Capécitabine 500 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

    capécitabine

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

CAPECITABINE ZENTIVA doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anticancéreux.

Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de CAPECITABINE ZENTIVA en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1)

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800‑1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d'association avec l'irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l'irinotécan à 200 mg/m le Jour 1, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. L'ajout du bevacizumab n'a pas d'effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine /cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu'un antiémétique doivent être débutés avant l'administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l'oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

Dans le cancer du sein métastatique, en association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine est de 1250 mg/m², deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d'une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l'administration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de CAPECITABINE ZENTIVA

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m²

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="5"> Dose de 1250 mg/m (2 fois par jour) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> </td> <td> Dose pleine 100% </td> <td colspan="2" rowspan="2"> Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir) </td> <td> Réduction de dose (75%) </td> <td> Réduction de dose (50%) </td> </tr> <tr> <td> 1250 mg/m </td> <td> 950 mg/m </td> <td> 625 mg/m </td> </tr> <tr> <td> Surface corporelle (m) </td> <td> Dose par prise (mg) </td> <td> 150 mg </td> <td> 500 mg </td> <td> Dose par prise (mg) </td> <td> Dose par prise (mg) </td> </tr> <tr> <td> ≤ 1,26 </td> <td> 1500 </td> <td> ‑ </td> <td> 3 </td> <td> 1150 </td> <td> 800 </td> </tr> <tr> <td> 1,27 ‑1,38 </td> <td> 1650 </td> <td> 1 </td> <td> 3 </td> <td> 1300 </td> <td> 800 </td> </tr> <tr> <td> 1,39 - 1,52 </td> <td> 1800 </td> <td> 2 </td> <td> 3 </td> <td> 1450 </td> <td> 950 </td> </tr> <tr> <td> 1,53 - 1,66 </td> <td> 2000 </td> <td> ‑ </td> <td> 4 </td> <td> 1500 </td> <td> 1000 </td> </tr> <tr> <td> 1,67 - 1,78 </td> <td> 2150 </td> <td> 1 </td> <td> 4 </td> <td> 1650 </td> <td> 1000 </td> </tr> <tr> <td> 1,79 - 1,92 </td> <td> 2300 </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> <td> 1800 </td> <td> 1150 </td> </tr> <tr> <td> 1,93 - 2,06 </td> <td> 2500 </td> <td> ‑ </td> <td> 5 </td> <td> 1950 </td> <td> 1300 </td> </tr> <tr> <td> 2,07 - 2,18 </td> <td> 2650 </td> <td> 1 </td> <td> 5 </td> <td> 2000 </td> <td> 1300 </td> </tr> <tr> <td> ≥ 2,19 </td> <td> 2800 </td> <td> 2 </td> <td> 5 </td> <td> 2150 </td> <td> 1450 </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="5"> Dose de 1000 mg/m (2 fois par jour) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> </td> <td> Dose pleine 100% </td> <td colspan="2" rowspan="2"> Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir) </td> <td> Réduction de dose (75%) </td> <td> Réduction de dose (50%) </td> </tr> <tr> <td> 1000 mg/m </td> <td> 750 mg/m </td> <td> 500 mg/m </td> </tr> <tr> <td> Surface corporelle (m) </td> <td> Dose par prise (mg) </td> <td> 150 mg </td> <td> 500 mg </td> <td> Dose par prise (mg) </td> <td> Dose par prise (mg) </td> </tr> <tr> <td> ≤ 1,26 </td> <td> 1150 </td> <td> 1 </td> <td> 2 </td> <td> 800 </td> <td> 600 </td> </tr> <tr> <td> 1,27 ‑1,38 </td> <td> 1300 </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> <td> 1000 </td> <td> 600 </td> </tr> <tr> <td> 1,39 - 1,52 </td> <td> 1450 </td> <td> 3 </td> <td> 2 </td> <td> 1100 </td> <td> 750 </td> </tr> <tr> <td> 1,53 - 1,66 </td> <td> 1600 </td> <td> 4 </td> <td> 2 </td> <td> 1200 </td> <td> 800 </td> </tr> <tr> <td> 1,67 - 1,78 </td> <td> 1750 </td> <td> 5 </td> <td> 2 </td> <td> 1300 </td> <td> 800 </td> </tr> <tr> <td> 1,79 - 1,92 </td> <td> 1800 </td> <td> 2 </td> <td> 3 </td> <td> 1400 </td> <td> 900 </td> </tr> <tr> <td> 1,93 - 2,06 </td> <td> 2000 </td> <td> ‑ </td> <td> 4 </td> <td> 1500 </td> <td> 1000 </td> </tr> <tr> <td> 2,07 - 2,18 </td> <td> 2150 </td> <td> 1 </td> <td> 4 </td> <td> 1600 </td> <td> 1050 </td> </tr> <tr> <td> ≥ 2,19 </td> <td> 2300 </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> <td> 1750 </td> <td> 1100 </td> </tr> </tbody></table>

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle‑ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l'alopécie, l'altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la capécitabine devront être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d'une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d'adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

<table> <tbody><tr> <td> Grades de toxicité </td> <td rowspan="2"> Modification de la dose au cours d'un cycle de traitement </td> <td rowspan="2"> Ajustement posologique pour le cycle suivant/dose (% de la dose initiale) </td> </tr> <tr> <td> Grades\* </td> </tr> <tr> <td> • Grade 1 </td> <td> Maintenir la posologie </td> <td> Maintenir la posologie </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> • Grade 2 </td> </tr> <tr> <td> 1 apparition </td> <td rowspan="3"> Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0‑1 </td> <td> 100% </td> </tr> <tr> <td> 2 apparition </td> <td> 75% </td> </tr> <tr> <td> 3 apparition </td> <td> 50% </td> </tr> <tr> <td> 4 apparition </td> <td> Arrêter le traitement définitivement </td> <td> Sans objet </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> • Grade 3 </td> </tr> <tr> <td> 1 apparition </td> <td rowspan="2"> Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0‑1 </td> <td> 75% </td> </tr> <tr> <td> 2 apparition </td> <td> 50% </td> </tr> <tr> <td> 3 apparition </td> <td> Arrêter le traitement définitivement </td> <td> Sans objet </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> • Grade 4 </td> </tr> <tr> <td> 1 apparition </td> <td> Arrêter le traitement définitivement ou si le médecin juge qu'il est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0‑1 </td> <td> 50% </td> </tr> <tr> <td> 2 apparition </td> <td> Arrêter le traitement définitivement </td> <td> Sans objet </td> </tr> </tbody></table>

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d'évaluation des traitements anticancéreux de l'US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main‑pied et l'hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie :

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 10/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 10/L à l'initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d'un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 10/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 10/L, le traitement par la capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau 3 ci‑dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d'un cycle, s'il est indiqué de reporter un traitement, qu'il s'agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s), alors l'administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu'à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci‑dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières :

  • Insuffisance hépatique : Les données d'efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il n'existe pas de données disponibles sur l'insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

  • Insuffisance rénale : La capécitabine est contre‑indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30‑50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n'est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51‑80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci‑dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par CAPECITABINE ZENTIVA doit être interrompu. Ces recommandations d'adaptation de posologie pour l'insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l'association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci‑dessous).

  • Chez le sujet âgé : En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque la capécitabine a été associée à d'autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

  • En association avec le docétaxel : une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d'administration

Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA doivent être avalés entiers avec de l'eau dans les 30 minutes qui suivent les repas. Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA ne doivent pas être écrasés ni coupés.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

    jusqu'à 2 semaines après la dernière dose

  • Déficit en dihydro-pyrimidine-déshydrogénase complet

  • Grossesse

  • Insuffisance hépatique sévère

  • Insuffisance rénale

  • Leucopénie

  • Neutropénie

  • Thrombopénie

Source : ANSM

interactions

Interactions

cytotoxiques <> vaccins vivants atténués
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. - Et, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
cytotoxiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Conduite à tenir
-
fluorouracile (et, par extrapolation, autres fluoropyrimidines) <> antivitamines K
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.
cytotoxiques <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
cytotoxiques <> flucytosine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> immunosuppresseurs
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
fluorouracile (et, par extrapolation, autres fluoropyrimidines) <> acide folinique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du fluoro-uracile.
Conduite à tenir
-
fluorouracile (et, par extrapolation, autres fluoropyrimidines) <> interféron alfa
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.
Conduite à tenir
-
fluorouracile (et, par extrapolation, autres fluoropyrimidines) <> métronidazole
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.
Conduite à tenir
-
fluorouracile (et, par extrapolation, autres fluoropyrimidines) <> ornidazole
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l'homme et la femme :

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant les 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

D'après les données de toxicité génétique, les patients de sexe masculin ayant des partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine‑; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le foetus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre‑indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Aucune étude pour évaluer l'impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n'a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d'effets délétères sur le nourrisson allaité n'est pas connu,l'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabine et pendant 2 semaines suivant la dernière dose

Fertilité

Il n'existe pas de donnée concernant l'impact de CAPECITABINE ZENTIVA sur la fécondité. Les études pivotales de CAPECITABINE ZENTIVA ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal (voir rubrique 5.3).

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite), Code ATC : L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5‑fluorouracile (5‑FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5‑FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5‑FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5‑FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines.

Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5‑FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5‑FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal :

  • La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d'une étude clinique de phase III (Etude X‑ACT‑; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5‑FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5‑FU en bolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5‑FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92‑;IC 95 % : 0,80‑1,06). Sur l'ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabine vs 5‑FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77‑1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74‑1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l'analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5‑FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d'analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l'âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino‑embryonnaire) à l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Sur l'ensemble de la population randomisée, la capécitabine s'est montrée supérieure au 5‑FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ;IC 95 % 0,739‑0,976 ; p = 0,0212) qu'en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ;IC 95 % 0,705‑0,971 ; p = 0,0203).

  • Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d'une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement) en association avec l'oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5‑FU et leucovorine. Dans l'analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5‑FU/LV (HR = 0,80 ,IC 95% : 0,69‑0,93‑; p = 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5‑FU/LV. L'analyse de la survie sans rechute, critère d'évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 % ; 0,67 - 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5‑FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 - 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5‑FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5‑FU/LV (9 %).

  • La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695‑; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5‑FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m de leucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m de 5‑FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours).

Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p <0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo).

Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

  • Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d'une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine seul ou associé au bevacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX‑4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX‑4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX‑4 plus bevacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de l'étude NO16966 (CCRm)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Traitement </td> <td> Dose initiale </td> <td> calendrier </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> FOLFOX‑4 Ou FOLFOX‑4 + bevacizumab </td> <td> Oxaliplatine5 </td> <td> 85 mg/m IV 2h </td> <td> Oxaliplatine le jour 1, tous les 14 jours </td> </tr> <tr> <td> Leucovorine </td> <td> 200 mg/m IV 2h </td> <td> Leucovorine les jours 1 et 2 tous les 14 jours </td> </tr> <tr> <td> Fluorouracile </td> <td> 400 mg/m IV bolus, suivie de 600 mg/m IV 22h </td> <td> 5‑Fluorouracile I.V. bolus/perfusion, les jours 1 et 2, tous les 14 jours </td> </tr> <tr> <td> Placebo ou Bevacizumab </td> <td> 5 mg/kg IV 30‑90 min </td> <td> Jour 1, avant FOLFOX‑4, tous les 14 jours </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> XELOX ou XELOX + bevacizumab </td> <td> Oxaliplatine </td> <td> 130 mg/m IV 2h </td> <td> Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3 semaines </td> </tr> <tr> <td> Capecitabine </td> <td> 1000 mg/mper os deux fois par jour </td> <td> Capécitabine per os deux fois par jour pendant 14 jours (suivi de 7 jours sans traitement) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Placebo ou Bevacizumab </td> <td> 7,5 mg/kg IV 30‑90 min </td> <td> Jour 1, avant XELOX, et toutes les 3 semaines. </td> </tr> </tbody></table>

De manière globale, la non‑infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX‑4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX‑4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX‑4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré‑définie.

Dans cette comparaison de sous‑groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab a été similaire à FOLFOX‑4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ;IC 97,5 % : 0,84‑1,22). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans‑; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7.

Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n'ont pas été confirmés lors de l'analyse de la PFS « sous‑traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX‑4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5% 1,07‑1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d'administration des traitements ainsi que le temps d'évaluation de la tumeur impactent l'analyse de la PFS « sous‑traitement », aucune autre explication n'a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non infériorité de l'étude

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> ANALYSE PRINCIPALE </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> XELOX / XELOX + P / XELOX + BV (EPP\* : N=967‑; ITT\*\* : N=1017) </td> <td colspan="2"> FOLFOX‑4 /FOLFOX ‑4 + P / FOLFOX‑4 + BV (EPP\* : N=937‑; ITT\*\* : N=1017) </td> </tr> <tr> <td> Population </td> <td colspan="2"> Délai médian jusqu'à événement (jours) </td> <td> HR (IC 97,5%) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 241 </td> <td> 259 </td> <td> 1,05 (0,94 ; 1,18) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 244 </td> <td> 259 </td> <td> 1,04 (0,93 ; 1,16) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie globale </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 577 </td> <td> 549 </td> <td> 0,97 (0,84 ; 1,14) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 581 </td> <td> 553 </td> <td> 0,96 (0,83 ; 1,12) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> SUIVI ADDITIONNEL D'UN AN </td> </tr> <tr> <td> Population </td> <td colspan="2"> Délai médian jusqu'à événement (jours) </td> <td> HR (IC 97,5%) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 242 </td> <td> 259 </td> <td> 1,02 (0,92 ; 1,14) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 244 </td> <td> 259 </td> <td> 1,01 (0,91 ; 1,12) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie globale </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 600 </td> <td> 594 </td> <td> 1,00 (0,88 ; 1,13) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 602 </td> <td> 596 </td> <td> 0,99 (0,88 ; 1,12) </td> </tr> </tbody></table>

*PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

L'effet de l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1‑6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0‑8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l'incidence de toxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26% pour XELIRI et 11% pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5‑FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC‑C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5‑FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41% pour XELIRI, 5,1% pour FOLFIRI). Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l'exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI. Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci‑dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR= 0,76; IC95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés. Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d'OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (bras A, n=167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n=166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI‑bev et XELIRI‑bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64‑; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main‑pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d'arrêts de traitement. Les données d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours) et de l'irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), l'oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci‑dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l'étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l'efficacité de l'étude AIO KRK

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td rowspan="2"> XELOX +bevacizumab (ITT : N= 127) </td> <td rowspan="2"> XELIRI +benacizumab modifié (ITT : N= 120) </td> <td> Hazard ration </td> <td colspan="3" rowspan="2"> Valeur de P </td> </tr> <tr> <td> IC 95% </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Survie sans progression après 6 mois </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 76% </td> <td> 84% </td> <td colspan="4" rowspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> IC 95% </td> <td> 69 - 84 % </td> <td> 77 - 90 % </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Médiane de survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 10,4 mois </td> <td> 12,1 mois </td> <td colspan="3"> 0,93 </td> <td rowspan="2"> P=0,30 </td> </tr> <tr> <td> IC 95% </td> <td> 9,0 - 12,0 mois </td> <td> 10,8 - 13,2 mois </td> <td colspan="3"> 0,82 - 1,07 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Médiane de survie globale </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 24,4 mois </td> <td> 25,5 mois </td> <td colspan="2"> 0,90 </td> <td colspan="2" rowspan="2"> P=0,45 </td> </tr> <tr> <td> IC 95% </td> <td> 19,3‑30,7 mois </td> <td> 21,0 - 31,0 mois </td> <td colspan="2"> 0,68 - 1,19 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>
  • Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Les données d'une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l'irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX‑4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX‑4 (sans addition de placebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX‑4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX‑4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans‑; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 : Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non infériorité de l'étude NO16967

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> ANALYSE PRINCIPALE </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> XELOX (PPP\* : N=251‑; ITT\*\* : N=313) </td> <td colspan="2"> FOLFOX‑4 (PPP\* : N=252‑; ITT\*\* : N=314) </td> </tr> <tr> <td> Population </td> <td colspan="2"> Délai médian jusqu'à événement (jours) </td> <td> HR (IC 97,5%) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 154 </td> <td> 168 </td> <td> 1,03 (0,87 ; 1,24) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 144 </td> <td> 146 </td> <td> 0,97 (0,83 ; 1,14) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie globale </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 388 </td> <td> 401 </td> <td> 1,07 (0,88 ; 1,31) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 363 </td> <td> 382 </td> <td> 1,03 (0,87 ; 1,23) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> SUIVI ADDITIONNEL D'UN AN </td> </tr> <tr> <td> Population </td> <td colspan="2"> Délai médian jusqu'à événement (jours) </td> <td> HR (IC 97,5%) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 154 </td> <td> 166 </td> <td> 1,04 (0,87 ; 1,24) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 143 </td> <td> 146 </td> <td> 0,97 (0,83 ; 1,14) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Paramètre : survie globale </td> </tr> <tr> <td> PPE </td> <td> 393 </td> <td> 402 </td> <td> 1,05 (0,88 ; 1,27) </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 363 </td> <td> 382 </td> <td> 1,02 (0,86 ; 1,21) </td> </tr> </tbody></table>

*PPP : population per protocole; **ITT : population en intention de traiter

  • Cancer gastrique avancé :

Les données d'une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1000 mg/m deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5‑FU (800 mg/m par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l'analyse per protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5‑FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% : 0,63 - 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5‑FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64‑1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5‑FU + cisplatine).

Les données d'une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5‑FU et l'oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l'utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL‑2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l'un des 4 groupes suivants :

  • ECF : épirubicine (50 mg/m en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5‑FU (200 mg/m par jour, en perfusion continue via une voie centrale).

  • ECX : épirubicine (50 mg/m en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m deux fois par jour en continu).

  • EOF : épirubicine (50 mg/m en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5‑FU (200 mg/m une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

  • EOX : épirubicine (50 mg/m en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d'efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5‑FU (HR = 0,86 ;IC 95% 0,8‑0,99) et pour les régimes contenant l'oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ;IC 95% 0,80‑1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5‑FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d'oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association à l'oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

  • Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta‑analyse :

Une méta‑analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5‑FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l'ensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5‑FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC95% : 671-745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC95% : 646-715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5‑FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0.89-1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabine sont non‑inférieurs à ceux contenant le 5‑FU.

  • Cancer du sein :
  • La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1250 mg/m deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

  • La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d'anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu'à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

  • Toutes indications :

Les résultats d'une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main‑pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui n'ont pas développé de syndrome main‑pied : temps de survie globale médian 1100 jours (IC 95% 1007‑1200) vs 691 jours (IC 95% 638‑754) avec un risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,56‑0,66).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec CAPECITABINE ZENTIVA dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique dans les indications de l'adénocarcinome du côlon et du rectum, de l'adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • alopécie

  • angine

  • anorexie

  • anémie

  • arthralgie

  • asthénie

  • constipation

  • céphalée

  • diarrhée

  • diminution de l'appétit

  • douleur abdominale

  • douleur aux extrémités

  • dysesthésie

  • dysesthésie du pharynx

  • dysgueusie

  • dyspepsie

  • embolie

  • faiblesse

  • fatigue

  • hypertension

  • insuffisance rénale

  • intolérance à la fièvre

  • leucopénie

  • léthargie

  • myalgie

  • nausée

  • neuropathie périphérique

  • neuropathie périphérique sensitive

  • neutropénie

  • neutropénie fébrile

  • paresthésie

  • stomatite

  • thrombopénie

  • thrombose

  • trouble unguéal

  • vomissement

  • érythrodysesthésie palmo-plantaire

  • état fébrile

  • état larmoyant

  • œdème des membres inférieurs

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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