Carvédilol 12,5 mg + ivabradine (chlorhydrate) 5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant, autre combinaison, code ATC : C07FX06.

Carvédilol :

Mécanisme d'action

Le carvédilol, un mélange racémique de deux énantiomères (R- et S-carvédilol), est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques alpha et bêta ayant plusieurs actions. L'inhibition des récepteurs adrénergiques bêta est associé à l'énantiomère S et n'est pas sélective vis-à-vis des récepteurs adrénergiques bêta1 et bêta2, alors que les deux énantiomères ont les mêmes propriétés inhibitrices spécifiques au niveau des récepteurs adrénergiques alpha1. À des concentrations plus élevées, le carvédilol exerce également une activité inhibitrice faible à modérée sur les canaux calciques. Il n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et (comme le propranolol) il possède des propriétés stabilisatrices de membrane.

Effets pharmacodynamiques

Le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique en inhibant de façon sélective les récepteurs adrénergiques alpha1. Grâce à son action bêta-bloquante, le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui a pour effet de diminuer la libération de rénine et de limiter la rétention hydrique. Il atténue l'augmentation de la pression artérielle induite par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha1, mais pas celle induite par l'angiotensine II. L'activité de blocage des canaux calciques du carvédilol peut augmenter le flux sanguin dans des lits vasculaires spécifiques tels que la circulation cutanée.

Le carvédilol a des effets protecteurs sur les organes, qui sont probablement dus, au moins en partie, à des propriétés autres que son action de blocage des récepteurs adrénergiques. Il possède de puissantes propriétés antioxydantes associées aux deux énantiomères, piège les radicaux réactifs de l'oxygène et a des effets antiprolifératifs sur les cellules musculaires lisses vasculaires humaines.

Le carvédilol n'a pas d'effet indésirable sur le profil lipidique.

Efficacité et sécurité clinique

Effets hémodynamiques et métaboliques

Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation et les effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiques et métaboliques suivants :

• Le carvédilol abaisse la pression artérielle chez les patients hypertendus en bloquant les récepteurs bêta et en induisant une vasodilatation médiée par les récepteurs alpha1, sans augmentation concomitante de la résistance périphérique totale, comme observé avec les agents bêta-bloquants purs.

• La fréquence cardiaque est légèrement diminuée,

• La circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas altérées,

• Il a été démontré que le carvédilol maintient le débit systolique et réduit la résistance périphérique totale, sans compromettre les apports sanguins vers des organes et des lits vasculaires distincts, par exemple les reins, les muscles squelettiques, les avant-bras, les jambes, la peau, le cerveau ou l'artère carotide. L'incidence du refroidissement des extrémités et de la fatigue précoce au cours d'une activité physique est réduite.

• Plusieurs études en ouvert ont montré que le carvédilol est efficace chez les patients ayant une hypertension rénale, une insuffisance rénale chronique, sous hémodialyse ou ayant subi une transplantation rénale. Le carvédilol entraîne une réduction progressive de la pression artérielle les jours de dialyse et les jours sans dialyse, et les effets hypotenseurs sont comparables à ceux observés chez des patients dont la fonction rénale est normale.

• Chez les patients avec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré des propriétés anti ischémiques et anti angoreuses. Des études hémodynamiques aiguës ont démontré que le carvédilol réduit de façon significative la demande en oxygène du myocarde et la suractivité sympathique, et réduit à la fois la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire occluse) et la postcharge (résistance périphérique totale) cardiaques, ce qui entraîne une amélioration des fonctions systolique et diastolique ventriculaires gauches, sans modification substantielle du débit cardiaque.

• Le carvédilol n'a pas d'effets indésirables sur les facteurs de risque métabolique de coronaropathie. Il n'altère pas le profil lipidique sérique normal et, chez les patients hypertendus présentant une dyslipidémie, des effets favorables sur les lipides sériques ont été signalés après un traitement oral de six mois.

• Insuffisance cardiaque chronique

• Le carvédilol réduit de façon significative la mortalité et les hospitalisations et améliore les symptômes et la fonction ventriculaire gauche chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique ischémique ou non ischémique. L'effet du carvédilol dépend de la dose.

• Le carvédilol réduit la morbidité et la mortalité chez les patients dialysés présentant une cardiomyopathie dilatée, ainsi que la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ou la première hospitalisation chez les patients insuffisants cardiaques présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée non dépendante de la dialyse. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées par placebo ayant inclus un grand nombre de patients (> 4 000) présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée étaye la prise d'un traitement par carvédilol chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique pour réduire les taux de mortalité toutes causes ainsi que les événements liés à l'insuffisance cardiaque.

Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle et contrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés sous carvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients). Tous les patients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenne d'éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de 35% : 19,7% dans le groupe placebo versus 12,8 % dans le groupe carvédilol (Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Le bénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés. L'occurrence de la mort subite était réduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L'évaluation des critères secondaires combinés en termes de mortalité ou d'hospitalisations pour l'insuffisance cardiaque pour cause cardiovasculaire et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% de réduction, p= 0,00004). L'incidence des effets secondaires sévères dans l'étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). A l'initiation du traitement, l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude était plus basse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).

Population pédiatrique

• La sécurité et l'efficacité du carvédilol chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies en raison du nombre et de la taille limités des études. Les études disponibles sont axées sur le traitement de l'insuffisance cardiaque pédiatrique, dont les caractéristiques et l'étiologie diffèrent de celles de la maladie chez l'adulte. En raison du faible nombre de participants par rapport aux études menées chez l'adulte et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil de sécurité pédiatrique pour le carvédilol.

Ivabradine

Mécanisme d'action

L'ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L'ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s'apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l'inhibition partielle du courant Ih par l'ivabradine est à l'origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Ces phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

• dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;

• chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'ivabradine dans l'insuffisance cardiaque chronique ont été démontrées dans l'étude SHIFT.

L'étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l'inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L'étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ; p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères d'insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Ivabradine (N=3241) n (%) </td> <td> Placebo (N=3264) n(%) </td> <td> Risque relatif [IC : 95%] </td> <td> p-value </td> </tr> <tr> <td> Critère principal combiné </td> <td> 793 (24.47) </td> <td> 937 (28.71) </td> <td> 0.82 [0.75; 0.90] </td> <td> &lt;0.0001 </td> </tr> <tr> <td> Composantes du critère combiné : · mortalité CV · hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque </td> <td>

449 (13.85) 514 (15.86)

</td> <td>

491 (15.04) 672 (20.59)

</td> <td>

0.91 [0.80; 1.03] 0.74 [0.66; 0.83]

</td> <td>

0.128 <0.0001

</td> </tr> <tr> <td> Autres critères secondaires : · mortalité toutes causes

· décès par insuffisance cardiaque

· hospitalisation toutes causes · -hospitalisation pour raisons cardio-vasculaires

</td> <td>

503 (15.52)

113 (3.49)

1231 (37.98)

977 (30.15)

</td> <td>

552 (16.91)

151 (4.63)

1356 (41.54)

1122 (34.38)

</td> <td>

0.90 [0.80; 1.02]

0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]

0.85 [0.78; 0.92]

</td> <td>

0.092

0.014

0.003

0.0002

</td> </tr> </tbody></table>

La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l'étiologie, ischémique ou non, de l'insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d'hypertension.

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ; p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité toute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalité cardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l'ivabradine est similaire à celui de l'ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l'ensemble des patients traités par bêta-bloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose cible recommandée de bêta-bloquants, il n'a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596), une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critère principal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR: 0,80, IC 95 % [0,68-0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ du carvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC 95 % [0,65 - 0,95].

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 ans pour un angor stable chronique.

Population pédiatrique

Ivabradine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois, 36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique et d'une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l'ivabradine (ratio 2 :1).

La dose d'instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12[mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [1-3[ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18[ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18[ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l'ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L'absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d'ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d'âge [1-3[ans, [3-18[ans pesant moins de 40 kg et [3-18[ pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces améliorations n'étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l'ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l'efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité cardio-vasculaire chez les enfants n'ont pas été étudiées.