Cannabidiol 100 mg/ml solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques ; code ATC : N03AX24
Mécanisme d'action
Les mécanismes précis par le biais desquels le cannabidiol exerce ses effets anticonvulsivants chez l'humain ne sont pas connus. Le cannabidiol n'exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de l'interaction avec les récepteurs cannabinoïdes. Le cannabidiol réduit l'hyperexcitabilité des neurones en modulant le calcium intracellulaire via les récepteurs GPR55 (G protein-coupled receptor 55) et TRPV-1 (transient receptor potential vanilloid 1) ainsi qu'en modulant la signalisation induite par l'adénosine par le biais de l'inhibition de la recapture de l'adénosine via l'ENT-1 (equilibrative nucleoside transporter 1).
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients, il existe un potentiel d'effet anticonvulsivant additif dû à l'interaction pharmacocinétique bidirectionnelle entre le cannabidiol et le clobazam, ce qui donne lieu à des augmentations des niveaux circulants de leurs métabolites actifs respectifs, 7-OH-CBD (d'environ 1,5 fois) et N-CLB (d'environ 3 fois) (voir rubriques 4.5, 5.1 et 5.2).
Efficacité clinique
Traitement adjuvant des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
L'efficacité de cannabidiol dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque étude consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 15 ans et 94 % des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25 % des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le rufinamide. Environ 50 % des patients prenaient du clobazam. Parmi les patients ne prenant pas de clobazam, la plupart avaient déjà pris du clobazam mais avaient arrêté le traitement.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période de traitement dans le groupe cannabidiol versus placebo. Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques, toniques ou tonico-cloniques ayant entraîné ou ayant pu entraîner une chute ou des blessures. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de
la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence totale des crises d'épilepsie et l'impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite.
Les analyses en sous-groupes ont été réalisées sur plusieurs facteurs, notamment les AE concomitants. Les résultats de l'analyse du sous-groupe de patients traités par clobazam comparés aux patients ne prenant pas de clobazam indiquaient qu'il existait une incertitude statistique résiduelle concernant l'effet thérapeutique de cannabidiol chez les patients ne prenant pas de clobazam. L'efficacité n'a pas été établie dans cette population.
Le tableau 4 présente le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction en pourcentage des crises avec chute par rapport à l'inclusion, et les critères d'évaluation secondaires, à savoir la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises avec chute ainsi que les résultats mesurés chez les patients traités concomitamment par clobazam.
Tableau 4 : Critères d'évaluation primaires et secondaires clés avec ≥ 50 % de répondeurs, et analyse de sous-groupes, dans les études sur le SLG

		Global	N	Sous-groupe avec clobazam	N
CRISES AVEC CHUTE SUR UNE PERIODE DE 28 JOURS
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusiona
GWPCARE3	Placebo 10 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour	17,2 % 37,2 % 41,9 %	76 73 76	22,7 % 45,6 % 64,3 %	37 37 36
GWPCARE4	Placebo 20 mg/kg/jour	21,8 % 43,9 %	85 86	30,7 % 62,4 %	42 42
Différence ou pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %), valeur de pb
GWPCARE3	10 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour	19,2 (7,7, 31,2) p = 0,0016 21,6 (6,7, 34,8) p = 0,0047		29,6 % (2,4 %, 49,2 %) p = 0,0355c 53,8 % (35,7 %, 66,8 %) p < 0,0001c
GWPCARE4	20 mg/kg/jour	17,2 (4,1, 30,3) p = 0,0135		45,7 % (27,0 %, 59,6 %) p < 0,0001c
≥ 50 % DE RÉDUCTION DES CRISES AVEC CHUTE (ANALYSE DES RÉPONDEURS)
Pourcentage de répondeurs ≥ 50 %, valeur de pd
GWPCARE3	Placebo 10 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour	14,5 % 35,6 % p = 0,0030 39,5 % p = 0,0006	76 73 76	21,6 % 40,5 % p = 0,0584c 55,6 % p = 0.0021c	37 37 36
GWPCARE4	Placebo 20 mg/kg/jour	23,5 % 44,2 % p = 0,0043	85 86	28,6 % 54,8 % p = 0,0140c	42 42

IC = intervalle de confiance à 95 %.
^a Les données pour la population générale sont présentées sous la forme de pourcentage médian de réduction par rapport à l'inclusion. Les données pour le sous-groupe avec clobazam sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion estimé à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
^b Les données globales sont présentées sous la forme de différence médiane estimée et de valeur de p à partir du test de Wilcoxon (rank-sum). Les données pour le sous-groupe avec clobazam sont estimées à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
^c Valeur de p nominale.
^d La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel ; les valeurs de p nominales pour le sous-groupe avec clobazam se basent sur une analyse de régression logistique.
Mesures additionnelles des critères d'évaluation secondaires dans le sous-groupe de patients traités concomitamment par clobazam
Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets présentant une réduction supérieure ou égale à 75 % de la fréquence des crises avec chute pendant la période de traitement de chaque essai (11 % sous 10 mg/kg/jour de cannabidiol, 31 % à 36 % sous 20 mg/kg/jour de cannabidiol, 3 % à 7 % sous placebo).
Dans chaque essai, les patients recevant le cannabidiol présentaient un pourcentage de réduction médian des crises totales supérieur à celui du placebo (53 % 10 mg/kg/jour, 64 % à 66 %
20 mg/kg/jour, 25 % pour chaque groupe placebo ; p = 0,0025 pour 10 mg/kg/jour et p < 0,0001 pour chaque groupe sous 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Des améliorations supérieures de l'état global, mesurées par les scores d'impression globale de changement à la dernière visite ont été rapportées par les soignants et des patients avec les deux doses de cannabidiol (76 % sous 10 mg/kg/jour, 80 % pour chaque groupe sous 20 mg/kg/jour, 31 % à 46 % sous placebo ; p = 0,0005 pour 10 mg/kg/jour et p < 0,0001 et 0,0003 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre de jours sans crises avec chute pendant la période de traitement dans chaque essai, correspondant à 3,3 jours par période de 28 jours (10 mg/kg/jour) et 5,5 à 7,6 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour).
Traitement adjuvant des patients atteints du syndrome de Dravet
L'efficacité de cannabidiol dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Dravet (DS) a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque étude consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 9 ans et 94 % des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25 % des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam. Environ 65 % des patients prenaient concomitamment du clobazam. Parmi les patients ne prenant pas de clobazam, la plupart avaient déjà pris du clobazam mais avaient arrêté le traitement.
Le critère d'évaluation principal était la variation de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement (du jour 1 à la fin de la période d'évaluation) par rapport à l'inclusion (GWPCARE2), et le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises convulsives sur une période de 28 jours pendant la période de traitement (GWPCARE1) dans les groupes cannabidiol par rapport au placebo. Les crises convulsives étaient définies comme les crises atoniques, toniques, cloniques et tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives, la variation de la fréquence totale des crises d'épilepsie et l'impression globale de changement rapportée par le soignant à la dernière visite. Le critère d'évaluation secondaire clé de GWPCARE1 était la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives.
Les analyses en sous-groupes ont été réalisées sur plusieurs facteurs, notamment les AE concomitants. Les résultats de l'analyse du sous-groupe de patients traités par clobazam comparés aux patients ne prenant pas de clobazam indiquaient qu'il existait une incertitude statistique résiduelle concernant l'effet thérapeutique de cannabidiol chez les patients ne prenant pas de clobazam. L'efficacité n'a pas été établie dans cette population.
Le tableau 5 présente le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction en pourcentage des crises convulsives par rapport à l'inclusion, et le critère d'évaluation secondaire, à savoir la proportion de
patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives ainsi que les résultats mesurés chez les patients traités concomitamment par clobazam.
Tableau 5 : Critères d'évaluation primaires et secondaires clés avec ≥ 50 % de répondeurs, et analyse de sous-groupes, dans les études sur le SD

		Global	N	Sous-groupe avec clobazam	N
CRISES CONVULSIVES SUR UNE PERIODE DE 28 JOURS
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusiona
GWPCARE2	Placebo 10 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour	26,9 % 48,7 % 45,7 %	65 66 67	37,6 % 60,9 % 56,8 %	41 45 40
GWPCARE1	Placebo 20 mg/kg/jour	13,3 % 38,9 %	59 61	18,9 % 53,6 %	38 40
Différence ou pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %), valeur de pb
GWPCARE2	10 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour	29,8 % (8,4 %, 46,2 %) p = 0,0095 25,7 % (2,9 %, 43,2 %) p = 0,0299		37,4 % (13,9 %, 54,5 %) p = 0,0042c 30,8 % (3,6 %, 50,4 %) p = 0,0297c
GWPCARE1	20 mg/kg/jour	22,8 (5,4, 41,1) p = 0,0123		42,8 % (17,4 %, 60,4 %) p = 0,0032c
≥ 50 % DE RÉDUCTION DES CRISES CONVULSIVES (ANALYSE DES RÉPONDEURS)
Pourcentage de répondeurs ≥ 50 %, valeur de pd
GWPCARE2	Placebo 10 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour	26,2 % 43,9 % p = 0,0332 49,3 % p = 0,0069	65 66 67	36,6 % 55,6 % p = 0,0623c 62,5 % p = 0,0130c	41 45 40
GWPCARE1	Placebo 20 mg/kg/jour	27,1 % 42,6 % p = 0,0784	59 61	23,7 % 47,5 % p = 0,0382c	38 40

IC = intervalle de confiance à 95 %.
^a Pour l'étude GWPCARE1, les données globales sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction médian par rapport à l'inclusion. Les données pour l'étude GWPCARE2 et le sous-groupe avec clobazam sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion estimé à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
^b Pour l'étude GWPCARE1, les données globales sont présentées sous la forme de différence médiane estimée et de valeur de p à partir d'un test de Wilcoxon (rank-sum). Les données pour l'étude GWPCARE2 et le sous-groupe avec clobazam sont estimées à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
^c Valeur de p nominale.
^d La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel ; les valeurs de p nominales pour le sous-groupe avec clobazam se basent sur une analyse de régression logistique.
Mesures additionnelles des critères d'évaluation secondaires dans le sous-groupe de patients traités concomitamment par clobazam
Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets présentant une réduction supérieure ou égale à 75 % de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement de chaque essai (36 % sous 10 mg/kg/jour de cannabidiol, 25 % pour chaque groupe sous 20 mg/kg/jour de cannabidiol, 10 % à 13 % sous placebo).
Dans chaque essai, les patients recevant cannabidiol présentaient un pourcentage de réduction médian des crises totales supérieur à celui du placebo (66 % 10 mg/kg/jour, 54 % à 58 % 20 mg/kg/jour, 27 % à 41 % pour le placebo ; p = 0,0003 pour 10 mg/kg/jour et p = 0,0341 et 0,0211 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Des améliorations supérieures de l'état global, mesurées par les scores d'impression globale de changement à la dernière visite ont été rapportées par les soignants et des patients avec les deux doses de cannabidiol (73 % sous 10 mg/kg/jour, 62 % à 77 % sous 20 mg/kg/jour, 30 % à 41 % sous placebo ; p = 0,0009 pour 10 mg/kg/jour et p = 0,0018 et 0,0136 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre de jours sans crises convulsives pendant la période de traitement dans chaque essai, correspondant à 2,7 jours par période de 28 jours (10 mg/kg/jour) et 1,3 à 2,2 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour).
Population adulte
La population SD dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 5 patients adultes âgés de 18 ans (1,6 %) ; par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont limitées.
Réponse de dose
En l'absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les doses 10 mg/kg/jour et
20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le SD, la dose de cannabidiol doit être ajustée initialement vers la dose d'entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique 4.2). Chez les patients individuels, un ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon le rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.2).
Données d'essais menés en ouvert
Dans les études randomisées sur le SLG, 99,5 % des patients (N = 366) ayant terminé les études ont été inclus dans l'extension à long terme menée en ouvert (GWPCARE5). Dans le sous-groupe de patients atteints du SLG traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines
(N = 168), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute était de 71 % au cours des semaines 1 à 12 (N = 168), une tendance maintenue au cours des semaines 37 à 48 avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute de 62 %.
Dans les deux essais randomisés sur le SD, 97,7 % des patients (N = 315) ayant terminé les études ont été incluses dans GWPCARE5. Dans le sous-groupe de patients atteints du SD traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (N = 148), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives était de 64 % au cours des semaines 1 à 12 (N = 148), une tendance maintenue au cours des semaines 37 à 48 avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives de
58 %.
Traitement adjuvant des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
L'efficacité du cannabidiol (25 et 50 mg/kg/jour) dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées à la STB a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE6). L'étude consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période de titration de 4 semaines et une période d'entretien de 12 semaines (période de traitement et d'évaluation principale de 16 semaines).
L'âge moyen de la population de l'étude était de 14 ans et tous les patients sauf un prenaient un ou plusieurs AE concomitants (AEc) pendant l'étude. Les AEc les plus couramment utilisés (> 25 % des patients) étaient le valproate (45 %), la vigabatrine (33 %), le lévétiracétam (29 %) et le clobazam
(27 %).
Le critère d'évaluation principal était la variation du nombre de crises d'épilepsie associées à la STB pendant la période de traitement (entretien et adaptation posologique) par rapport à l'inclusion dans le groupe cannabidiol versus placebo. Les crises d'épilepsie associées à la STB étaient définies comme des crises d'épilepsie focales sans altération de la conscience ni perte de connaissance, des crises focales avec altération de la conscience ou perte de connaissance, des crises focales évoluant en crises d'épilepsie généralisées bilatérales et des crises généralisées (convulsions tonico–cloniques, toniques, cloniques ou atoniques). Les critères d'évaluation secondaires principaux étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB, l'impression globale de changement rapportée par le sujet/soignant à la dernière visite et le pourcentage de variation de la fréquence des crises totales par rapport à l'inclusion.
La dose de 50 mg/kg/jour de cannabidiol s'est révélée avoir un niveau de réduction des crises d'épilepsie similaire à la dose de 25 mg/kg/jour. Toutefois, cette dose était associée à une incidence accrue d'effets indésirables comparée à la dose de 25 mg/kg/jour ; par conséquent, la dose maximale recommandée est de 25 mg/kg/jour.
Le tableau 6 résume le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction en pourcentage des crises d'épilepsie associées à la STB par rapport à l'inclusion et le critère d'évaluation secondaire principal, à savoir la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB avec la dose maximale recommandée de 25 mg/kg/jour.
Tableau 6 : Critère d'évaluation principal et critère d'évaluation secondaire clé de réduction
≥ 50 % dans l'étude menée dans la STB (population de patients globale)

	Étude GWPCARE6
	Cannabidiol 25 mg/kg/jour (n = 75)	Placebo (n = 76)
Critère d'évaluation principal – Pourcentage de réduction de la fréquence des crises associées à la STBa
Crises associées à la STB % de réduction par rapport à l'inclusion Pourcentage de réduction par rapport au placebo IC à 95 % Valeur de p	48,6 % 30,1 % 13,9 %, 43,3 % 0,0009	26,5 %
Critère d'évaluation secondaire principal – RÉDUCTION ≥ 50 % des crises associées à la STB (ANALYSE DES REPONDEURS)
Pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 50 % Valeur de p b	36 % 0,0692	22,4 %

IC = intervalle de confiance à 95 %.
^a Les données de l'étude GWPCARE6 sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion, estimé à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
^b La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel.
Analyses en sous-groupes avec et sans traitement par clobazam
Dans l'étude GWPCARE6, 22,7 % des patients atteints de STB inclus dans le groupe 25 mg/kg/jour et 32,9 % inclus dans le groupe placebo prenaient du clobazam en association. Les résultats de l'analyse en sous-groupes avec le clobazam ont montré des effets anticonvulsivants additionnels du cannabidiol en présence de clobazam.
Dans le sous-groupe de patients traités par clobazam en association, les patients recevant du cannabidiol 25 mg/kg/jour présentaient une réduction de 61,1 % de la fréquence des crises par rapport à l'inclusion, contre une réduction de 27,1 % dans le groupe placebo, sur la base de l'analyse de régression binomiale négative. Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une réduction de 46,6 % (valeur nominale de p = 0,0025) des crises associées à la STB (IC à 95 % : 20 %,
64,4 %).
Dans le sous-groupe de patients traités sans clobazam en association, les patients recevant du cannabidiol 25 mg/kg/jour présentaient une réduction de 44,4 % de la fréquence des crises par rapport à l'inclusion, contre une réduction de 26,2 % dans le groupe placebo, sur la base de l'analyse de régression binomiale négative. Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une réduction de 24,7 % (valeur nominale de p = 0,0242) des crises associées à la STB (IC à 95 % : 3,7 %,
41,1 %).
Autres critères d'évaluation secondaires pour le cannabidiol 25 mg/kg/jour (population de patients globale)
Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets (16 %) présentant une réduction supérieure ou égale à 75 % de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB pendant la période de traitement comparé au groupe placebo (0 %).
Les patients recevant du cannabidiol présentaient un pourcentage de réduction des crises totales (48,1 %) supérieur à celui du groupe placebo (26,9 %).
Des scores d'impression globale de changement, à la dernière visite, ont été rapportés par les soignants et des patients. 68,6 % des patients dans le groupe cannabidiol contre 39,5 % dans le groupe placebo présentaient une amélioration.
Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre de jours sans crises associées à la STB pendant la période de traitement, équivalent à 2,82 jours par période de 28 jours.
L'effet du cannabidiol sur les spasmes infantiles/épileptiques associés à la STB n'a pas fait l'objet d'évaluations approfondies.
Données issues de l'extension de l'étude en ouvert
Sur les 201 patients ayant terminé l'étude GWPCARE6, 99,0 % (199 patients) ont été inclus dans l'extension en ouvert. La dose usuelle médiane était de 25 mg/kg/jour et la période de traitement médiane était de 90 semaines (intervalle : 2,6 à 209 semaines). Dans cette extension en ouvert, le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB était de 54 % au cours des semaines 1 à 12 (N = 199), un effet maintenu au cours des semaines 85 à 96 (N = 98), avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB de 75 %.
Abus
Dans une étude sur le potentiel d'abus chez l'humain, l'administration aiguë de cannabidiol à des consommateurs de drogues récréatives non-dépendants aux doses thérapeutiques et suprathérapeutiques a entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives positives telles que l'« appréciation du médicament » et l'« envie de reprendre le médicament ». Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l'alprazolam, le cannabidiol comporte un faible risque d'abus potentiel.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec cannabidiol dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des crises d'épilepsie associées au SLG, au SD et à la STB (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'étude GWPCARE6, menée chez des patients atteints de STB, incluait 8 enfants âgés de 1 à 2 ans dans tous les groupes de traitement. Malgré les données limitées, l'effet thérapeutique et la tolérance observés étaient similaires à ceux observés chez les patients âgés de 2 ans et plus ; toutefois, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 2 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 4.2).