Cabozantinib (malate) 20 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC : L01EX07.
Mécanisme d'action
Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases ; le cabozantinib été identifié comme inhibiteur de MET (récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des récepteurs VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
Effets pharmacodynamiques
Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
Une augmentation, par rapport au départ, de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par cabozantinib (à une dose de 140 mg une fois par jour), a été observée dans un essai clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes, ni du rythme cardiaque. Dans cette étude, aucun sujet traité par cabozantinib n'a présenté un QTcF > 500 ms confirmé ; il en a été de même pour les sujets traités par cabozantinib dans les études sur le carcinome à cellules rénales (CCR) ou le carcinome hépatocellulaire (CHC) (à une dose de 60 mg).
Efficacité et sécurité cliniques
Carcinome à Cellules Rénales (CCR)
Etude randomisée chez des patients avec un CCR après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (METEOR)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans le traitement du carcinome à cellules rénales après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ont été évaluées
dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique (METEOR). Des patients (N=658) atteints d'un carcinome rénal avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par le cabozantinib (N=330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. La survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) a été évaluée, par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité indépendant et une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers sujets randomisés. Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes cabozantinib et évérolimus. La majorité des patients était des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. Soixante-et-onze pour cent (71 %) avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI ; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54 %) des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (entre 0,3 et 20,5) pour les patients du groupe cabozantinib et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe cabozantinib par rapport au groupe évérolimus (figure 1 et tableau 4). Une analyse intermédiaire sur la survie globale (OS) prévue initialement dans le protocole et réalisée en parallèle de l'analyse de la PFS n'a pas mis en évidence une différence statistiquement significative (202 évènements, HR = 0,68 (0,51 ; 0,90), p=0,006). Lors d'une analyse ultérieure non prévue initialement au protocole, une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) a été démontrée pour les patients du groupe cabozantinib par rapport aux patients du groupe évérolimus (320 évènements, médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois ; HR = 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003 ; figure 2). Des résultats comparables ont été observés pour la survie globale (OS) lors d'une analyse descriptive de suivi après 430 évènements.
Une analyse exploratoire de la PFS et de l'OS sur la population en Intention de Traiter (ITT) a montré des résultats homogènes en faveur du cabozantinib par rapport à évérolimus dans les différents sous-groupes définis en fonction de : l'âge (< 65 ans vs > 65 ans), le sexe, le groupe de risque MSKCC (favorable, intermédiaire, défavorable), le statut ECOG (0 vs 1), le délai entre le diagnostic et la randomisation dans l'étude (< 1 an vs > 1 an), le statut MET de la tumeur (haut versus bas vs inconnu), les métastases osseuses (absence vs présence), les métastases viscérales (absence vs présence), métastases viscérales et osseuses (absence vs présence), nombre de traitements antérieurs par VEGFR-TKI (1 vs > 2), la durée du premier traitement par VEGFR-TKI (< 6 mois vs > 6 mois).
Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le tableau 5.
Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) – Évaluation radiologique par un comité indépendant, chez des sujets atteints d'un CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (375 premiers sujets randomisés) (METEOR)
Tableau 4 : Résultats sur la PFS (Évaluation radiologique par un comité indépendant) chez des sujets atteints d'un CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (METEOR)

	Population principale d'analyse de la PFS		Population en intention de traiter
Critère d'évaluation	CABOMETYX	Évérolimus	CABOMETYX	Évérolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
PFS médiane (IC à 95 %), mois	7,4 (5,6 ; 9,1)	3,8 (3,7 ; 5,4)	7,4 (6,6 ; 9,1)	3,9 (3,7 ; 5,1)
HR (IC à 95 %), valeur p1	0,58 (0,45 ; 0,74), p<0,0001		0,51 (0,41 ; 0,62), p<0,0001

¹ test de log-rank stratifié
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez des sujets atteints de CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)
(METEOR)
Tableau 5 : Résultats sur l'ORR (Evaluation radiologique par un comité indépendant et un investigateur), chez des sujets atteints de CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

	Analyse principale de l'ORR (comité indépendant) Population en intention de traiter		ORR selon l'évaluation de l'investigateur Population en intention de traiter
Critère d'évaluation	CABOMETYX	Évérolimus	CABOMETYX	Évérolimus
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
ORR (réponses partielles uniquement) (IC95 %)	17 % (13 %, 22 %)	3% (2 %, 6 %)	24 % (19 %, 29 %)	4 % (2 %, 7 %)
valeur p1	p< 0,0001		p< 0,0001
Réponse partielle	17 %	3 %	24 %	4 %
Délai médian jusqu'à la première réponse, mois (IC 95 %)	1,91 (1,6 ; 11,0)	2,14 (1,9 ; 9,2)	1,91 (1,3 ; 9,8)	3,50 (1,8 ; 5,6)
Stabilité de la maladie comme meilleure réponse	65 %	62 %	63 %	63 %
Progression de la maladie comme meilleure réponse	12 %	27 %	9 %	27 %

¹ test du chi carré (χ²)
Etude randomisée chez des patients avec un carcinome à cellules rénales non traité antérieurement
(CABOSUN)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans le traitement du carcinome à cellules rénales non traité antérieurement ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée et en ouvert (CABOSUN). Des patients (N=157) atteints d'un CCR localement avancé ou métastatique avec composante à cellules claires, non traités antérieurement ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir du cabozantinib (N=79) ou sunitinib (N=78). Les patients devaient présenter une maladie à risque intermédiaire ou élevé selon les groupes de risque définis par l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). Les patients ont été stratifiés selon les groupes de risque de l'IMDC et sur la présence de métastases osseuses (oui / non). Environ 75 % des patients avaient reçu une néphrectomie avant le début du traitement.
Pour les groupes présentant une maladie de risque intermédiaire, un ou deux des facteurs pronostiques suivants devaient être remplis, tandis que pour les groupes présentant un risque élevé, au moins trois facteurs pronostiques devaient être remplis : délai entre le diagnostic du CCR et le traitement systémique < 1 an, taux d'hémoglobine (Hgb) < la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée > limite supérieure de la normale (LSN), index de Karnofsky (KPS) < 80 %, taux de neutrophiles > LSN et taux de plaquettes > LSN.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS). Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie globale (OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes cabozantinib et sunitinib. La majorité des patients était des hommes (78 %) de 62 ans d'âge moyen. La répartition des patients selon les groupes de risque de l'IMDC était la suivante : 81 % présentaient un risque intermédiaire (1 à 2 facteurs pronostiques) et 19 % présentaient un risque élevé (≥ 3 facteurs pronostiques). La plupart des patients (87 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1 ; 13 % avaient un score ECOG de 2. Trente-six pour cent (36 %) des patients avaient des métastases osseuses.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS, telle qu'évaluée rétrospectivement par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRC), a été démontrée dans le groupe cabozantinib par rapport au groupe sunitinib (Figure 3 et Tableau 5). Les résultats des analyses effectuées par l'investigateur et de celles effectuées par le comité d'évaluation radiologique indépendant (IRC) étaient cohérents.
Les patients présentant un statut d'expression MET positif et négatif ont montré un effet favorable du cabozantinib par rapport au sunitinib, avec une activité plus importante chez les patients présentant un statut d'expression MET positif par rapport aux patients présentant un statut d'expression MET négatif
(HR = 0.32 (0.16, 0.63) vs 0.67 (0.37, 1.23)) respectivement.
Le traitement par le cabozantinib était associé à une tendance à une survie plus longue par rapport au sunitinib (Tableau 6). L'étude n'avait pas la puissance statistique nécessaire pour l'analyse en OS et les données sont immatures.
Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le Tableau 6.
Figure 3 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) – Évaluation par un CRI, chez des sujets atteints d'un CCR non traité antérieurement
Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les sujets atteints de CCR non traité antérieurement (population ITT, CABOSUN)

	CABOMETYX (N=79)	Sunitinib (N=78)
Survie sans progression (PFS) évaluée par un CRI a
PFS médiane (IC à 95 %), mois	8.6 (6.2, 14.0)	5.3 (3.0, 8.2)
HR (IC à 95 %) ; stratifié b,c	0.48 (0.32, 0.73)
p, test du log-rank bilatéral, stratifié b	p=0.0005
Survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur
PFS médiane (IC à 95 %), mois	8.3 (6.5, 12.4)	5.4 (3.4, 8.2)
HR (IC à 95 %) ; stratifié b,c	0.56 (0.37, 0.83)
p, test du log-rank bilateral, stratifié b	p=0.0042
Survie globale
OS médiane (IC à 95 %), mois	30.3 (14.6, NE)	21.0 (16.3, 27.0)
HR (IC à 95 %) ; stratifié b,c	0.74 (0.47, 1.14)
Taux de réponse objective n (%) évalué par un CRI
Réponses complètes	0	0
Réponses partielles	16 (20)	7 (9)
ORR (réponses partielles uniquement)	16 (20)	7 (9)
Maladie stable	43 (54)	30 (38)
Maladie progressive	14 (18)	23 (29)
Taux de réponse objective n (%) évalué par l'investigateur
Réponses complètes	1 (1)	0
Réponses partielles	25 (32)	9 (12)
ORR (réponses partielles uniquement)	26 (33)	9 (12)
Maladie stable	34 (43)	29 (37)
Maladie progressive	14 (18)	19 (24)

^a en accord avec les règles de censure de l'UE
^b Les facteurs de stratification comprennent les catégories de risque de l'IMDC (risque intermédiaire, risque élevé) et la présence de métastases osseuses (oui/non)
^c Estimation sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox ajusté sur les facteurs de stratification. Un hazard ratio < 1 indique une survie sans progression en faveur du cabozantinib
Étude randomisée de phase 3 du cabozantinib en association avec le nivolumab vs le sunitinib (CA2099ER)
La sécurité et l'efficacité du cabozantinib administré par voie orale à la dose de 40 mg par jour en association avec le nivolumab à la dose de 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines pour le traitement de première ligne du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099ER). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un CCR localement avancé ou métastatique à cellules claires, un index de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) > 70 % et une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 quel que soit leur statut PD-L1 ou leur catégorie de risque IMDC. Etaient exclus de l'étude, les patients atteints d'une maladie auto-immune ou d'autres états de santé nécessitant une immunosuppression systémique, les patients ayant déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, les patients avec une hypertension mal contrôlée malgré un traitement antihypertenseur, les patients avec des métastases cérébrales actives et les patients avec une insuffisance surrénalienne incontrôlée. Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, l'expression tumorale de PD-L1 et la zone géographique.
Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir, soit du cabozantinib par voie orale à la dose de 40 mg une fois par jour en association avec du nivolumab 240 mg administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 323), soit du sunitinib à la dose de 50 mg par jour par voie orale, pendant 4 semaines suivi de 2 semaines sans traitement (n = 328). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable avec l'administration du nivolumab jusqu'à 24 mois. Un traitement après une progression telle que définie initialement par les critères RECIST version 1.1, évaluée par l'investigateur, était autorisé si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le médicament évalué conformément à ce qui avait été défini par l'investigateur. La première évaluation de la tumeur après l'inclusion a été réalisée à 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Des évaluations ultérieures de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu'à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu'à la progression radiologique, confirmée par une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) telle que déterminée par la BICR. Des critères d'efficacité supplémentaires comprenaient la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR) comme principaux critères secondaires.
Les caractéristiques des patients à l'initiation étaient globalement similaires entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (intervalle : 28-90) avec 38,4 %  65 ans et 9,5 %  75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73,9 %) et blancs (81,9 %). Huit pour cent des patients étaient asiatiques, 23,2 % et 76,5 % des patients avaient un KPS initial de, respectivement, 70 à 80 % et de 90 à 100 %. La répartition des patients par catégorie de risque IMDC était : 22,6 % dans le groupe de pronostic favorable, 57,6 % dans le groupe de pronostic intermédiaire et 19,7 % dans le groupe de mauvais pronostic. Pour l'expression tumorale de PD-L1, 72,5 % des patients avaient une expression de PD-L1 <1 % ou indéterminée et 24,9 % des patients avaient une expression de PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % des patients avaient des tumeurs avec une composante sarcomatoïde. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois (intervalle : 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par le cabozantinib avec le nivolumab et était de 9,23 mois (intervalle : 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par le sunitinib.
L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SSP, la OS et le ORR chez les patients randomisés dans le groupe du cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport aux patients du groupe du sunitinib.
Les résultats d'efficacité de l'analyse principale (suivi minimal de 10,6 mois ; suivi médian de 18,1 mois) sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité (CA2099ER)

	nivolumab + cabozantinib (n = 323)	sunitinib (n = 328)
PFS par BICR
Évènements	144 (44,6 %)	191 (58,2 %)
Hazard ratioa	0,51
IC 95 %	(0,41 ; 0,64)
p-valueb, c	< 0,0001
Médiane (IC 95 %)d	16,59 (12,45 ; 24,94)	8,31 (6,97 ; 9,69)
OS
Évènements	67 (20,7 %)	99 (30,2 %)
Hazard ratioa	0,60
IC 98,89 %	(0,40 ; 0,89)
p-valueb,c,e	0,0010
Médiane (IC 95 %)	NE	NE (22,6 ; NE)
Taux (IC 95 %)
A 6 mois	93,1 (89,7 ; 95,4)	86,2 (81,9 ; 89,5)
ORR par BICR (RC + RP)	180 (55,7 %)	89 (27,1 %)
(IC 95 %)f	(50,1 ; 61,2)	(22,4 ; 32,3)
Différence en ORR (IC 95 %)g	28,6 (21,7, 35,6)
p-valueh	< 0,0001
Réponse complète (RC)	26 (8,0 %)	15 (4,6 %)
Réponse partielle (RP)	154 (47,7 %)	74 (22,6 %)
Maladie stable (MS)	104 (32,2 %)	138 (42,1 %)
Durée médiane de réponsed
Mois (intervalle)	20,17 (17,31 ; NE)	11,47 (8,31 ; 18,43)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,83 (1,0 ; 19,4)	4,17 (1,7 ; 12,3)

^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Le hazard ratio est calculé pour le nivolumab et le cabozantinib par rapport au sunitinib.
^b Valeurs p bilatérales du test de log-rank régulier stratifié.
^c Test du log-rank stratifié en fonction du groupe pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), de l'expression tumorale de PD-L1 (1 % versus <1 % ou indéterminé) et la zone géographique (Etats-Unis/Canada/Europe de l'Ouest/Europe du Nord, Reste du monde) tel que saisis dans l'IRT (Interactive Response Technology).
^d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
^e Seuil de significativité statistique de la valeur p <0,0111.
^f IC basé sur la méthode Clopper-Pearson.
^g Différence du taux de réponse objective ajusté par strate (nivolumab+cabozantinib - Sunitinib) basé sur la méthode DerSimonian et Laird
^h Valeur p bilatérale du test CMH.
NE = non-estimable
L'analyse principale de la PFS comprenait une censure en cas de nouveau traitement anticancéreux (tableau 7). Les résultats pour la PFS avec et sans censure en cas de nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents.
Une amélioration de la PFS a été observée dans le bras du cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au bras du sunitinib quelle que soit l'expression tumorale du PD-L1. La PFS médiane pour l'expression tumorale PD-L1 ≥ 1 % était de 13,08 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC 95 % : 0,29 ; 0,68). Pour une expression tumorale de PD-L1 <1 %, la PFS médiane était de 19,84 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 9,26 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,50 ; IC 95 % : 0,38 ; 0,65).
Une amélioration de la PFS a été observée dans le bras du cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au bras sunitinib quelle que soit la catégorie de risque (IMDC). La PFS médiane pour le groupe à pronostic favorable n'a pas été atteinte pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et était de 12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC 95 % : 0,37 ; 0,98). La PFS médiane pour le groupe à risque intermédiaire était de 17,71 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC 95 % : 0,41 ; 0,73). La PFS médiane pour le groupe à pronostic défavorable était de 12,29 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de
4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC 95 % : 0,23 ; 0,58).
Une analyse actualisée de la PFS et de l'OS a été réalisée lorsque tous les patients ont eu un suivi minimum de 16 mois et un suivi médian de 23,5 mois (voir figures 4 et 5). Le hazard ratio de la PFS était de 0,52 (IC 95 % : 0,43 ; 0,64). Le hazard ratio de l'OS était de 0,66 (IC 95 % : 0,50 ; 0,87). Les données d'efficacité actualisée (PFS et OS) dans les sous-groupes de catégories de risque IMDC et des niveaux d'expression de PD-L1 ont confirmé les résultats initiaux. Avec l'analyse actualisée, la PFS médiane est atteinte pour le groupe à pronostic favorable.
Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la PFS (CA2099ER)
on
sⁱ
r^e
og
_p^r
n^s
sa
_vi^e
u^r
e ^s
é d
_ili^t
ab
ob
_P^r
Survie sans progression par BICR (mois) Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0
Sunitinib
328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0
Nivolumab + cabozantinib (évènements : 175/323), médiane et IC 95 % : 16,95 (12,58 ; 19,38)
Sunitinib (évènements : 206/328), médiane et IC 95 % : 8,31 (6,93 ; 9,69)
Figure 5 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (OS) (CA2099ER)
_vi^e
u^r
e ^s
é d
_ili^t
ab
ob
P^r
Survie globale (mois) Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0
Sunitinib
328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0
Nivolumab + cabozantinib (évènements : 86/323), médiane et IC 95 % : NE
Sunitinib (évènements : 116/328), médiane et IC 95 % : 29,47 (28,35 ; NE)
Carcinome hépatocellulaire
Etude contrôlée chez les patients traités antérieurement par le sorafénib (CELESTIAL)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées au cours d'une étude de phase 3 randomisée en double-aveugle contre placebo (CELESTIAL). Des patients (N=707) atteints d'un CHC non éligible à un traitement curatif et traités antérieurement par sorafénib pour une maladie avancée ont été randomisés (2 : 1) pour recevoir du cabozantinib (N=470) ou un placebo (N=237). Les patients pouvaient avoir reçu un autre traitement systémique antérieur pour une maladie avancée, en plus du sorafénib. La randomisation a été stratifiée sur l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB], ou autre), la zone géographique (Asie, autres régions) et sur la dissémination extra hépatique de la maladie et / ou l'envahissement macrovasculaire (oui, non).
Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères secondaires d'efficacité étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse objective (ORR), évalués par l'investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1). Les évaluations tumorales étaient effectuées toutes les 8 semaines. Les sujets poursuivaient le traitement de l'étude en aveugle après progression radiologique de la maladie tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à nécessité de mettre en œuvre un traitement antitumoral ultérieur, systémique ou local hépatique. Un crossover du bras placebo vers le bras cabozantinib n'était pas autorisé pendant la phase de traitement en aveugle. Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la pathologie étaient similaires dans les groupes cabozantinib et placebo et sont présentées ci-dessous pour les 707 patients randomisés
:
La majorité des patients (82 %) était de sexe masculin. L'âge médian était 64 ans. La majorité des patients était caucasiens (56%) et 34 % étaient asiatiques. Cinquante-trois pourcent (53%) avaient un statut de performance ECOG (PS) 0 et 47 % un ECOG PS 1. Presque tous les patients (99 %) étaient Child-Pugh
A et 1 % étaient Child-Pugh B. L'étiologie du CHC comportait 38 % de virus de l'hépatite B (VHB), 21 % de virus de l'hépatite C (VHC) et 40% d'autres causes (ni VHB ni VHC). Soixante-dix-huit pourcent (78 %) présentaient un envahissement vasculaire macroscopique et/ou dissémination tumorale extrahépatique, 41 % avaient un taux d'alfa-foetoprotéine (AFP) ≥ 400 μg/L, 44 % avaient reçu un traitement loco-régional par embolisation transartérielle ou perfusion de chimiothérapie, 37 % avaient eu radiothérapie avant le traitement par cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib était de 5,32 mois. Soixante-douze pour cent (72 %) des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur pour un stade avancé de la maladie et 28 % des patients en avaient reçu deux.
Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été démontrée pour le cabozantinib par rapport au placebo (Tableau 8 et Figure 6). Les résultats sur la PFS et sur l'ORR sont résumés dans le Tableau
8.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans le carcinome hépatocellulaire (population ITT, CELESTIAL)

	CABOMETYX (N=470)	Placebo (N=237)
Survie Globale (OS)
OS médiane (IC 95 %), mois	10,2 (9,1 ; 12,0)	8,0 (6,8 ; 9,4)
HR (IC 95 %)1,2	0,76 (0,63 ; 0,92)
p1	p=0,0049
Survie sans progression (PFS)3
PFS médiane, mois (IC 95 %)	5,2 (4,0 ; 5,5)	1,9 (1,9 ; 1.9)
HR (IC 95 %)1	0,44 (0,36 ; 0,52)
p1	p<0,0001
Estimation de Kaplan-Meier du pourcentage de sujets sans événement à 3 mois
% (IC 95 %)	67,0% (62,2% ; 71,3%)	33,3% (27,1% ; 39,7%)
Taux de réponse objective (ORR) n (%)3
Réponse complète (CR)	0	0
Réponse partielle (PR)	18 (4)	1 (0.4)
ORR (CR+PR)	18 (4)	1 (0.4)
p1,4	p=0,0086
Maladie stable	282 (60)	78 (33)
Maladie progressive	98 (21)	131 (55)

¹ test du log-rank stratifié bilatéral avec comme facteurs de stratification l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autre), la zone géographique (Asie, autres régions) et la présence d'une dissémination extrahépatique de la maladie et / ou d'un envahissement macrovasculaire (oui, non) (selon les données IVRS data) ² estimé par le modèle des risques proportionnels de Cox
³ évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
⁴ test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié
Figure 6 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie globale (CELESTIAL)
Figure 7 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie sans progression (CELESTIAL)
L'incidence des traitements anticancéreux systémiques hors radiothérapie et locaux hépatiques non prévus au protocole (NPACT) et était de 26 % dans le groupe cabozantinib et de 33 % dans le groupe
0 6 12 18 24 30 36 420.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 6 12 18 24 30 360.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Mois
CABOMETYX
Placebo
P^r
ob
ab
_ili^t
é d
e s
u^r
_vi^e
_P^r
ob
ab
_ili^t
_é d
e s
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ns
p^r
og
re
ss
_ioⁿ
Mois
Nombre de patients à
risque
CABOMETYX
Placebo
CABOMETYX
Placebo
Nombre de patients à
risque
CABOMETYX
Placebo
placebo. Les sujets recevant ces traitements devaient interrompre le traitement de l'étude. Une analyse exploratoire de l'OS censurant l'utilisation de traitements antitumoraux non prévus au protocole soutient l'analyse principale : le HR, ajusté sur les facteurs de stratification (selon IxRS), était de 0,66 (IC 95 %: 0,52 ; 0,84; p log rank stratifiée = 0,0005). La durée médiane d'OS estimée par la méthode de Kaplan-Meier était de 11,1 mois dans le groupe cabozantinib versus 6,9 mois dans le groupe placebo,
soit une différence des médianes estimée à 4,2 mois.
La qualité de vie non spécifique à la pathologie a été évaluée à l'aide de l'EuroQoL EQ-5D-5L. Un effet négatif du cabozantinib par rapport au placebo sur le score d'utilité EQ-5D a été observé au cours des premières semaines de traitement. Les données de qualité de vie disponibles sont limitées après cette période.
Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
Étude contrôlée versus placebo chez des patients adultes ayant reçu un traitement systémique antérieur et qui sont réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (COSMIC-311)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans l'étude COSMIC-311, un essai multicentrique randomisé (2:1), en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultes atteints d'un carcinome différencié de la thyroïde localement avancé ou métastatique qui avait progressé après un ou deux traitements antérieurs ciblant le VEGFR (incluant le lenvatinib ou le sorafénib de façon non exclusive) et qui étaient réfractaires à l'iode radioactif ou non éligibles. Les patients présentant une maladie mesurable et une progression radiographique documentée selon les critères RECIST 1.1 par l'investigateur, pendant ou après un traitement par VEGFR TKI, ont été randomisés (N = 258) pour recevoir 60 mg de cabozantinib par voie orale une fois par jour (N = 170) ou un placebo (N = 88).
La randomisation a été stratifiée en fonction de l'administration préalable du traitement par lenvatinib (oui vs non) et l'âge (≤ 65 ans vs > 65 ans). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à permuter pour recevoir du cabozantinib après confirmation de la progression de la maladie par un comité d'évaluation radiologique indépendant en aveugle. Les sujets ont poursuivi le traitement de l'étude en aveugle tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) dans la population ITT et le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) chez les 100 premiers patients randomisés, évalués une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon RECIST 1.1. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines après la randomisation pendant les 12 premiers mois de l'étude, puis toutes les 12 semaines par la suite. La survie globale (Overall Survival - OS) était un critère d'évaluation supplémentaire.
L'analyse principale de la PFS a inclus 187 patients randomisés, 125 dans le groupe cabozantinib et 62 dans le groupe placebo. Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (intervalle 32 - 85 ans), 51 % ayant ≥ 65 ans, 13 % ayant ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (70 %), 18 % des patients étaient asiatiques et 55 % étaient des femmes. Sur le plan histologique, 55 % avaient un diagnostic confirmé de carcinome papillaire de la thyroïde, 48 % de carcinome folliculaire de la thyroïde avec 17 % de cellules de Hürthle. Des métastases étaient présentes chez 95 % des patients : pulmonaires chez 68 %, dans les ganglions lymphatiques chez 67 %, osseuses chez 29 %, pleurales chez 18 % et hépatiques chez 15 %. Cinq patients n'avaient pas reçu de IRA au préalable en raison d'une inéligibilité, 63 % avaient reçu au préalable du lenvatinib, 60 % avaient reçu au préalable du sorafénib et 23 % avaient reçu à la fois du sorafénib et du lenvatinib. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (48 %) ou
1 (52 %).
La durée médiane du traitement a été de 4,4 mois dans le groupe cabozantinib et de 2,3 mois dans le groupe placebo.
Les résultats de l'analyse principale (avec une date de clôture de la base au 19 août 2020 et une durée médiane de suivi de 6,2 mois pour la PFS), et l'analyse actualisée (avec une date de clôture de la base au 08 février 2021 et une durée médiane de suivi de 10,1 mois pour la PFS) sont présentés dans le Tableau 9. L'essai n'a pas démontré d'amélioration statistiquement significative du taux de réponse objective (ORR) pour les patients randomisés sous cabozantinib (n=67) par rapport au placebo (n=33) : 15 % contre 0 %. L'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (suivi médian de 6,2 mois) pour les patients randomisés sous cabozantinib (n=125) par rapport au placebo (n=62). Une analyse actualisée de la PFS et de l'OS (suivi médian de 10,1 mois) a été réalisée incluant 258 patients randomisés, 170 sous cabozantinib et 88 sous placebo. L'analyse de la survie globale a été limitée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le cabozantinib.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité (COSMIC-311)

	Analyse principale1 (ITT)		Analyse actualisée2 (ITT complète)
	CABOMETYX (n=125)	Placebo (n=62)	CABOMETYX (n=170)	Placebo (n=88)
Survie Sans Progression (PFS)*
Nombre d'évènements, (%)	31 (25)	43 (69)	62 (36)	69 (78)
Maladie progressive	25 (20)	41 (66)	50 (29)	65 (74)
Décès	6 (4,8)	2 (3,2)	12 (7,1)	4 (4,5)
PFS médiane (IC à 96 %) en mois	NE (5,7 ; NE)	1.9 (1,8 ; 3,6)	11.0 (7,4 ; 13,8)	1.9 (1,9 ; 3,7)
HR (IC à 96 %) 3	0,22 (0,13 ; 0,36)		0,22 (0,15 ; 0,32)
p4	< 0,0001
Survie Globale
Nombre d'évènements, n (%)	17 (14)	14 (23)	37 (22)	21 (24)
HR (IC à 95 %) 3	0,54 (0,27 ; 1,11)		0,76 (0,45 ; 1,31)
	Analyse principale1
Taux de réponse objective (ORR)5
	CABOMETYX (n=67)		Placebo (n=33)
Survie Globale (%)	10 (15)		0 (0)
Réponse complète	0		0
Réponse partielle	10 (15)		0
Maladie stable	46 (69)		14 (42)
Maladie progressive	4 (6)		18 (55)

* L'analyse principale de la PFS comprenait la censure pour les nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats pour la PFS avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents. IC, intervalle de confiance ; NE, non évaluable
¹ La date limite de l'analyse principale est le 19 août 2020.
² La date limite de l'analyse actualisée est le 08 février 2021.
³ Estimé par le modèle des risques proportionnels de Cox.
⁴ Test du log-rank stratifié en fonction d'un traitement antérieur par lenvatinib (oui vs non) et de l'âge (≤ 65 ans vs > 65 ans) comme facteurs de stratification (selon les données IXRS).
⁵ Sur la base des 100 premiers patients inclus dans l'étude avec une durée médiane de suivi de 8,9 mois, n=67 dans le groupe CABOMETYX et n=33 dans le groupe placebo. L'amélioration de l'ORR n'était pas statistiquement significative.
Figure 8 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) de l'étude COSMIC-311 (Analyse actualisée [date de clôture : 08 février 2021], N=258)
l
_iv^a CABOMETYX
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Placebo
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F^r
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y o
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a^b
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Nombre de patients à
Mois
risque:
CABOMETYX
Placebo
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats de certaines études réalisées avec le cabozantinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs solides malignes (voir rubrique 4.2. pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
ADVL 1211
Une étude de phase 1 (ADVL1211) du cabozantinib chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides a été menée par le Children Oncology Group (COG). Les patients éligibles étaient âgés de 2 ans à 18 ans. Cette étude a inclus des patients à trois doses différentes : 30 mg/m², 40 mg/m² et 55 mg/m² une fois par jour selon un schéma posologique continu (dose hebdomadaire calculée selon la surface corporelle et arrondie aux 20 mg les plus proches). La posologie du cabozantinib a été définie en fonction de la surface corporelle selon un nomogramme. L'objectif était de définir la toxicité dose-limitante (TDL), de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), d'obtenir des données pharmacocinétiques préliminaires chez les enfants et d'explorer l'efficacité dans les tumeurs solides. Quarante et un patients ont été inclus, dont 36 ont fait l'objet d'une évaluation complète. Les patients présentaient une diversité de tumeurs solides : carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) (n=5), ostéosarcome (n=2), sarcome d'Ewing (SEW) (n=4), rhabdomyosarcome (RMS) (n=2), autre sarcome des tissus mous (STM) (n=4), tumeur de Wilms (TW) (n=2), hépatoblastome (n=2), carcinome hépatocellulaire (CHC) (n=2), carcinome à cellules rénales (CCR) (n=3), tumeurs du système nerveux central (SNC) (n=9), et autres (n=6). Parmi les 36 patients évalués, quatre patients (11,1%) ont obtenu une meilleure réponse complète ou une réponse partielle (PR) et huit patients (22,2%) ont eu une maladie stable (SD) (pendant au moins 6 cycles). Sur les 12 patients présentant une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) supérieure ou égale à 6 cycles, 10 patients appartenaient aux groupes cabozantinib 40 mg/m² ou 55 mg/m² (respectivement, sept et trois).
D'après l'évaluation centralisée, des réponses partielles ont été observées chez 2/5 patients atteints de carcinome médullaire de la thyroïde, un patient atteint d'une tumeur de Wilms et un patient atteint d'un sarcome à cellules claires.
ADVL1622
ADVL1622 a évalué l'activité du cabozantinib dans des tumeurs solides pédiatriques sélectionnées. Cet essai de phase 2, multicentrique, ouvert, en deux phases, a porté sur les sous-groupes stratifiés de tumeurs solides suivants : sous-groupes stratifiés des non-ostéosarcomes (incluant le sarcome d'Ewing, le rhabdomyosarcome (RMS), les sarcomes des tissus mous non-rhabdomyosarcomes (STMNR) et la tumeur de Wilms), sous-groupe stratifié des ostéosarcomes et sous-groupes stratifiés des tumeurs solides rares (y compris le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT), le carcinome à cellules rénales (CCR), le carcinome hépatocellulaire (CHC), l'hépatoblastome, le carcinome corticosurrénalien et d'autres tumeurs solides). Le cabozantinib a été administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu de cycles de 28 jours à une dose de 40 mg/m²/jour (dose hebdomadaire cumulée de 280 mg/m² en utilisant un nomogramme). Les patients étaient âgés de 2 à 30 ans au moment de l'inclusion dans l'étude pour tous les sous-groupes, et de 2 à 18 ans pour les carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT), les carcinomes à cellules claires (CCR) et les carcinomes hépatocellulaires (CHC).
Pour les sous-groupes des non-ostéosarcomes et des tumeurs rares, le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (ORR). Pour le sous-groupe des ostéosarcomes, un modèle en deux phase a été utilisé, comprenant un double critère de réponse objective (CR + PR) basé sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 et le succès du traitement défini par une maladie stable (SD) pendant ≥4 mois.
La pharmacocinétique du cabozantinib a été évaluée chez l'enfant et l'adolescent (voir rubrique 5.2)
Résumé des résultats d'efficacité
A la date de clôture des données (30 juin 2021), 108/109 patients avaient reçu au moins une dose de cabozantinib. Chaque sous-groupe stratifié des non-ostéosarcomes comprenait 13 patients. Aucune réponse au traitement n'a été observée dans ces sous-groupes. Le sous-groupe des ostéosarcomes comprenait au total 29 patients, dont 17 enfants (âgés de 9 à 17 ans) et 12 adultes (âgés de 18 à 22 ans).
Dans le sous-groupe des ostéosarcomes, tous les patients avaient reçu un traitement systémique antérieur. Une réponse partielle (PR) a été observée chez un adulte et un enfant. Le taux de contrôle de la maladie était de 34,5% (IC 95% : 17,9 ; 54,3).