Cerdelga 84 mg, gélule
Posologie
Le traitement par Cerdelga doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher.
<u>Posologie </u>
La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour pour les métaboliseurs intermédiaires (MIs) et les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6. La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les métaboliseurs lents (MLs) du CYP2D6.
<i><u>Dose oubliée </u></i>
Si une prise est oubliée, la prise suivante devra avoir lieu à l'heure habituelle ; la dose suivante ne doit pas être doublée.
<i><u>Populations spéciales </u></i>
<i>Métaboliseurs ultra-rapides (MURs) et métaboliseurs indéterminés du CYP2D6 </i>
Eliglustat ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont des métaboliseurs ultra-rapides (MURs) ou des métaboliseurs indéterminés du CYP2D6 (voir la rubrique 4.4).
<i>Patients atteints d'insuffisance hépatique </i>
Eliglustat est contre-indiqué chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Eliglustat n'est pas recommandé chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose et la dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour.
Eliglustat n'est pas recommandé chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou lents (MLs) ayant une insuffisance hépatique quel qu'en soit le stade (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Eliglustat est contre-indiqué chez les métaboliseurs rapides (MRs) ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée prenant un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Chez les métaboliseurs rapides (MRs) ayant une insuffisance hépatique légère prenant un inhibiteur faible du CYP2D6 ou un inhibiteur puissant, modéré ou faible du CYP3A, une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Patients atteints d'insuffisance rénale </i>
Chez les métaboliseurs r apides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose et la dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Eliglustat n'est pas recommandé chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 en stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Eliglustat n'est pas recommandé chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou lents (MLs) du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une IRT (voir rubriques 4.4 et
5.2).
<i>Personnes âgées </i>
L'expérience dans le traitement par éliglustat chez des personnes âgées est limitée. Les données disponibles indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Cerdelga chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Cerdelga doit être pris par voie orale. Les gélules doivent être avalées en entier, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ni ouvertes.
Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée (voir la rubrique 4.5).
Source : EMA
Interactions
éliglustat <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Chez les patients ayant un génotype de métaboliseurs lents du CYP2D6, risque de majoration des effets indésirables de l’éliglustat.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'éliglustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir la rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cerdelga pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'éliglustat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'éliglustat dans le lait (voir la rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Cerdelga doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Des effets sur les testicules et une inhibition réversible de la spermatogenèse ont été observés chez le rat (voir la rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.
Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'éliglustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir la rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cerdelga pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'éliglustat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'éliglustat dans le lait (voir la rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Cerdelga doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Des effets sur les testicules et une inhibition réversible de la spermatogenèse ont été observés chez le rat (voir la rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme ; divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX10.
Mécanisme d'action
L'éliglustat est un inhibiteur puissant et spécifique de la glucosylcéramide synthase, et agit comme thérapie de réduction de substrat (TRS) pour la MG1. La TRS vise à diminuer la synthèse du substrat principal glucosylcéramide (GL-1) afin de compenser la diminution de son catabolisme chez les patients atteints de la MG1, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide et atténuant les manifestations cliniques.
Effets pharmacodynamiques
Dans le cadre d'essais cliniques menés chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement, les taux plasmatiques de GL-1 étaient élevés chez la majorité de ces patients et ont diminué lors du traitement avec Cerdelga. En outre, dans le cadre d'un essai clinique mené chez des patients atteints de la MG1 stabilisés sous traitement enzymatique substitutif (TES) (c.-à-d. ayant déjà atteint les objectifs thérapeutiques sous TES avant l'initiation du traitement avec Cerdelga), les taux plasmatiques de GL-1 étaient normaux chez la plupart des patients et ont diminué sous traitement avec Cerdelga.
Efficacité et tolérance
Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique 4.2) sont basés soit, pour les MIs et MRs, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques soit, pour les MLs, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études.
Étude pivot portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – étude 02507(ENGAGE)
L'étude 02507 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 40 patients atteints de la MG1. Dans le groupe Cerdelga, 3 patients (15 %) ont reçu une dose initiale de 42 mg d'éliglustat deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 9 mois, et 17 patients (85 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg deux fois par jour basée sur la concentration plasmatique minimale.
Tableau 2 : Variation des critères d'évaluation à 9 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement recevant un traitement par Cerdelga dans l'étude 02507
MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
a Au début de l'étude, les volumes spléniques moyens étaient de 12,5 et 13,9 MN dans les groupes placebo et Cerdelga, respectivement, et les volumes hépatiques moyens étaient de 1,4 MN pour les deux groupes. Les taux d'hémoglobine moyens étaient de 12,8 et 12,1 g/dL, et les numérations plaquettaires de 78,5 et 75,1 x 109/l, respectivement.
b Les estimations et les valeurs p sont basées sur un modèle ANCOVA
*Après 9 mois, tous les patients ont été traités par Cerdelga
Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), les patients, dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants : variation absolue du taux d'hémoglobine (g/dL) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] et 1,4 (1,31) [n=12], augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3) 58,5 % (40,57) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] et 86,8% (54,20%) [n=12], diminution moyenne du volume de la rate (MN) 46,5 (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] et 65,6% (7,43%) [n=13] diminution moyenne du volume du foie (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32], et 23,4% (10,59%) [n=13].
Résultats cliniques à long terme chez les patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – étude 304
L'étude 304 était une étude multicentrique portant sur Cerdelga, simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients. Dix-neuf patients ont terminé les 4 années de traitement. Quinze de ces patients (79 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, 4 patients (21 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.
Dix-huit patients ont terminé les 8 années de traitement. Un patient (6%) a eu une augmentation de dose jusqu'à 127 mg deux fois par jour. Quatorze (78%) ont continué avec une dose de Cerdelga de 84 mg deux fois par jour. Trois patients (17%) ont continué de recevoir 42 mg deux fois par jour. Une évaluation des critères d'efficacité à 8 ans a été réalisée chez 16 patients.
Cerdelga a montré des améliorations prolongées du volume des organes et des paramètres hématologiques sur la période de traitement de 8 ans (voir le Tableau 3).
Tableau 3 : Variation des critères d'évaluation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
MN = multiples de la normale
Étude pivot portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 préalablement traités par TES – Étude 02607 (ENCORE)
L'étude 02607 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, avec comparateur actif, de non infériorité, menée chez 159 patients préalablement stabilisés sous TES. Dans le groupe Cerdelga, 34 patients (32 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour et 51 (48 %) à 127 mg deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 12 mois, et 21 patients (20 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.
Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, Cerdelga a atteint le critère de non infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le
Tableau 4) était de 84,8 % [intervalle de confiance à 95% : 76,2% - 91,3%] pour le groupe Cerdelga comparé à 93,6 % [intervalle de confiance à 95% : 82,5% - 98,7 %] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous Cerdelga et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques publiés pour la MG1.
Aucune différence cliniquement significative entre les groupes n'a été trouvée pour aucun des quatre paramètres individuels de la maladie (voir le Tableau 4).
Tableau 4 : Variations des critères d'évaluation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par Cerdelga dans l'étude 02607
MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
* Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale.
** Après 52 semaines, tous les patients ont été traités par Cerdelga.
a Critères de maintien de la stabilité basés sur les modifications à 12 mois par rapport au début de l'étude: diminution du taux d'hémoglobine ≤ 1,5 g/dL, diminution de la numération plaquettaire ≤ 25 %, augmentation du volume du foie ≤ 20 % et augmentation du volume de la rate ≤ 25 %. Nombre de patient total (N) = population per protocole
Au cours de l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), le pourcentage de patients, dont les données étaient disponibles, remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité était maintenu à 84,6 % (n=136) après 2 ans, à 84,4 % (n=109) après 3 ans et à 91,1 % (n=45) après 4 ans. La majorité des sorties de l'étude durant la phase d'extension était due à un passage au traitement commercial à partir de l'année 3. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 4 ans (voir tableau 5).
Tableau 5 : Variations des critères d'évaluation à 48 mois par rapport à 12 mois (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 dans la phase d'extension de l'étude
02607.
MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
* Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale
a Cerezyme/Cerdelga – randomisation initale : Cerezyme
b Cerdelga – randomisation initiale : Cerdelga
Données cliniques chez les métaboliseurs lents (MLs) et ultra-rapides (MURs) du CYP2D6
Chez les patients qui sont MLs ou MURs, les données de traitement par Cerdelga sont limitées. Dans les périodes d'analyse principale des 3 études cliniques, un total de 5 MLs et de 5 MURs ont été traités par Cerdelga. Tous les MLs ont reçu 42 mg d'éliglustat deux fois par jour et 4 de ceux-ci (80%) ont eu une réponse clinique satisfaisante. La majorité des MURs (80%) ont eu une escalade de dose jusqu'à 127 mg d'éliglustat deux fois par jour, lesquels ont tous eu une réponse clinique satisfaisante. Le seul patient MUR qui a reçu 84 mg deux fois par jour n'a pas eu de réponse clinique satisfaisante.
On s'attend à obtenir chez les MLs traités à une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour des expositions similaires à celles observées chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) du CYP2D6 traités à une dose de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour. Chez les patients qui sont des MURs, les concentrations atteintes pourraient ne pas être suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique. Aucune dose ne peut être recommandée pour les MURs.
Effets sur la pathologie osseuse
Après 9 mois de traitement, dans l'étude 02507, l'infiltration de la moelle par les cellules de Gaucher, évaluée par le score total d'infiltration médullaire (score Bone Marrow Burden, (BMB) - évalué par IRM au niveau du rachis lombaire et du fémur) a diminué en moyenne de 1,1 point
Après 18 et 30 mois de traitement, le score BMB a diminué, respectivement, en moyenne de 2,2 points (n=18) et 2,7 points (n=15) chez les patients initialement randomisés dans le groupe Cerdelga, comparativement à la diminution moyenne de 1 point (n=20) et 0,8 (n=16) chez les patients initialement randomisé dans le groupe placebo.
Après 18 mois de traitement par Cerdelga dans la phase d'extension en ouvert, le T score moyen de densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a augmenté de 1,14 (1,0228) à l'inclusion (n=34) à -0,918 (1,1601) (n=33) de la normale. Après 30 mois et 4,5 ans de traitement, le T score a eu une augmentation additionnelle de, respectivement, -0,722 (1,1250) (n=27) et -0,533 (0,8031) (n=9).
Les résultats de l'étude 304 indiquent que les améliorations osseuses sont maintenues ou renforcées durant au moins 8 ans de traitement avec Cerdelga.
Dans l'étude 02607, le T-score et le Z-score de l'infiltration médullaire (BMB) au niveau du rachis lombaire et du fémur ont été maintenus dans les valeurs normales chez les patient traités par Cerdelga jusqu'à 4 ans.
Évaluation à l'électrocardiogramme
Aucun effet cliniquement significatif de l'éliglustat sur l'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé pour des doses uniques allant jusqu'à 675 mg.
L'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée et croisée versus placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg), en doses uniques, menée chez 47 sujets sains. Dans cet essai avec une capacité démontrée à détecter les effets de petite envergure, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour le QTcF le plus élevé corrigé par rapport à la référence et ajusté en fonction du placebo, était en dessous de 10 msec, le seuil de préoccupation réglementaire. Alors qu'il n'y avait pas d'effet apparent sur la fréquence cardiaque, des augmentations concentration-dépendantes étaient observées sur la variation par rapport à l'inclusion corrigée en fonction du placebo des intervalles PR, QRS et QTc. D'après la modélisation PK/PD, on peut s'attendre à ce que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent des augmentations (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) des intervalles PR, QRS et QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) et 12,3 (14,2) msec, en moyenne, respectivement.
Personnes âgées
Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus (n=10) a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cerdelga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Gaucher de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cerdelga dans les sous-groupes de la population pédiatrique de 24 mois jusqu'à 18 ans exclu dans la maladie de Gaucher de type 1 et de type 3 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'éliglustat est un inhibiteur puissant et spécifique de la glucosylcéramide synthase, et agit comme thérapie de réduction de substrat (TRS) pour la MG1. La TRS vise à diminuer la synthèse du substrat principal glucosylcéramide (GL-1) afin de compenser la diminution de son catabolisme chez les patients atteints de la MG1, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide et atténuant les manifestations cliniques.
Effets pharmacodynamiques
Dans le cadre d'essais cliniques menés chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement, les taux plasmatiques de GL-1 étaient élevés chez la majorité de ces patients et ont diminué lors du traitement avec Cerdelga. En outre, dans le cadre d'un essai clinique mené chez des patients atteints de la MG1 stabilisés sous traitement enzymatique substitutif (TES) (c.-à-d. ayant déjà atteint les objectifs thérapeutiques sous TES avant l'initiation du traitement avec Cerdelga), les taux plasmatiques de GL-1 étaient normaux chez la plupart des patients et ont diminué sous traitement avec Cerdelga.
Efficacité et tolérance
Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique 4.2) sont basés soit, pour les MIs et MRs, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques soit, pour les MLs, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études.
Étude pivot portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – étude 02507(ENGAGE)
L'étude 02507 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 40 patients atteints de la MG1. Dans le groupe Cerdelga, 3 patients (15 %) ont reçu une dose initiale de 42 mg d'éliglustat deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 9 mois, et 17 patients (85 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg deux fois par jour basée sur la concentration plasmatique minimale.
Tableau 2 : Variation des critères d'évaluation à 9 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement recevant un traitement par Cerdelga dans l'étude 02507
| Placebo* (n = 20)a |
Cerdelga (n = 20)a |
Différence (Cerdelga – Placebo) [IC à 95 %] |
Valeur pb | |
| Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère principal d'évaluation) |
2,26 | -27,77 | -30,0 [-36,8, -23,2] |
< 0,0001 |
| Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dL) (critère d'évaluation secondaire) |
-0,54 | 0,69 | 1,22 [0,57, 1,88] |
0,0006 |
| Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) (critère d'évaluation secondaire) |
1,44 | -5,20 | -6,64 [-11,37, -1,91] |
0,0072 |
| Modification en pourcentage de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire) |
-9,06 | 32,00 | 41,06 [23,95, 58,17] |
< 0,0001 |
MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
a Au début de l'étude, les volumes spléniques moyens étaient de 12,5 et 13,9 MN dans les groupes placebo et Cerdelga, respectivement, et les volumes hépatiques moyens étaient de 1,4 MN pour les deux groupes. Les taux d'hémoglobine moyens étaient de 12,8 et 12,1 g/dL, et les numérations plaquettaires de 78,5 et 75,1 x 109/l, respectivement.
b Les estimations et les valeurs p sont basées sur un modèle ANCOVA
*Après 9 mois, tous les patients ont été traités par Cerdelga
Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), les patients, dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants : variation absolue du taux d'hémoglobine (g/dL) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] et 1,4 (1,31) [n=12], augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3) 58,5 % (40,57) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] et 86,8% (54,20%) [n=12], diminution moyenne du volume de la rate (MN) 46,5 (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] et 65,6% (7,43%) [n=13] diminution moyenne du volume du foie (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32], et 23,4% (10,59%) [n=13].
Résultats cliniques à long terme chez les patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – étude 304
L'étude 304 était une étude multicentrique portant sur Cerdelga, simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients. Dix-neuf patients ont terminé les 4 années de traitement. Quinze de ces patients (79 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, 4 patients (21 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.
Dix-huit patients ont terminé les 8 années de traitement. Un patient (6%) a eu une augmentation de dose jusqu'à 127 mg deux fois par jour. Quatorze (78%) ont continué avec une dose de Cerdelga de 84 mg deux fois par jour. Trois patients (17%) ont continué de recevoir 42 mg deux fois par jour. Une évaluation des critères d'efficacité à 8 ans a été réalisée chez 16 patients.
Cerdelga a montré des améliorations prolongées du volume des organes et des paramètres hématologiques sur la période de traitement de 8 ans (voir le Tableau 3).
Tableau 3 : Variation des critères d'évaluation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
| N | Valeur de début d'étude (Moyenne) |
Modification par rapport au début de l'étude (Moyenne) |
Déviation Standard | |
| Volume de la rate (MN) | 15 | 17,34 | -67,9% | 17,11 |
| Taux d'hémoglobine (g/dL) |
16 | 11,33 | 2,08 | 1,75 |
| Volume du foie (MN) | 15 | 1,60 | -31,0% | 13,51 |
| Numération plaquettaire (x109/L) |
16 | 67,53 | 109,8% | 114,73 |
MN = multiples de la normale
Étude pivot portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 préalablement traités par TES – Étude 02607 (ENCORE)
L'étude 02607 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, avec comparateur actif, de non infériorité, menée chez 159 patients préalablement stabilisés sous TES. Dans le groupe Cerdelga, 34 patients (32 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour et 51 (48 %) à 127 mg deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 12 mois, et 21 patients (20 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.
Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, Cerdelga a atteint le critère de non infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le
Tableau 4) était de 84,8 % [intervalle de confiance à 95% : 76,2% - 91,3%] pour le groupe Cerdelga comparé à 93,6 % [intervalle de confiance à 95% : 82,5% - 98,7 %] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous Cerdelga et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques publiés pour la MG1.
Aucune différence cliniquement significative entre les groupes n'a été trouvée pour aucun des quatre paramètres individuels de la maladie (voir le Tableau 4).
Tableau 4 : Variations des critères d'évaluation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par Cerdelga dans l'étude 02607
| Cerezyme (N = 47)** Moyenne [IC à 95 %] |
Cerdelga (N = 99) Moyenne [IC à 95 %] |
|
| Volume de la rate | ||
| Pourcentage de patients dont le volume de la rate est stable*a |
100 % | 95,8 % |
| Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%)* |
-3,01 [-6,41, 0,40] |
-6,17 [-9,54, -2,79] |
| Taux d'hémoglobine | ||
| Pourcentage de patients présentant un taux d'hémoglobine stablea |
100 % | 94,9 % |
| Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dL) |
0,038 [-0,16, 0,23] |
-0,21 [-0,35, -0,07] |
| Volume du foie | ||
| Pourcentage de patients dont le volume du foie est stablea |
93,6 % | 96,0 % |
| Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) |
3,57 [0,57, 6,58] |
1,78 [-0,15, 3,71] |
| Numération plaquettaire | ||
| Pourcentage de patients présentant une numération plaquettaire stablea |
100 % | 92,9 % |
| Modification en pourcentage de la numération plaquettaire (%) |
2,93 [-0,56, 6,42] |
3,79 [0,01, 7,57] |
MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
* Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale.
** Après 52 semaines, tous les patients ont été traités par Cerdelga.
a Critères de maintien de la stabilité basés sur les modifications à 12 mois par rapport au début de l'étude: diminution du taux d'hémoglobine ≤ 1,5 g/dL, diminution de la numération plaquettaire ≤ 25 %, augmentation du volume du foie ≤ 20 % et augmentation du volume de la rate ≤ 25 %. Nombre de patient total (N) = population per protocole
Au cours de l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), le pourcentage de patients, dont les données étaient disponibles, remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité était maintenu à 84,6 % (n=136) après 2 ans, à 84,4 % (n=109) après 3 ans et à 91,1 % (n=45) après 4 ans. La majorité des sorties de l'étude durant la phase d'extension était due à un passage au traitement commercial à partir de l'année 3. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 4 ans (voir tableau 5).
Tableau 5 : Variations des critères d'évaluation à 48 mois par rapport à 12 mois (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 dans la phase d'extension de l'étude
02607.
| Année n°2 | Année n°3 | Année n°4 | ||||
| Cerezyme /Cerdelgaa Moyenne [95% IC] |
Cerdelgab Moyenne [95% IC]) |
Cerezyme /Cerdelgaa Moyenne [95% IC] |
Cerdelgab Moyenne [95% IC] |
Cerezyme /Cerdelgaa Moyenne [95% IC] |
Cerdelgab Moyenne [95% IC] |
|
| Patients au début de l'année (N) |
51 | 101 | 46 | 98 | 42 | 96 |
| Patients à la fin de l'année (N) |
46 | 98 | 42 | 96 | 21 | 44 |
| Patients dont les données sont disponibles (N) |
39 | 97 | 16 | 93 | 3 | 42 |
| Volume de la rate | ||||||
| Patients dont le volume de la rate est stable (%)* |
31/33 (93,9) [0,798, 0,993] |
69/72 (95,8) [0,883, 0,991] |
12/12 (100,0) [0,735, 1,000] |
65/68 (95,6) [0,876, 0,991] |
2/2 (100,0) [0,158, 1,000] |
28/30 (93,3) [0,779, 0,992] |
| Variation du volume de la rate MN (%)* |
-3,946[-8,80, 0,91] |
-6,814[-10,61, - 3,02] |
-10,267[-20,12, -0,42] |
-7,126[-11.70, - 2,55] |
-27,530[-89,28, 34,22] |
-13,945[-20,61, -7,28] |
| Taux d'hémoglobine | ||||||
| Patients présentant un taux d'hémoglobine stable (%) |
38/39 (97,4) [0,865, 0,999] |
95/97 (97,9) [0,927, 0,997] |
16/16 (100,0) [0,794, 1,000] |
90/93 (96,8) [0,909, 0,993] |
3/3 (100,0) (0,292, 1,000] |
42/42 (100,0) [0,916, 1,000] |
| Variation du taux d'hémoglobine (g/dL) par rapport à l'inclusion |
0,034[-0.31, 0,38] |
-0,112[-0.26, 0.04] |
0,363[-0,01, 0,74] |
-0,103[-0.27, 0,07] |
0,383[-1,62, 2,39] |
0,290[0,06, 0,53] |
| Volume du foie | ||||||
| Patients dont le volume du foie est stable (%) |
38/39 (97.4) (0,865, 0,999) |
94/97 (96.9) (0,912, 0,994) |
15/16 (93.8) [0,698, 0,998] |
87/93 (93.5) (0,865, 0,976) |
3/3 (100.0) [0,292, 1,000] |
40/42 (95.2) [0,838, 0,994] |
| Variation du volume du foie MN (%) par rapport à l'inclusion |
0,080[-3,02, 3,18] |
2,486[0,50, 4,47] |
-4,908[-11,53, 1,71] |
3,018[0,52, 5,52] |
-14,410[-61,25, 32,43] |
-1,503[-5,27, 2,26] |
| Numération plaquettaire | ||||||
| Patients présentant une numération plaquettaire stable (%) |
33/39 (84,6) [0,695, 0,941] |
92/97 (94,8) [0,884, 0,983] |
13/16 (81,3) [0,544, 0,960] |
87/93 (93,5) [0,865, 0,976] |
3/3 (100,0) [0,292, 1,000] |
40/42 (95,2) [0,838, 0,994] |
| Variation de la numération plaquettaire (%) |
-0,363[-6,60, 5,88] |
2,216[-1,31, 5,74] |
0,719[-8,20, 9,63] |
5,403[1,28, 9,52] |
-0,163[-35,97, 35,64] |
7,501[1,01, 13,99] |
| Critère composite de stabilité | ||||||
| Patients stables avec Cerdelga (%) |
30/39 (76,9) [0,607, 0,889] |
85/97 (87,6) [0,794, 0,934] |
12/16 (75,0) [0,476, 0,927] |
80/93 (86,0) | 3/3 (100,0) [0,292, 1,000] |
38/42 (90,5) [0,774, 0,973] |
| [0,773, 0,923] | ||||||
MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
* Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale
a Cerezyme/Cerdelga – randomisation initale : Cerezyme
b Cerdelga – randomisation initiale : Cerdelga
Données cliniques chez les métaboliseurs lents (MLs) et ultra-rapides (MURs) du CYP2D6
Chez les patients qui sont MLs ou MURs, les données de traitement par Cerdelga sont limitées. Dans les périodes d'analyse principale des 3 études cliniques, un total de 5 MLs et de 5 MURs ont été traités par Cerdelga. Tous les MLs ont reçu 42 mg d'éliglustat deux fois par jour et 4 de ceux-ci (80%) ont eu une réponse clinique satisfaisante. La majorité des MURs (80%) ont eu une escalade de dose jusqu'à 127 mg d'éliglustat deux fois par jour, lesquels ont tous eu une réponse clinique satisfaisante. Le seul patient MUR qui a reçu 84 mg deux fois par jour n'a pas eu de réponse clinique satisfaisante.
On s'attend à obtenir chez les MLs traités à une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour des expositions similaires à celles observées chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) du CYP2D6 traités à une dose de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour. Chez les patients qui sont des MURs, les concentrations atteintes pourraient ne pas être suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique. Aucune dose ne peut être recommandée pour les MURs.
Effets sur la pathologie osseuse
Après 9 mois de traitement, dans l'étude 02507, l'infiltration de la moelle par les cellules de Gaucher, évaluée par le score total d'infiltration médullaire (score Bone Marrow Burden, (BMB) - évalué par IRM au niveau du rachis lombaire et du fémur) a diminué en moyenne de 1,1 point
Après 18 et 30 mois de traitement, le score BMB a diminué, respectivement, en moyenne de 2,2 points (n=18) et 2,7 points (n=15) chez les patients initialement randomisés dans le groupe Cerdelga, comparativement à la diminution moyenne de 1 point (n=20) et 0,8 (n=16) chez les patients initialement randomisé dans le groupe placebo.
Après 18 mois de traitement par Cerdelga dans la phase d'extension en ouvert, le T score moyen de densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a augmenté de 1,14 (1,0228) à l'inclusion (n=34) à -0,918 (1,1601) (n=33) de la normale. Après 30 mois et 4,5 ans de traitement, le T score a eu une augmentation additionnelle de, respectivement, -0,722 (1,1250) (n=27) et -0,533 (0,8031) (n=9).
Les résultats de l'étude 304 indiquent que les améliorations osseuses sont maintenues ou renforcées durant au moins 8 ans de traitement avec Cerdelga.
Dans l'étude 02607, le T-score et le Z-score de l'infiltration médullaire (BMB) au niveau du rachis lombaire et du fémur ont été maintenus dans les valeurs normales chez les patient traités par Cerdelga jusqu'à 4 ans.
Évaluation à l'électrocardiogramme
Aucun effet cliniquement significatif de l'éliglustat sur l'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé pour des doses uniques allant jusqu'à 675 mg.
L'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée et croisée versus placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg), en doses uniques, menée chez 47 sujets sains. Dans cet essai avec une capacité démontrée à détecter les effets de petite envergure, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour le QTcF le plus élevé corrigé par rapport à la référence et ajusté en fonction du placebo, était en dessous de 10 msec, le seuil de préoccupation réglementaire. Alors qu'il n'y avait pas d'effet apparent sur la fréquence cardiaque, des augmentations concentration-dépendantes étaient observées sur la variation par rapport à l'inclusion corrigée en fonction du placebo des intervalles PR, QRS et QTc. D'après la modélisation PK/PD, on peut s'attendre à ce que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent des augmentations (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) des intervalles PR, QRS et QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) et 12,3 (14,2) msec, en moyenne, respectivement.
Personnes âgées
Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus (n=10) a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cerdelga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Gaucher de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cerdelga dans les sous-groupes de la population pédiatrique de 24 mois jusqu'à 18 ans exclu dans la maladie de Gaucher de type 1 et de type 3 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
bouche sèche
constipation
céphalée
diarrhée
distension abdominale
dorsalgie
douleur abdominale haute
douleur aux extrémités
dysgueusie
dyspepsie
dysphagie
fatigue
flatulence
gastrite
irritation de la gorge
nausée
palpitation
reflux gastro-œsophagien
sécheresse cutanée
urticaire
vertige
vomissement
Source : ANSM
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