Ceftobiprole (médocaril sodique) 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Posologie
La posologie recommandée chez les patients adultes et adolescents avec une fonction rénale normale est présentée dans le Tableau 1.
Tableau 1 Posologie chez l'adulte et l'enfant ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (à savoir avec clairance à la créatinine [ClCr] ≥ 50 mL/min)
<table> <tbody><tr> <td> Groupe d'âge </td> <td> Poids corporel (kg) </td> <td> Dose de ceftobiprole </td> <td> Concentration de la solution pour perfusion </td> <td> Temps de perfusion/ Fréquence </td> </tr> <tr> <td> Adultes </td> <td> - </td> <td> 500 mg </td> <td rowspan="3"> 2 mg/mL </td> <td rowspan="3"> 2 h de perfusion toutes les 8 heures </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Adolescents de 12 à < 18 ans </td> <td> ≥ 50 kg </td> <td> 500 mg </td> </tr> <tr> <td> < 50 kg </td> <td> 10 mg/kg </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Nourrissons de ≥ 3 mois et enfants de < 12 ans </td> <td> ≥ 33 kg </td> <td> 500 mg </td> <td rowspan="4"> 4 mg/mL </td> <td rowspan="2"> 2 h de perfusion toutes les 8 heures </td> </tr> <tr> <td> < 33 kg </td> <td> 15 mg/kg </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Nouveau-nés à terme et nourrissons < 3 mois </td> <td> ≥ 4 kg </td> <td> 15 mg/kg </td> <td rowspan="2"> 2 h de perfusion toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> < 4 kg </td> <td> 10 mg/kg </td> </tr> </tbody></table>Voir rubrique 6.6.
Chez les patients adultes et les enfants > 12 ans, la concentration de ceftobiprole en solution pour perfusion est de 2 mg/mL. Pour limiter le volume de perfusion chez les enfants de moins de 12 ans, la concentration de ceftobiprole en solution pour perfusion chez ces patients est de 4 mg/mL.
Pour la PC, le relais par un antibiotique adapté administré par voie orale peut être envisagé après au moins 3 jours de traitement par ceftobiprole médocaril sodique administré par voie intraveineuse, selon la réponse clinique du patient.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de MABELIO chez les nouveau-nés à terme n'ont pas été encore établies. MABELIO est déconseillé chez les nouveau-nés à terme
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir ci-dessous et rubrique 5.2).
Insuffisance rénale et néphropathie terminale nécessitant une dialyse
Chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à < 50 ml/min), les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 10 à < 30 ml/min), et les patients adultes avec une néphropathie terminale nécessitant une dialyse (NTND), la posologie recommandée de MABELIO doit être ajustée comme présenté dans le Tableau 2. Il n'y a pas suffisamment d'information pour recommander des ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de néphropathie terminale (NTND).
Tableau 2 : Dosage chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à <50 mL/min), d'insuffisance rénale grave (ClCr <30 mL/min), ou chez les patients atteints de néphropathie terminale nécessitant une dialyse
<table> <tbody><tr> <td> Groupe d'âge </td> <td> Clairance à la créatinine, ClCr (mL/min) </td> <td> Dose de Ceftobiprole </td> <td> Concentration de la solution pour perfusion </td> <td> Durée de la perfusion (heures)/ Fréquence </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Adultes </td> <td> 30 à < 50 </td> <td> 500 mg </td> <td rowspan="5"> 2 mg/mL </td> <td rowspan="2"> 2 h de perfusion/ toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10 à < 30 </td> <td> 250 mg </td> </tr> <tr> <td> Néphropathie terminale dont hémodialyse </td> <td> 250 mg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 24 heures </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Adolescents de 12 à < 18 ans </td> <td> 30 à < 50 </td> <td> 7.5 mg/kg </td> <td rowspan="2"> 2 h de perfusion/ toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10 à < 30 </td> <td> 7.5 mg/kg </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Enfants de 6 à < 12 ans </td> <td> 30 à < 50 </td> <td> 7.5 mg/kg </td> <td rowspan="8"> 4 mg/mL </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10 à < 30 </td> <td> 7.5 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 24 heures </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Nourrissons de ≥ 3 mois et enfants < 6 ans </td> <td> 30 à < 50 </td> <td> 10 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10 à < 30 </td> <td> 10 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 24 heures </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Nouveau-nés à terme et nourrissons < 3 mois avec poids corporel ≥ 4 kg </td> <td> 30 à < 50 </td> <td> 15 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10 à < 30 </td> <td> 15 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 24 heures </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Nouveau-nés à terme et nourrissons < 3 mois avec poids corporel < 4 kg </td> <td> 30 à < 50 </td> <td> 10 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 12 heures </td> </tr> <tr> <td> 10 à < 30 </td> <td> 10 mg/kg </td> <td> 2 h de perfusion/ toutes les 24 heures </td> </tr> </tbody></table>Remarque : Tous les traitements sont administrés sous forme de perfusion de 2 h avec une dose maximale admissible de 500 mg, quel que soit le poids du patient, sauf indication contraire.
Calculé en mL/min/1,73 m2 à l'aide de la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques. La ClCr doit être étroitement surveillée et la dose ajustée en fonction de l'évolution de la fonction rénale
Le médocaril sodique de ceftobiprole est hémodialysable ; MABELIO devrait donc être administré après hémodialyse les jours d'hémodialyse.
Jusqu'à une dose maximale de 250 mg.
Voir la rubrique 6.6.
Les recommandations de dose pour les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents sont fondées sur la modélisation pharmacocinétique.
Compte tenu des données cliniques limitées et d'une exposition accrue attendue à MABELIO et son métabolite, MABELIO doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
Au début du traitement, le médecin prescripteur doit évaluer la fonction rénale du patient en fonction de la clairance de la créatinine exprimée en ml/minute.
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine supra-normale (> 150 ml/min), d'après les paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l'allongement de la durée de la perfusion à 4 heures est recommandé (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Il n'existe aucune expérience auprès de patients insuffisants hépatiques. Toutefois, comme le ceftobiprole fait l'objet d'un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement par les reins, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Mode d'administration
MABELIO doit être reconstitué, puis dilué (voir rubrique 6.6) avant l'administration par perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures.
Une précipitation peut apparaître lorsque MABELIO est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d'administration intraveineuse. Par conséquent, MABELIO et les solutions contenant du calcium, à l'exception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie d'abord (voir rubriques 4.4 et 6.2).
Source : BDPM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée sur MABELIO chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement de l'embryon/du fœtus, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Comme il n'existe aucune donnée sur les grossesses chez la femme, MABELIO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est strictement nécessaire.
Allaitement
Les études menées chez les animaux ont montré que le ceftobiprole/les métabolites passaient dans le lait à de faibles concentrations. On ne sait pas si le ceftobiprole est excrété dans le lait maternel humain, et le risque de diarrhée et d'infection fongique des muqueuses chez le nourrisson allaité ne peut être exclu. La possibilité d'une sensibilisation doit être prise en considération.
Il convient de décider de l'interruption de l'allaitement ou de l'arrêt/de la non-utilisation de MABELIO pendant l'allaitement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice thérapeutique pour la mère.
Fertilité
Les effets du ceftobiprole médocaril sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études menées chez l'animal avec le ceftobiprole médocaril n'ont pas montré d'effets nocifs sur la fertilité.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres céphalosporines, code ATC : J01DI01.
Mécanisme d'action
Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à d'importantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espèces sensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Le ceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayant l'homologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lie également à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à la pénicilline), à PBP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et à PBP5 chez Enterococcus faecalis.
Mécanismes de résistance
Le ceftobiprole n'est pas actif sur les souches d'Enterobacteries exprimant les β lactamases de classe A d'Ambler, en particulier les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type TEM, SHV et CTX-M et les carbapénémases de type KPC, les β-lactamases de classe B et les β-lactamases de classe D d'Ambler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases (OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant des niveaux d'expression de β lactamases de classe C d'Ambler élevés.
Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimant les enzymes appartenant à la classe A d'Ambler (p.ex., PSE-1), à la classe B d'Ambler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D d'Ambler (p.ex., OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutations dans les gènes de régulation menant à des niveaux d'expression déréprimés des β-lactamases de classe C d'Ambler chromosomiques, ou à une surexpression de la pompe d'efflux Mex XY.
Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches d'Acinetobacter spp. exprimant les enzymes appartenant à la classe A d'Ambler (p.ex., VEB-1), à la classe B d'Ambler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D d'Ambler (p.ex., OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux d'expression déréprimés des β-lactamases de classe C d'Ambler chromosomiques.
Concentrations critiques
Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivants :
<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Seuils de CMI (mg/l) </td> </tr> <tr> <td> Germes </td> <td> Sensible (≤S) </td> <td> Résistant (R >) </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus (y compris SARM) </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> <td> 0,5 </td> <td> 0,5 </td> </tr> <tr> <td> Enterobactéries </td> <td> 0,25 </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> <td> IE </td> <td> IE </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques non liées à l'espèce </td> <td> 4 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> «IE» : Preuves insuffisantes Basées sur l'objectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif </td> </tr> </tbody></table>Relation PK/PD
Comme pour d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du ceftobiprole.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes chez des patients présentant des PN (sans inclure la PAVM) et des PC, celles-ci étant sensibles in vitro au ceftobiprole :
-
Staphylococcus aureus (y compris SARM)
-
Streptococcus pneumoniae (y compris Streptococcus pneumoniae multi-résistant)
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
Activité antibactérienne sur d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, bien que des études in vitro suggèrent qu'elles devraient être sensibles au ceftobiprole en l'absence de mécanisme de résistance acquis :
-
Acinetobacter spp.
-
Citrobacter spp.
-
Enterobacter spp.
-
Haemophilus influenzae
-
Klebsiella oxytoca
-
Moraxella catarrhalis
-
Morganella morganii
-
Proteus mirabilis
-
Providencia spp.
-
Pseudomonas spp.
-
Serratia spp.
Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles au ceftobiprole :
-
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
-
Burkholderia cepacia complex
-
Mycoplasma pneumoniae
-
Mycobactéries
-
Nocardia spp.
-
Stenotrophomonas maltophilia
Informations issues d'études cliniques
Pneumonies nosocomiales
MABELIO a démontré une efficacité dans une étude de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La non infériorité entre MABELIO et le groupe comparateur n'a pas pu être démontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant une pneumonie > 48 heures après l'initiation d'une ventilation mécanique). Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de 37,7 % dans le groupe MABELIO (20 patients sur 53), et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir également rubriques 4.1 et 4.4.
Source : BDPM
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation des enzymes hépatiques
candidose buccale
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
dysgueusie
dyspepsie
hypersensibilité
hypersensibilité au médicament
hyponatrémie
lactate déshydrogénase augmentée
mycose
mycose cutanée
mycose vulvo-vaginale
nausée
phosphatase alcaline augmentée
prurit
rash
rash prurigineux
réaction au site de perfusion
somnolence
urticaire
vomissement
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption généralisée
éruption maculaire
éruption papulovésiculeuse
étourdissement
Source : ANSM
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Source : BDPM
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