Carvédilol 12,5 mg + ivabradine (chlorhydrate) 5 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Posologie

La dose recommandée de CARVECORAL est de un comprimé deux fois par jour, un le matin et un le soir.

CARVECORAL ne doit être administré que chez des patients déjà contrôlés par des doses fixes de chacun des monocomposants administrés simultanément quand le carvédilol et l'ivabradine sont prescrits à la dose optimale.

L'association fixe n'est pas adaptée à l'initiation d'un traitement.

Si une modification de la posologie est nécessaire, la titration doit être faite avec chacun des monocomposants (carvédilol et ivabradine), en s'assurant que la dose optimale de carvédilol et d'ivabradine est maintenue pour le patient. Avant d'adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée sur chacun des monocomposants carvédilol et ivabradine, en s'assurant que le carvédilol et l'ivabradine sont maintenus à la dose optimale. Une fois la réduction de dose effectuée, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent en dépit de la réduction de la dose.

Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

Les données pharmacocinétiques et les études cliniques chez des patients présentant une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'altération de la fonction rénale modérée à sévère (voir les sections 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une attention particulière doit être portée aux patients avec une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2)

CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2)

Sujet âgé

CARVECORAL peut être administré chez le sujet âgé avec précaution (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CARVECORAL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible pour CARVECORAL. La sécurité et l'efficacité du carvédilol, chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur le carvédilol sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

La sécurité et l'efficacité de l'ivabradine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite. Aucune donnée n'est disponible pour le traitement symptomatique de l'angine de poitrine chronique stable.

Mode d'administration

Voie orale.

CARVECORAL doit être administré deux fois par jour au cours des repas (voir rubrique 5.2).

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Accident vasculaire cérébral

  • Acidose métabolique

  • Allaitement

  • Angor

  • Angor de Prinzmetal

  • Asthme, antécédent

  • Bloc auriculoventriculaire de 2ème degré

  • Bloc auriculoventriculaire de 3ème degré

  • Bloc sinoauriculaire

  • Bradycardie

  • Bradycardie

  • Bronchopneumopathie chronique obstructive

  • Bronchospasme, antécédent

  • Choc cardiogénique

  • Femme en âge de procréer

  • Grossesse

  • Hypertension artérielle

    type secondaire
  • Hypertension artérielle labile

  • Hypotension artérielle

  • Hypotension orthostatique

  • Infarctus du myocarde

  • Insuffisance cardiaque

  • Insuffisance cardiaque

  • Insuffisance hépatique

  • Maladie du sinus

  • Myocardite

  • Pathologie vasculaire périphérique

  • Phéochromocytome non traité

  • Port d'un stimulateur cardiaque

    fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker
  • Sténose valvulaire

  • Syndrome de Raynaud

  • Trouble artériel périphérique

interactions

Interactions

bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> mexilétine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.
Conduite à tenir
-
carvédilol <> cimétidine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation des concentrations du carvédilol, pouvant être préjudiciables dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque, par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine.
Conduite à tenir
Utiliser un autre antisécrétoire gastrique.
ivabradine <> diltiazem
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces substances.
Conduite à tenir
-
ivabradine <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur).
Conduite à tenir
-
ivabradine <> josamycine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par la josamycine).
Conduite à tenir
-
ivabradine <> vérapamil
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (augmentation de son absorption et inhibition de son métabolisme hépatique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces deux médicaments.
Conduite à tenir
-
bradycardisants <> fingolimod
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.
bradycardisants <> ozanimod
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG pendant au moins 6 heures.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> antihypertenseurs centraux
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> diltiazem
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> vérapamil
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
Conduite à tenir
-
ivabradine <> millepertuis
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
ivabradine <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme intestinal par le pamplemousse).
Conduite à tenir
-
bradycardisants <> substances susceptibles de donner des torsades de pointes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> amiodarone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG régulière.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> anesthésiques volatils halogénés
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants.
Conduite à tenir
En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> anticholinestérasiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière, notamment en début d'association.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> glinides
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.
Conduite à tenir
Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> insuline
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.
Conduite à tenir
Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> substances susceptibles de donner des torsades de pointes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et électrocardiographique.
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> sulfamides hypoglycémiants
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.
Conduite à tenir
Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.
carvédilol <> rifampicine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par la rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.
ivabradine <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur.
ivabradine <> azithromycine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes. De plus, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine par augmentation de son absorption par l’azithromycine.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG pendant l’association.
ivabradine <> rifampicine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par la rifampicine.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de la rifampicine.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
bradycardisants <> autres bradycardisants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> antidépresseurs imipraminiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> digoxine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Troubles de l’automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> dihydropyridines
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> lidocaïne
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque <> neuroleptiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
Conduite à tenir
-
bêta-bloquants non cardio-sélectifs (y compris collyres) <> bêta-2 mimétiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de moindre efficacité réciproque par antagonisme pharmacodynamique.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
médicaments abaissant la pression artérielle <> médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

En raison des données existantes sur les monocomposants, l'utilisation de CARVECORAL est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données concernant l'usage du carvédilol chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études expérimentales conduites chez l'animal ont montré un effet tératogène (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel de l'usage du carvédilol chez l'homme est inconnu. Les bêtabloquants réduisent la perfusion placentaire qui peut à son tour entraîner une mort fœtale intra-utérine et des accouchements de fœtus immatures et prématurés. De plus, des effets secondaires (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque de complications cardio-pulmonaires est accru chez le nouveau-né pendant la période post-natale.

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Allaitement

CARVECORAL est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique 4.3)

Des études chez l'animal montrent que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez le rat. Il n'a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Des études chez l'animal montrent que l'ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par ivabradine doivent interrompre l'allaitement et choisir un autre moyen d'alimentation pour leur enfant.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité avec l'utilisation de CARVECORAL.

Des études menées chez le rat femelle adulte avec le carvédilol ont montré une diminution de la fertilité. Des études menées chez les rats avec l'ivabradine n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant, autre combinaison, code ATC : C07FX06.

Carvédilol :

Mécanisme d'action

Le carvédilol, un mélange racémique de deux énantiomères (R- et S-carvédilol), est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques alpha et bêta ayant plusieurs actions. L'inhibition des récepteurs adrénergiques bêta est associé à l'énantiomère S et n'est pas sélective vis-à-vis des récepteurs adrénergiques bêta1 et bêta2, alors que les deux énantiomères ont les mêmes propriétés inhibitrices spécifiques au niveau des récepteurs adrénergiques alpha1. À des concentrations plus élevées, le carvédilol exerce également une activité inhibitrice faible à modérée sur les canaux calciques. Il n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et (comme le propranolol) il possède des propriétés stabilisatrices de membrane.

Effets pharmacodynamiques

Le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique en inhibant de façon sélective les récepteurs adrénergiques alpha1. Grâce à son action bêta-bloquante, le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui a pour effet de diminuer la libération de rénine et de limiter la rétention hydrique. Il atténue l'augmentation de la pression artérielle induite par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha1, mais pas celle induite par l'angiotensine II. L'activité de blocage des canaux calciques du carvédilol peut augmenter le flux sanguin dans des lits vasculaires spécifiques tels que la circulation cutanée.

Le carvédilol a des effets protecteurs sur les organes, qui sont probablement dus, au moins en partie, à des propriétés autres que son action de blocage des récepteurs adrénergiques. Il possède de puissantes propriétés antioxydantes associées aux deux énantiomères, piège les radicaux réactifs de l'oxygène et a des effets antiprolifératifs sur les cellules musculaires lisses vasculaires humaines.

Le carvédilol n'a pas d'effet indésirable sur le profil lipidique.

Efficacité et sécurité clinique

Effets hémodynamiques et métaboliques

Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation et les effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiques et métaboliques suivants :

  • Le carvédilol abaisse la pression artérielle chez les patients hypertendus en bloquant les récepteurs bêta et en induisant une vasodilatation médiée par les récepteurs alpha1, sans augmentation concomitante de la résistance périphérique totale, comme observé avec les agents bêta-bloquants purs.

  • La fréquence cardiaque est légèrement diminuée,

  • La circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas altérées,

  • Il a été démontré que le carvédilol maintient le débit systolique et réduit la résistance périphérique totale, sans compromettre les apports sanguins vers des organes et des lits vasculaires distincts, par exemple les reins, les muscles squelettiques, les avant-bras, les jambes, la peau, le cerveau ou l'artère carotide. L'incidence du refroidissement des extrémités et de la fatigue précoce au cours d'une activité physique est réduite.

  • Plusieurs études en ouvert ont montré que le carvédilol est efficace chez les patients ayant une hypertension rénale, une insuffisance rénale chronique, sous hémodialyse ou ayant subi une transplantation rénale. Le carvédilol entraîne une réduction progressive de la pression artérielle les jours de dialyse et les jours sans dialyse, et les effets hypotenseurs sont comparables à ceux observés chez des patients dont la fonction rénale est normale.

  • Chez les patients avec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré des propriétés anti ischémiques et anti angoreuses. Des études hémodynamiques aiguës ont démontré que le carvédilol réduit de façon significative la demande en oxygène du myocarde et la suractivité sympathique, et réduit à la fois la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire occluse) et la postcharge (résistance périphérique totale) cardiaques, ce qui entraîne une amélioration des fonctions systolique et diastolique ventriculaires gauches, sans modification substantielle du débit cardiaque.

  • Le carvédilol n'a pas d'effets indésirables sur les facteurs de risque métabolique de coronaropathie. Il n'altère pas le profil lipidique sérique normal et, chez les patients hypertendus présentant une dyslipidémie, des effets favorables sur les lipides sériques ont été signalés après un traitement oral de six mois.

  • Insuffisance cardiaque chronique

  • Le carvédilol réduit de façon significative la mortalité et les hospitalisations et améliore les symptômes et la fonction ventriculaire gauche chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique ischémique ou non ischémique. L'effet du carvédilol dépend de la dose.

  • Le carvédilol réduit la morbidité et la mortalité chez les patients dialysés présentant une cardiomyopathie dilatée, ainsi que la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ou la première hospitalisation chez les patients insuffisants cardiaques présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée non dépendante de la dialyse. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées par placebo ayant inclus un grand nombre de patients (> 4 000) présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée étaye la prise d'un traitement par carvédilol chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique pour réduire les taux de mortalité toutes causes ainsi que les événements liés à l'insuffisance cardiaque.

Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle et contrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés sous carvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients). Tous les patients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenne d'éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de 35% : 19,7% dans le groupe placebo versus 12,8 % dans le groupe carvédilol (Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Le bénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés. L'occurrence de la mort subite était réduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L'évaluation des critères secondaires combinés en termes de mortalité ou d'hospitalisations pour l'insuffisance cardiaque pour cause cardiovasculaire et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% de réduction, p= 0,00004). L'incidence des effets secondaires sévères dans l'étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). A l'initiation du traitement, l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude était plus basse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).

Population pédiatrique

  • La sécurité et l'efficacité du carvédilol chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies en raison du nombre et de la taille limités des études. Les études disponibles sont axées sur le traitement de l'insuffisance cardiaque pédiatrique, dont les caractéristiques et l'étiologie diffèrent de celles de la maladie chez l'adulte. En raison du faible nombre de participants par rapport aux études menées chez l'adulte et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil de sécurité pédiatrique pour le carvédilol.

Ivabradine

Mécanisme d'action

L'ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L'ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s'apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l'inhibition partielle du courant Ih par l'ivabradine est à l'origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Ces phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

  • dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;

  • chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'ivabradine dans l'insuffisance cardiaque chronique ont été démontrées dans l'étude SHIFT.

L'étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l'inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L'étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ; p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères d'insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Ivabradine (N=3241) n (%) </td> <td> Placebo (N=3264) n(%) </td> <td> Risque relatif [IC : 95%] </td> <td> p-value </td> </tr> <tr> <td> Critère principal combiné </td> <td> 793 (24.47) </td> <td> 937 (28.71) </td> <td> 0.82 [0.75; 0.90] </td> <td> &lt;0.0001 </td> </tr> <tr> <td> Composantes du critère combiné : · mortalité CV · hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque </td> <td>

449 (13.85) 514 (15.86)

</td> <td>

491 (15.04) 672 (20.59)

</td> <td>

0.91 [0.80; 1.03] 0.74 [0.66; 0.83]

</td> <td>

0.128 <0.0001

</td> </tr> <tr> <td> Autres critères secondaires : · mortalité toutes causes

· décès par insuffisance cardiaque

· hospitalisation toutes causes · -hospitalisation pour raisons cardio-vasculaires

</td> <td>

503 (15.52)

113 (3.49)

1231 (37.98)

977 (30.15)

</td> <td>

552 (16.91)

151 (4.63)

1356 (41.54)

1122 (34.38)

</td> <td>

0.90 [0.80; 1.02]

0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]

0.85 [0.78; 0.92]

</td> <td>

0.092

0.014

0.003

0.0002

</td> </tr> </tbody></table>

La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l'étiologie, ischémique ou non, de l'insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d'hypertension.

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ; p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité toute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalité cardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l'ivabradine est similaire à celui de l'ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l'ensemble des patients traités par bêta-bloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose cible recommandée de bêta-bloquants, il n'a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596), une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critère principal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR: 0,80, IC 95 % [0,68-0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ du carvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC 95 % [0,65 - 0,95].

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 ans pour un angor stable chronique.

Population pédiatrique

Ivabradine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois, 36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique et d'une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l'ivabradine (ratio 2 :1).

La dose d'instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12[mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [1-3[ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18[ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18[ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l'ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L'absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d'ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d'âge [1-3[ans, [3-18[ans pesant moins de 40 kg et [3-18[ pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces améliorations n'étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l'ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l'efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité cardio-vasculaire chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • asthénie

  • céphalée

  • fatigue

  • hypotension

  • insuffisance cardiaque

  • phosphène

  • sensation vertigineuse

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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