Ceftolozane (sulfate) 1 g + tazobactam (sodique) 0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion

Q: Quels sont les effets indésirables du ceftolozane (sulfate) 1 g + tazobactam (sodique) 0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du ceftolozane (sulfate) 1 g + tazobactam (sodique) 0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : alanine aminotransférase augmentée, anxiété, augmentation de l'appétit, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation des transaminases, bilan hépatique anormal, colite à Clostridioides difficile, constipation, céphalée, diarrhée, douleur abdominale, dysgueusie, hypokaliémie, hypotension, insomnie, nausée, neutropénie, rash, réaction au site de perfusion, thrombocytose, vertige, vomissement, état fébrile.

Q: Quelles sont les indications du ceftolozane (sulfate) 1 g + tazobactam (sodique) 0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les indications du ceftolozane (sulfate) 1 g + tazobactam (sodique) 0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : pneumonie nosocomiale, infection intra-abdominale, pyélonéphrite, infection urinaire, pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM).

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substances
tazobactam sodique sulfate de ceftolozane
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Posologie

La dose recommandée en administration intraveineuse pour des patients adultes présentant uneclairance de la créatinine > 50 mL/min est présentée par type d'infection dans le tableau 1.

Tableau 1 : Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d'infectionchez les patients adultes (18 ans ou plus) ayant une clairance de la

créatinine* > 50 mL/min

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Type d'infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence d'administration</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Infection intra-abdominale compliquée**</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 heure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 - 14 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Infection urinaire compliquée Pyélonéphrite aiguë</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 heure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumonies nosocomiales, dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique***</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 g ceftolozane/ 1 g tazobactam</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 heure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 - 14 jours</td> </tr> </table>

*Clairance de la créatinine estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.

**A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont suspectées.

***A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les bactéries à Gram positif si elles sont

connues ou suspectées d'être impliquées dans l'infection.

La dose recommandée en administration intraveineuse pour des patients pédiatriques présentant undébit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 mL/min/1,73 m2 est présentée par type d'infectiondans le tableau 2.

Tableau 2 : Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d'infectionchez les patients pédiatriques (de la naissance* à moins de 18 ans) ayant unDFGe** > 50 mL/min/1,73 m2

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Type d'infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence d'administration</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Infection intra-abdominale compliquée***</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg/kg ceftolozane/ 10 mg/kg tazobactam jusqu'à une dose maximale de 1 g ceftolozane/ 0,5 g tazobactam****</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 heure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 - 14 jours*****</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Infection urinaire compliquée Pyélonéphrite aiguë</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg/kg ceftolozane/ 10 mg/kg tazobactam jusqu'à une dose maximale de 1 g ceftolozane/ 0,5 g tazobactam****</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 heure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 – 14 jours*****</td> </tr> </table>

*Défini comme > 32 semaines d'âge gestationnel et ≥ 7 jours après la naissance.

** DFGe estimé à l'aide de la formule de Bedside Schwartz.

***À utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont suspectées.****Les enfants pesant > 50 kg ne doivent pas dépasser la dose maximale de 1 g de ceftolozane / 0,5 gde tazobactam.

*****La durée totale du traitement indiquée peut inclure Zerbaxa en administration intraveineusesuivi d'un traitement oral approprié.

Populations particulières

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés en fonction de l'âge seul (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine

estimée > 50 mL/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et chez les patients

adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la posologie doit être adaptée

comme indiqué dans le tableau 3 (voir rubriques 5.1 et 6.6).

Tableau 3 : Schémas posologiques recommandés pour l'administration intraveineuse deZerbaxa chez les patients adultes (18 ans ou plus) ayant une clairance de lacréatinine* ≤ 50 mL/min

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Clairance de la créatinine estimée (mL/min)*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Infections intra-abdominales compliquées, infections urinaires compliquées, et pyélonéphrites aiguës**</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumonies nosocomiales, dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique**</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 à 29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg ceftolozane/125 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de charge unique de 500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 100 mg ceftolozane/50 mg tazobactam administrée toutes les 8 heures pour le reste du traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après la fin de l'hémodialyse)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de charge unique de 1,5 g ceftolozane/0,75 g tazobactam suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 300 mg ceftolozane/150 mg tazobactam administrée toutes les 8 heures pour le reste du traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après la fin de l'hémodialyse)</td> </tr> </table>

Clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault.

** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées par voie intraveineuse en perfusion d'une heure etsont recommandées pour toutes les indications. La durée du traitement doit suivre lesrecommandations du tableau 1.

Il n'y a pas suffisamment d'informations pour recommander un schéma posologique pour les patientspédiatriques présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (DFGe ≤ 50 mL/min/1,73 m2) ouune insuffisance rénale terminale (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ceftolozane/tazobactam chez les enfants et adolescents âgés de moins de

18 ans n'ont pas encore été établies pour le traitement des pneumonies nosocomiales (PN), dont lespneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Mode d'administration

Zerbaxa doit être administré en perfusion intraveineuse d'une heure pour toutes les doses.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du produit

Voir la rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Voir la rubrique 6.6 pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicamentavant administration.

Source : EMA

Contre-indications

Adulte
Allaitement
Allergie aux bêta-lactamines, antécédent
Allergie à la pénicilline, antécédent
Grossesse
Insuffisance rénale

Source : ANSM

Interactions

pipéracilline/tazobactam <> vancomycine

Association DECONSEILLEE

Nature du risque et mécanisme d'action

Majoration de la néphrotoxicité par comparaison à la vancomycine seule.

Conduite à tenir

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ceftolozane/tazobactam chez les femmes enceintes. Letazobactam traverse la barrière placentaire. Le passage placentaire du ceftolozane n'est pas connu.
Les études effectuées chez l'animal avec le tazobactam ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3) sans signe d'effet tératogène. Les études avec ceftolozane chez le ratet la souris n'ont pas montré de signe de toxicité sur les fonctions de reproduction ni de tératogénicité.
Le ceftolozane administré à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associé à unediminution du réflexe de sursaut auditif chez les jeunes mâles le 60^ejour postnatal (JPN) (voirrubrique 5.3).
Zerbaxa doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux
risques possibles pour la femme enceinte et le fœtus.
Allaitement
L'excrétion dans le lait maternel du ceftolozane et du tazobactam n'est pas connue. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interromprel'allaitement ou d'interrompre/s'abstenir du traitement par Zerbaxa en tenant compte du bénéfice del'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du ceftolozane et du tazobactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études de
fertilité chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité et l'accouplement après
l'administration intrapéritonéale de tazobactam ou l'administration intraveineuse de ceftolozane (voirrubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines etpénèmes, Code ATC : J01DI54.
_Mécanisme d'action
Le ceftolozane est un antimicrobien de la classe des céphalosporines. Le ceftolozane exerce uneactivité bactéricide en se liant à d'importantes protéines de liaison aux pénicillines (PLP), entraînantl'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et ainsi la mort cellulaire.
Le tazobactam est une bêta-lactamine structurellement apparentée aux pénicillines. C'est un inhibiteurde nombreuses bêta-lactamases de Classe A moléculaire, incluant les enzymes CTX-M, SHV, et TEM.
Voir ci-dessous.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance bactérienne au ceftolozane/tazobactam incluent :
i. Production de bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser le ceftolozane et qui ne sont pasinhibées par le tazobactam (voir ci-dessous)
ii. Modification des PLPs
Le tazobactam n'inhibe pas toutes les enzymes de classe A.
De plus, le tazobactam n'inhibe pas les types de bêta-lactamases suivants :
i. Les enzymes AmpC (produites par les Enterobacterales)
ii. Les sérines carbapénémases (par exemple, les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae[KPCs])
iii. Les métallo-bêta-lactamases (par exemple, la New Delhi métallo-bêta-lactamase [NDM])iv. Les bêta-lactamases de la classe D de Ambler (OXA-carbapénémases)
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Pour ceftolozane, la durée pendant laquelle la concentration plasmatique est supérieure à laconcentration minimale inhibitrice du ceftolozane pour la bactérie a été reconnue comme étant leparamètre le plus prédictif de l'efficacité dans des modèles animaux d'infection.
Pour tazobactam, l'index pharmacodynam_{ique (PD)}associé à l'efficacité _{correspond au pourcentage}
de l'intervalle de dose durant lequel la concentration plasmatique du tazobactam est supérieure à unevaleur seuil (T% > seuil). La durée pendant laquelle la concentration plasmatique se situe au-dessusd'une valeur seuil de concentration a été définie comme étant le paramètre le plus prédictif del'efficacité du tazobactam dans des modèles non cliniques in vitro et in vivo.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices établies par l'European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

		Concentrations Minimales Inhibitrices (mg/L)
Pathogène	Type d'infection	Sensible	Résistant
Enterobacterales	Infections intra-abdominales compliquées* Infections urinaires compliquées* Pyélonéphrites aiguës* Pneumonies nosocomiales, dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique**	≤ 2	> 2
P. aeruginosa	Infections intra-abdominales compliquées* Infections urinaires compliquées* Pyélonéphrites aiguës* Pneumonies nosocomiales, dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique**	≤ 4	> 4
H. influenzae	Pneumonies nosocomiales, dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique**	≤ 0,5	> 0,5

*Sur la base de 1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures.
**Sur la base de 2 g ceftolozane/1 g tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes, listées souschaque indication, celles-ci étant sensibles in vitro à Zerbaxa :
Infections intra-abdominales compliquées
Bactéries à Gram négatif
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Bactéries à Gram positif
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
Infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrites
Bactéries à Gram négatif
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique
Bactéries à Gram négatif
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les pathogènes sui_{vants, bien que les études in vitro}_semblentindiquer qu'ils seraient sensibles _{à Zerbaxa e}n l'absence de mécanismes de résistance
acquis :
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefaciens
Les données in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles auceftolozane/tazobactam :
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Population pédiatrique
Zerbaxa a été évalué dans deux essais cliniques menés en aveugle, randomisés, contrôlés partraitement actif chez des patients pédiatriques de la naissance (définie comme > 32 semaines d'âgegestationnel et ≥ 7 jours après la naissance) à moins de 18 ans, un essai chez des patients présentantdes infections intra-abdominales compliquées (en association avec le métronidazole), et l'autre essaichez des patients présentant des infections urinaires compliquées et des pyélonéphrites aiguës. Lesprincipaux objectifs de ces études étaient d'évaluer la sécurité et la tolérance duceftolozane/tazobactam ; l'efficacité était un critère descriptif secondaire. Les patients âgés de moinsde 18 ans avec un DFGe < 50 mL/min/1,73 m²(estimé à l'aide de la formule de Bedside Schwartz) ontété exclus de ces essais cliniques. De plus, les données chez les patients âgés de moins de 3 moisprésentant des infections intra-abdominales compliquées sont très limitées (un patient dans le brasZerbaxa). Le taux de guérison clinique au TOC (MITT) était de 80,0 % (56/70) pour Zerbaxa contre100,0 % (21/21) pour le méropénème chez les patients pédiatriques présentant des infections intra-abdominales compliquées. Le taux d'éradication microbiologique au TOC (mMITT) était de 84,5 %(60/71) pour Zerbaxa contre 87,5 % (21/24) pour le méropénème chez les patients pédiatriquesprésentant des pyélonéphrites aiguës et des infections urinaires compliquées.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de _{soumettre les résultat}s d'études
réalisées avec Zerbaxa dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement des pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les valeurs de la C_maxet de l'ASC du ceftolozane/tazobactam augmentent quasi-proportionnellement àla dose administrée, pour des doses uniques allant de 250 mg à 3 g de ceftolozane et de 500 mg à 1,5 gde tazobactam. Il n'est pas observé d'accumulation notable du ceftolozane/tazobactam après plusieurs
perfusions IV d'une heure de ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g ou ceftolozane/tazobactam 2 g/1 gadministrées toutes les 8 heures pendant une durée allant jusqu'à 10 jours chez des adultes sains ayantune fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t_½) du ceftolozane ou du tazobactam estindépendante de la dose.
Distribution
La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est faible (environ16 % à 21 % et 30 % respectivement). Chez des hommes adultes sains (n = 51), le volume dedistribution moyen à l'état d'équilibre (coefficient de variation CV %) de ceftolozane/tazobactamaprès une dose unique de 1 g/0,5 g IV était de 13,5 L (21 %) et 18,2 L (25 %) pour le ceftolozane et letazobactam respectivement, soit similaire au volume du liquide extracellulaire.
Après des perfusions intraveineuses d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam ou d'une doseadaptée selon la fonction rénale toutes les 8 heures chez des patients adultes ventilés présentant unepneumonie confirmée ou suspectée (N = 22), les concentrations de ceftolozane et de tazobactam dansle liquide du revêtement épithélial pulmonaire étaient respectivement supérieures à 8 µg/mL et
1 µg/mL sur 100 % de l'intervalle posologique. Les rapports des valeurs moyennes d'ASC épithéliumpulmonaire/plasma du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement d'environ 50 % et 62 % etsont comparables à ceux des sujets adultes sains (environ 61 % et 63 %, respectivement) recevant
1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam.
Biotransformation
Le ceftolozane est éliminé dans les urines sous forme inchangée et ne semble donc pas être métaboliséde façon notable. Le cycle bêta-lactame du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite M1 dutazobactam, pharmacologiquement inactif.
Élimination
Le ceftolozane, tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins.
Après administration par voie IV d'une dose unique de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam chez deshommes adultes sains, plus de 95 % du ceftolozane étaient excrétés dans les urines sous formeinchangée. Plus de 80 % du tazobactam étaient éliminés sous forme inchangée, la quantité restanteétant excrétée sous forme du métabolite M1 du tazobactam. Après administration d'une dose uniquede ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41 - 6,69 L/h) était comparable à laclairance plasmatique (4,10 - 6,73 L/h) ainsi qu'au taux de filtration glomérulaire pour la fraction nonliée, ce qui semble indiquer que le ceftolozane est éliminé par le rein via la filtration glomérulaire.
Chez les adultes sains ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination moyenneterminale du ceftolozane et du tazobactam est respectivement d'environ 3 heures et 1 heure.
Linéarité/non-linéarité
La C_maxet l'ASC du ceftolozane/tazobactam augmentent de façon proportionnelle à la doseadministrée. Les concentrations plasmatiques du ceftolozane/tazobactam n'augmentent pas de façonnotable après plusieurs perfusions IV à des doses allant jusqu'à 2 g/1 g administrées toutes les 8 heurespendant une durée allant jusqu'à 10 jours chez des adultes sains ayant une fonction rénale normale. Lademi-vie d'élimination (t_½) du ceftolozane est indépendante de la dose.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le ceftolozane/tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins.
Les moyennes géométriques de l'ASC normalisée en fonction de la dose du ceftolozane ont étéaugmentées jusqu'à 1,26 fois, 2,5 fois et 5 fois chez les adultes présentant respectivement une
insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport aux adultes sains ayant une fonction rénalenormale. Les moyennes géométriques de l'ASC normalisée en fonction de la dose du tazobactam sontrespectivement augmentées jusqu'à 1,3 fois, 2 fois et 4 fois environ. Une adaptation de la dose estnécessaire afin de maintenir des expositions systémiques comparables à celles obtenues avec unefonction rénale normale (voir rubrique 4.2).
_{Chez les adultes}atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, environ de_{ux tiers de la}
dose administrée de ceftolozane/tazobactam sont éliminés par l'hémodialyse. Chez les adultes atteints
d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse _{présentant des infections intra-abdominales}
compliquées ou des infections urinaires compliquées (y compris des pyélonéphrites aiguës) la doserecommandée est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam suivied'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heurespour le reste du traitement. Chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyseprésentant une pneumonie nosocomiale, dont une pneumonie acquise sous ventilation mécanique, ladose recommandée est une dose de charge unique de 1,5 g/0,75 g de ceftolozane/tazobactam suivied'une dose d'entretien de 300 mg/150 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heurespour le reste du traitement. En cas d'hémodialyse, la dose doit être administrée immédiatement aprèsla fin de la dialyse (voir rubrique 4.2).
Clairance rénale augmentée
Après une perfusion intraveineuse unique d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam à desadultes dans un état critique présentant une CLcr supérieure ou égale à 180 mL/min (N = 10), lesvaleurs moyennes de la demi-vie terminale du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement de2,6 heures et 1,5 heures. Les concentrations plasmatiques libres de ceftolozane étaient supérieures à8 µg/mL sur 70 % d'une période de 8 heures ; les concentrations de tazobactam libre étaientsupérieures à 1 µg / mL sur 60 % d'une période de 8 heures. Aucune adaptation de la dose deceftolozane/tazobactam n'est recommandée chez les adultes présentant une pneumonie nosocomiale,dont une pneumonie acquise sous ventilation mécanique, avec une clairance rénale augmentée.
Insuffisance hépatique
Dans la mesure où le ceftolozane/tazobactam n'est pas métabolisé par le foie, la clairance systémiquedu ceftolozane/tazobactam ne devrait pas être modifiée en cas d'insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique du ceftolozane/tazobactam n'est recommandée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population du ceftolozane/tazobactam, aucune différencecliniquement significative d'exposition n'a été constatée en fonction de l'âge. Aucune adaptation
_posologique du ceftolozane/tazobactam en fonction de l'âge seul n'est r_ecommandée.
Population pédiatrique
Pour les recommandations posologiques de Zerbaxa chez les patients pédiatriques présentant desinfections intra-abdominales compliquées et des infections des voies urinaires compliquées, y comprisdes pyélonéphrites, se reporter au tableau 2 de la rubrique 4.2.
La pharmacocinétique du ceftolozane et du tazobactam chez les patients pédiatriques (âgés de moinsde 18 ans) a été évaluée dans une étude de Phase 1 (infection avérée ou suspectée à Gram négatif) etdans deux études de Phase 2 (menées dans des infections intra-abdominales compliquées et desinfections urinaires compliquées, y compris des pyélonéphrites). Les données de ces trois études ontété regroupées et une modélisation pharmacocinétique de population a été réalisée pour estimer l'ASCet la C_maxindividuelle pédiatrique à l'état d'équilibre ainsi que pour effectuer des simulations afind'évaluer la probabilité d'atteindre la cible PK/PD (PTA).
L'ASC et la C_maxindividuelle à l'état d'équilibre pour le ceftolozane et le tazobactam chez les patientspédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans présentant des infections intra-abdominales compliquées oudes infections des voies urinaires compliquées étaient généralement similaires à celles des adultes.
L'expérience de l'utilisation du ceftolozane et du tazobactam chez les patients pédiatriques de moinsde 2 ans est limitée. Les schémas posologiques recommandés chez ces patients pédiatriques étaientbasés sur des simulations réalisées à l'aide de modèles pharmacocinétiques de population, et aucunedifférence cliniquement pertinente de l'ASC et de la C_maxà l'état d'équilibre n'est attendue entre lespatients pédiatriques de moins de 2 ans et les enfants plus âgés et les adultes.
Il n'y avait pas suffisamment de données pharmacocinétiques cliniques chez les patients pédiatriquesavec un DFGe ≤ 50 mL/min/1,73 m²présentant des infections intra-abdominales compliquées ou desinfections urinaires compliquées pour recommander un schéma posologique pour les patientspédiatriques avec un DFGe ≤ 50 mL/min/1,73 m².
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population du ceftolozane/tazobactam, aucune différencecliniquement significative d'ASC n'a été observée pour le ceftolozane et pour le tazobactam. Aucune
adaptation posologique n'est recomman_{dée en fonction du sexe.}
Groupe ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population du ceftolozane/tazobactam, aucune différencecliniquement significative d'ASC du ceftolozane/tazobactam n'a été observée chez les sujetscaucasiens par rapport aux autres groupes ethniques. Aucune adaptation posologique n'estrecommandée en fonction du groupe ethnique.

Source : EMA

Effets indésirables

alanine aminotransférase augmentée
anxiété
augmentation de l'appétit
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
augmentation des transaminases
bilan hépatique anormal
colite à Clostridioides difficile
constipation
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
dysgueusie
hypokaliémie
hypotension
insomnie
nausée
neutropénie
rash
réaction au site de perfusion
thrombocytose
vertige
vomissement
état fébrile

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

ZERBAXA 1 g / 0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Commercialisé

Source : BDPM

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