Cangrélor (tétrasodique) 50 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Kengrexal doit être administré par un médecin expérimenté soit en soins coronaires aigus, soit en interventions coronaires ; il est destiné à être utilisé en milieu hospitalier dans le cadre de soins aigus spécialisés.
Posologie
La dose recommandée de Kengrexal pour les patients subissant une ICP est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg, immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse de
4 microgrammes/kg/minute. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés avant l'intervention et se poursuivre pendant au moins deux heures ou toute la durée de l'intervention, selon la durée la plus longue. À la discrétion du médecin, la perfusion peut continuer pendant quatre heures en tout, voir rubrique 5.1.
Les patients doivent passer à une thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 pour un traitement chronique. Pour la transition, une dose de charge de thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 (clopidogrel, ticagrélor ou prasugrel) devrait être administrée immédiatement après l'arrêt de la perfusion de cangrélor. Alternativement, une dose de charge de ticagrélor ou de prasugrel, mais non de clopidogrel, peut être administrée jusqu'à 30 minutes avant la fin de la perfusion, voir rubrique 4.5.
<i>Utilisation avec d'autres agents anticoagulants</i>
Chez les patients subissant une ICP, un traitement standard d'appoint de l'intervention doit être instauré (voir rubrique 5.1).
<i>Population âgée</i>
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients âgés (≥ 75 ans).
<i>Insuffisants rénaux</i>
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisants hépatiques</i>
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité du cangrélor chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Kengrexal est destiné à être administré par voie intraveineuse, uniquement après avoir été reconstitué et dilué.
Kengrexal doit être administré au moyen d'une tubulure intraveineuse. Le volume du bolus doit être administré rapidement (< 1 minute), à partir de la poche de produit dilué, par poussée intraveineuse manuelle ou avec une pompe intraveineuse manuelle. S'assurer que tout le bolus a été administré avant de commencer l'ICP. Commencer la perfusion immédiatement après avoir administré le bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Accident ischémique transitoire, antécédent
Accident vasculaire cérébral, antécédent
Patient à risque hémorragique
Saignement
Source : ANSM
Interactions
antiagrégants plaquettaires <> anagrélideAssociation DECONSEILLEE
antiagrégants plaquettaires <> défibrotideAssociation DECONSEILLEE
antiagrégants plaquettaires <> cobimétinibPrécaution d'Emploi
antiagrégants plaquettaires <> ibrutinibPrécaution d'Emploi
antiagrégants plaquettaires <> anti-inflammatoires non stéroïdiensA prendre en compte
antiagrégants plaquettaires <> anticoagulants orauxA prendre en compte
antiagrégants plaquettaires <> autres antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
antiagrégants plaquettaires <> héparinesA prendre en compte
antiagrégants plaquettaires <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonineA prendre en compte
antiagrégants plaquettaires <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiquesA prendre en compte
antiagrégants plaquettaires <> thrombolytiquesA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du Kengrexal chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Kengrexal n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé dans les études effectuées chez l'animal avec Kengrexal. On a observé un effet réversible sur la fertilité de rats mâles ayant été traités avec Kengrexal (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Kengrexal contient du cangrélor, un antagoniste direct du récepteur plaquettaire P2Y12 qui bloque l'activation et l'agrégation plaquettaires induites par l'adénosine-diphosphate (ADP) in vitro et ex vivo. Le cangrélor se fixe sélectivement et réversiblement au récepteur P2Y12 en vue d'empêcher, par la suite, la signalisation et l'activation plaquettaires.
Effets pharmacodynamiques
Le cangrélor inhibe l'activation et l'agrégation des plaquettes sanguines, comme le montre l'agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), les dosages au chevet du patient, tels que le test VerifyNow P2Y12 test, le test VASP-P et la cytométrie en flux. L'inhibition du P2Y12 débute rapidement après l'administration du cangrélor.
Après l'administration d'un bolus de 30 microgrammes/kg, suivi d'une perfusion de
4 microgrammes/kg/min, l'effet antiplaquettaire se manifeste dans les deux minutes qui suivent. L'effet pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du cangrélor est maintenu continuellement durant toute la perfusion.
Quelle que soit la dose administrée, dès l'arrêt de la perfusion, le taux de cangrélor dans le sang diminue rapidement et la fonction plaquettaire redevient normale dans l'heure qui suit.
Efficacité et sécurité cliniques
Les principales preuves cliniques de l'efficacité du cangrélor sont issues de CHAMPION PHOENIX, une étude randomisée à double insu ayant comparé le cangrélor (n = 5 472) au clopidogrel (n = 5 470), tous deux administrés en association avec de l'aspirine et un autre traitement standard, entre autres l'héparine non fractionnée (78 %), la bivalirudine (23 %), l'HFPM (14 %) ou le fondaparinux (2,7 %). La durée médiane de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de
GPIIb/IIIa étaient autorisés en cas de besoin uniquement et ils ont été utilisés chez 2,9 % des patients. Les patients présentant une athérosclérose coronaire qui nécessitaient une ICP pour un angor instable (58 %), un syndrome coronaire aigu sans élévation du segment SG (SCA-SEST) (26 %) ou un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMEST) (16 %) étaient inclus.
Des données provenant de la population regroupée CHAMPION, qui compte plus de 25 000 patients ayant subi une ICP, constituent un autre support clinique pour la sécurité.
Dans CHAMPION PHOENIX, le cangrélor a significativement réduit (réduction du risque relatif de 22 %; réduction du risque absolu de 1,2 %) le principal critère d'évaluation composite de la mortalité toutes causes confondues, de l'IM, de la REI et de la TS, comparé au clopidogrel à 48 heures (Tableau 3).
Tableau 3 : événements thrombotiques à 48 heures dans CHAMPION PHOENIX (population ITTm)
| Cangrélor vs. Clopidogrel | ||||
| n (%) | Cangrélor N = 5 470 |
Clopidogrel N = 5 469 |
OR (IC à 95 %) | Valeur p |
| Critère d'évaluation primaire Décès/IM/REI/TSa |
257 (4,7) | 322 (5,9) | 0,78 (0,66, 0,93) | 0,005 |
| Critère d'évaluation secondaire clé |
||||
| Thrombose de stent | 46 (0,8) | 74 (1,4) | 0,62 (0,43, 0,90) | 0,010 |
| Décès | 18 (0,3) | 18 (0,3) | 1,00 (0,52, 1,92) | > 0,999 |
| IM | 207 (3,8) | 255 (4,7) | 0,80 (0,67, 0,97) | 0,022 |
| REI | 28 (0,5) | 38 (0,7) | 0,74 (0,45, 1,20) | 0,217 |
a Critère d'évaluation primaire à partir de la régression logistique ajustée pour la dose de charge et le statut du patient. Valeurs p pour les critères d'évaluation secondaires basées sur le test du Chi-carré.
OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; REI = revascularisation entraînée par l'ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent.
Les réductions importantes des décès/IM/REI/TS observées dans le groupe sous cangrélor à 48 heures ont été maintenues pendant 30 jours (Tableau 4).
Tableau 4 : événements thrombotiques à 30 jours dans CHAMPION PHOENIX (population
ITTm)
| Cangrélor vs. Clopidogrel | ||||
| n (%) | Cangrélor N = 5 462 |
Clopidogrel N = 5 457 |
OR (IC à 95 %) | Valeur pa |
| Critère d'évaluation primaire Décès/IM/REI/TS |
326 (6,0) | 380 (7,0) | 0,85 (0,73, 0,99) | 0,035 |
| Critère d'évaluation secondaire clé |
||||
| Thrombose de stent | 71 (1,3) | 104 (1,9) | 0,68 (0,50, 0,92) | 0,012 |
| Décès | 60 (1,1) | 55 (1,0) | 1,09 (0,76, 1,58) | 0,643 |
| IM | 225 (4,1) | 272 (5,0) | 0,82 (0,68, 0,98) | 0,030 |
| REI | 56 (1,0) | 66 (1,2) | 0,85 (0,59, 1,21) | 0,360 |
a valeurs p reposant sur le test du Chi-carré.
OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; REI = revascularisation entraînée par l'ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Kengrexal dans un ou plusieurs sous-groupe(s) de la population pédiatrique dans la prévention de l'embolie et de la thrombose non spécifique de site, pour le traitement de la thrombose chez les patients pédiatriques subissant des procédures vasculaires percutanées thérapeutiques diagnostiques et/ou thérapeutiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Dans une étude prospective de phase I, multicentrique, en ouvert, avec groupe unique, le cangrélor a été évalué à 2 niveaux de dose, de 0,5 et 0,25 microgrammes/kg/min, chez 15 nouveau‑nés âgés de ≤ 28 jours qui présentaient une cardiopathie congénitale nécessitant une intervention palliative avec
création d'un shunt systémico-pulmonaire, d'un shunt entre le ventricule droit et l'artère pulmonaire ou avec pose d'un stent dans le canal artériel (voir rubrique 4.2). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a été évaluée au moyen de l'agrégométrie par transmission lumineuse (LTA) en réponse à la stimulation par 20 et 5 µM d'ADP. Le pourcentage d'inhibition de l'agrégation maximale
45 minutes après le début de la perfusion du cangrélor et le nombre de sujets ayant obtenu > 90 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire maximale sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.
| Cangrélor 0,5 µg/kg/min N = 8 |
Cangrélor 0,25 µg/kg/min N = 7 |
|||
| Méthode LTA | avec ADP à 20 µM |
avec ADP à 5 µM |
avec ADP à 20 µM |
avec ADP à 5 µM |
| N | 6 | 5 | 7 | 5 |
| % d'inhibition de l'agrégation maximale 45 minutes après le début de la perfusion, moyenne (ET) médiane (min ; max) |
89,0 (11,42) 91,2 (69,0 ; 100,0) |
93,7 (6,45) 92,9 (84,8 ; 100,0) |
76,3 (16,89) 69,6 (53,2 ; 98,3) |
88,2 (13,49) 96,0 (68,1 ; 100,0) |
| Sujets ayant obtenu > 90 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire maximale, n (%) |
3 (50) | 4 (80) | 2 (28,6) | 3 (60) |
Source : EMA
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