réponse complète a été définie comme un score CAILS confirmé à 0. Une réponse partielle a été définie comme une réduction d'au moins 50 % du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion. La non-infériorité a été considérée comme démontrée lorsque la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % autour du rapport des taux de réponse (Ledaga / comparateur actif) était supérieure ou égale à 0,75. Le score CAILS a été ajusté par le retrait du score de la pigmentation et par la simplification de cotation de l'élévation de la plaque.
Le critère secondaire majeur était l'évaluation des patients à l'aide d'un outil d'évaluation pondérée de gravité : score SWAT (the Severity Weighted Assessment Tool) évaluant l'ensemble des lésions. Les critères de réponse étaient les mêmes que ceux définis pour le score CAILS.
L'efficacité a été évaluée dans la population ayant une « efficacité évaluable » (EE), qui comprenait les 185 patients traités pendant au moins 6 mois sans déviation majeure au protocole [Tableau 1], et dans la population dite « en Intention de Traiter » (ITT), l'ensemble des 260 patients randomisés.
Tableau 1 Taux de réponse confirmés au score CAILS et au score SWAT à 12 mois dans l'étude 201 (population d'efficacité évaluable)
| Taux de réponses (%) | Ratio | IC à 95 % | ||
| Ledaga n = 90 |
Comparateur actif n = 95 |
|||
| Score CAILS Taux global de réponse (RC + RP) % Réponse complète (RC) Réponse partielle (RP) |
76,7 % 18,9 % 57,8 % |
58,9 % 14,7 % 44,2 % |
1,301 | 1,065 – 1,609 |
| Score SWAT Taux global de réponse (RC + RP) % Réponse complète (RC) Réponse partielle (RP) |
63,3 % 8,9 % 54,4 % |
55,8 % 4,2 % 51,6 % |
1,135 | 0,893 – 1,448 |
CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity ; IC = Intervalle de confiance ; RC = Réponse complète ;
RP = Réponse partielle ; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.
Le ratio du taux de réponse / IC à 95 % dans la population en ITT était de 1,226 (IC à 95 % de 0,974 à 1,552) pour le score CAILS et de 1,017 (IC à 95 % de 0,783 à 1,321) pour le score SWAT. Ces ratios étaient donc cohérents avec ceux retrouvés dans la population d'EE pour les deux scores CAILS et
SWAT.
La diminution des scores CAILS moyens a été observée dès 4 semaines, et a continué avec la poursuite du traitement.
Dans la population EE, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse confirmée au score CAILS était similaire dans les différents stades de la maladie : IA (79,6 %) et IB - IIA (73,2 %).
Les résultats pour les autres critères secondaires (taux de réponse en pourcentage en fonction de la surface corporelle atteinte, délai jusqu'à la première réponse confirmée au score CAILS, durée de la première réponse confirmée au score CAILS et le délai jusqu'à la progression de la maladie) étaient cohérents avec ceux obtenus avec le score CAILS et le score SWAT.
Un petit nombre de sujets (6,3 %, 8/128) traités par Ledaga a utilisé des corticostéroïdes topiques. Par conséquent, la sécurité de l'utilisation concomitante de Ledaga avec des corticostéroïdes topiques n'a pas encore été établie.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec Ledaga dans les différentes populations pédiatriques dans le lymphome T cutané (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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