Cabotégravir (sodique) 30 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Vocabria doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Les comprimés de Vocabria sont indiqués dans le traitement de courte durée du VIH en association avec les comprimés de rilpivirine ; par conséquent, l'information produit de la rilpivirine injectable doit être consultée afin de connaître les recommandations posologiques.
<b>Avant d'initier Vocabria, les professionnels de santé doivent soigneusement sélectionner les </b><b>patients qui acceptent le schéma d'injection mensuelle requis et informer les patients de </b><b>l'importance de l'adhérence aux visites d'administration programmées afin de favoriser le </b>
<b>maintien du contrôle virologique et réduire le risque de rebond virologique et de développement </b><b>potentiel de résistance associée à l'oubli de doses (voir rubrique 4.4). </b>
Le médecin et le patient peuvent décider d'utiliser les comprimés de Vocabria pour une instauration par voie orale avant l'initiation des injections de cabotégravir afin d'évaluer la tolérance au cabotégravir (voir Tableau 1) ou peuvent initier directement les injections de cabotégravir (voir le RCP de cabotégravir injectable).
Posologie
<i>Adultes </i>
<i>Instauration par voie orale </i>
Lorsqu'ils sont utilisés pour l'instauration par voie orale, les comprimés de Vocabria et les comprimés de rilpivirine doivent être pris ensemble pendant environ un mois (au moins 28 jours) afin d'évaluer la tolérance au cabotégravir et à la rilpivirine (voir rubrique 4.4). Un comprimé de Vocabria 30 mg doit être pris avec un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour.
<b>Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez les patients adultes </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>INSTAURATION ORALE</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Médicament</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Pendant le mois 1</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Vocabria</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Rilpivirine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg une fois par jour</td> </tr> </table><i>Administration orale en cas d'oubli des injections de cabotégravir </i>
Si un patient estime qu'il ne pourra pas se présenter à une visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer jusqu'à 2 injections mensuelles consécutives ou une visite d'injection tous les 2 mois. Des données limitées sont disponibles sur le relais par voie orale avec d'autres traitements antirétroviraux (ARV) pleinement actifs (principalement à base d'INI), voir rubrique 5.1. Lorsque le traitement par voie orale dure plus de deux mois, un autre traitement oral est recommandé.
La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/-7 jours) après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine pour les patients recevant des injections mensuelles. Pour les patients recevant des injections tous les 2 mois, la première dose du traitement par voie orale doit être prise 2 mois (+/- 7 jours) après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine. L'administration sous forme d'injection doit être reprise le dernier jour du traitement par voie orale.
<i>Oubli de doses </i>
Si le patient oublie de prendre une dose de Vocabria comprimés, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sauf si la prochaine dose doit être prise dans les 12 heures. Si la prochaine dose doit être prise dans les 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement reprendre le schéma posologique habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures qui suivent la prise de Vocabria comprimés, il doit prendre un autre comprimé de Vocabria. Si un patient vomit plus de 4 heures après avoir pris Vocabria, comprimés, le patient n'a pas besoin de prendre une autre dose de Vocabria jusqu'à la prochaine dose régulière prévue.
<i>Sujets âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données disponibles
concernant l'utilisation du cabotégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (ClCr <30 mL/min et non dialysés [voir rubrique 5.2]). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale en phase terminale sous hémodialyse. Dans la mesure où plus de 99% du cabotégravir se lie aux protéines, la dialyse ne devrait pas modifier l'exposition au cabotégravir. En cas d'administration chez un patient sous hémodialyse, le cabotégravir doit être utilisé avec précaution.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh A ou B). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C [voir rubrique 5.2]). En cas d'administration chez un patient atteint d'une insuffisance hépatique sévère, le cabotégravir doit être utilisé avec précaution.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Vocabria chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Vocabria comprimés peut être pris avec ou sans nourriture. Lorsque Vocabria comprimés est pris en même temps que rilpivirine comprimés, Vocabria comprimés doit être pris avec un repas.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Hépatite B
Hépatite C
Immunodépression
Indice de masse corporelle élevé (> 30)
avec un historique de traitement incomplet ou incertain, sans analyses de résistance avant traitementVIH-1 sous-type A6/A1
avec un historique de traitement incomplet ou incertain, sans analyses de résistance avant traitement
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L'effet de Vocabria sur la grossesse chez la femme est inconnu.
Le cabotégravir n'a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides, mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l'animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme est inconnue.
Vocabria comprimés n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Sur la base des données obtenues chez l'animal, il est attendu que le cabotégravir soit excrété dans le lait maternel, bien que cela n'ait pas été confirmé chez l'Homme.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Il existe des données limitées sur l'utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L'effet de Vocabria sur la grossesse chez la femme est inconnu.
Le cabotégravir n'a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides, mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l'animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme est inconnue.
Vocabria comprimés n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Sur la base des données obtenues chez l'animal, il est attendu que le cabotégravir soit excrété dans le lait maternel, bien que cela n'ait pas été confirmé chez l'Homme.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteur d'intégrase, Code ATC : J05AJ04.
Mécanisme d'action
Le cabotégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Le cabotégravir a montré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de la concentration moyenne de cabotégravir nécessaire pour réduire la réplication virale de 50% (CE50) de 0,22 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), 0,74 nM dans les cellules 293T et 0,57 nM dans les cellules MT-4. Le cabotégravir a montré une activité antivirale in vitro contre un panel de 24 isolats cliniques du VIH-1 (trois isolats de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et 3 isolats du groupe O) avec des valeurs de CE50 allant de 0,02 nM à 1,06 nM dans le cas du VIH-1. Les valeurs de CE50 du cabotégravir pour trois isolats cliniques du VIH-2 allaient de 0,10 nM à 0,14 nM. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients infectés par le VIH-2.
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun médicament à l'activité intrinsèque anti-VIH n'a été antagoniste de l'activité antirétrovirale du cabotégravir (des analyses ont été menées in vitro en association avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l'emtricitabine).
Résistance in vitro
Isolement du VIH-1 de type sauvage et activité contre des souches résistantes : Aucun virus ayant multiplié la CE50 du cabotégravir par plus de 10 fois n'a été constaté après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l'intégrase (IN) sont apparues après le passage d'un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir : Q146L (indice de résistance (« fold change » = FC) : 1,3 - 4,6), S153Y (FC : 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). Comme mentionné ci-dessus, la détection de T124A correspond à la sélection d'un variant minoritaire préexistant n'ayant pas de sensibilité différentielle au cabotégravir. Aucune substitution d'acide aminé dans la région de l'intégrase n'a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu'au jour 56.
Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé avec les mutants contenant Q148K
ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148R ont entraîné une diminution d'un facteur 12 et les mutations E138K/Q148K une diminution d'un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R et les
mutations G140S/Q148R ont respectivement entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 22 et 12. Même si la mutation N155H n'a pas modifié la sensibilité au cabotégravir, les mutations N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 61. Les autres mutants ayant entraîné un FC allant de 5 à 10 sont : T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) et E92Q/N155H (FC = 5,3).
Résistance in vivo
Le nombre de sujets ayant répondu au critère d'échec virologique confirmé (EVC) était faible
dans les essais FLAIR et ATLAS (données groupées). Dans l'analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras recevant le traitement antirétroviral en cours (7/591, 1,2%). Les trois patients ayant présenté un EVC sous
cabotégravir plus rilpivirine dans l'essai FLAIR, pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient porteurs d'un sous-type A1. En outre, 2 des 3 patients ayant présenté un EVC ont développé pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux inhibiteurs d'intégrase alors qu'un patient a présenté une substitution G140R avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les 3 patients ayant développé un EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine : K101E, E138E/A/K/T ou E138K, et deux des trois sujets ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Dans l'étude ATLAS, les 3 patients en EVC étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. L'un des trois patients en EVC était porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de l'échec avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les trois patients en EVC étaient porteurs d'une substitution associée à une résistance à la rilpivirine lors de l'échec : E138A, E138E/K ou E138K, et ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de l'échec avaient également été observées à l'inclusion dans l'ADN du VIH-1 des PBMC. Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n'a jamais reçu d'injection.
Les substitutions associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, observées dans les essais ATLAS et FLAIR (données groupées), étaient G140R (n = 1), Q148R (n = 2) et N155H (n = 1).
Dans l'étude ATLAS-2M, 10 sujets ont répondu au critère d'EVC à la semaine 48 : 8 sujets (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 sujets (0,4%) dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines. Huit sujets ont répondu au critère d'EVC à la semaine 24 ou avant.
Dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5 sujets étaient porteurs à l'inclusion de mutations associées à une résistance à la rilpivirine : Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A et 1 sujet était porteur d'une mutation de résistance au cabotégravir, G140G/R (en plus de la mutation associée à la résistance à la rilpivirine : Y188Y/F/H/L ci-dessus). Lors de l'évaluation de la suspicion d'échec virologique (SEV) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 6 sujets étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la rilpivirine, dont
2 sujets ayant développé la mutation K101E et 1 sujet la mutation E138E/K lors de la SEV par rapport à l'analyse des résistances archivées à l'inclusion. Le FC de la rilpivirine était supérieur à la valeur seuil biologique pour 7 sujets et allait de 2,4 à 15. Cinq des 6 sujets porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI : N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). La substitution L74I associée aux INI a été observée chez 4 sujets sur 7. Le génotypage et le phénotypage de l'intégrase a échoué pour un sujet et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre sujet. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 8 semaines allaient de 0,6 à 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.
Dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines, aucun sujet ne présentait de substitution associée à une résistance à la rilpivirine ou aux INI à l'inclusion. Un sujet a présenté la substitution G190Q associée aux INNTI, en association avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un sujet a développé en cours de traitement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (mutations K101E + M230L) et un 2ème a conservé les substitutions associées
aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux sujets présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Les deux sujets étaient également porteurs lors de la SEV de mutations associées à une résistance aux INI : Q148R + E138E/K ou N155N/H et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux sujets n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'association Vocabria plus rilpivirine a été évaluée dans le cadre de deux études de non-infériorité de Phase III, randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, en ouvert et à groupes parallèles (études FLAIR [201584] et ATLAS [201585]). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Patients virologiquement contrôlés (sous traitement antérieur à base de dolutégravir depuis 20 semaines)
Dans l'étude FLAIR, 629 sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu un traitement à base de dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INI), pendant 20 semaines (soit dolutégravir/abacavir/lamivudine soit dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les sujets contrôlés virologiquement (ARN du VIH-1 <50 copies par mL, n = 566) ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'association Vocabria plus rilpivirine ou poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association Vocabria plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de Vocabria 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par Vocabria injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois pendant 44 semaines supplémentaires. Cette étude a été étendue à 96 semaines.
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois)
Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virologiquement contrôlés (pendant au moins 6 mois ; taux d'ARN du VIH-1 <50 copies par mL) ont été randomisés (1:1) et ont reçu l'association Vocabria plus rilpivirine ou ont poursuivi le TAC. Les sujets randomisés pour recevoir l'association Vocabria plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de Vocabria 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par Vocabria injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) tous les mois pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des sujets ont reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme 3ème agent à l'inclusion avant la randomisation et ceci de façon similaire entre les bras de traitement.
Données groupées
À l'inclusion, dans l'analyse groupée des deux études pivots pour le bras recevant l'association Vocabria plus rilpivirine, l'âge médian des sujets était de 38 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 1% étaient âgés de ≥ 65 ans et 7% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal pour les deux études était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).
Dans une analyse groupée des deux études pivots, l'association Vocabria plus rilpivirine était non inférieure au TAC en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,9% et 1,7%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC (0,2 ; IC à 95% : -1,4 ; 1,7) pour l'analyse groupée a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
Le critère d'évaluation principal et les autres résultats de la semaine 48 (incluant les résultats selon les caractéristiques principales à l'inclusion) des études FLAIR et ATLAS sont présentés dans les Tableaux 4 et 5.
Tableau 4 Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des
études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)
* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu'ils n'étaient pas contrôlés virologiquement.
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ;
TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 5 Proportion de sujets avec un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l'inclusion (snapshot des résultats)
IMC = indice de masse corporelle
IP = inhibiteur de protéase
INI = inhibiteur de l'intégrase
INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
Dans les études FLAIR et ATLAS, les différences entre les traitements étaient comparables quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge, classe du 3ème agent à l'inclusion).
Semaine 96 de l'étude FLAIR
Dans l'étude FLAIR, les résultats à la semaine 96 sont restés cohérents avec ceux obtenus à la semaine 48. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC [0,0 ; IC à 95% : -2,9 ; 2,9]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 c/mL dans le bras Vocabria plus rilpivirine et dans le bras TAC était respectivement de 87% et 89% (différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC [-2,8 ; IC à 95% : -8,2 ; 2,5]).
Injection directe versus instauration orale à la Semaine 124 de l'étude FLAIR.
Dans l'étude FLAIR, une évaluation de la sécurité et de l'efficacité a été réalisée à la Semaine 124 pour les patients choisissant de passer (à la Semaine 100) de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à Vocabria
plus rilpivirine dans la Phase d'Extension. Les sujets avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d'instauration orale, conduisant à un groupe instauration orale (OLI) (n=121) et un groupe injection directe (DTI) (n=111).
À la Semaine 124, la proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL était de 0,8% et de 0,9% pour les groupes instauration orale et injection directe, respectivement. Les taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 c/mL) étaient similaires dans les groupes OLI (93,4 %) et DTI (99,1 %).
Administration tous les deux mois
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois)
L'efficacité et la sécurité de Vocabria injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase IIIb de non-infériorité, randomisée, multicentrique, en ouvert et à groupes parallèles (étude ATLAS-2M [207966]). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Dans l'étude ATLAS-2M, 1 045 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et virologiquement contrôlés, ont été randomisés (1:1) et ont reçu le traitement injectable Vocabria plus rilpivirine administré soit tous les 2 mois soit tous les mois. Les sujets qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu le traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines. Les sujets randomisés pour recevoir les injections mensuelles de Vocabria (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et les injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les sujets randomisés pour recevoir les injections de Vocabria tous les 2 mois (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et les injections de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des sujets avaient reçu l'association Vocabria plus rilpivirine respectivement pendant
0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.
À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient âgés de ≥65 ans et 6 % présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à
350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal pour l'étude ATLAS-2M était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).
Dans l'étude ATLAS-2M, l'administration tous les 2 mois de Vocabria et rilpivirine était non inférieure à l'administration mensuelle de Vocabria et rilpivirine en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,7% et 1,0%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par Vocabria et rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,2) a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
Tableau 6 Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de
l'étude ATLAS-2M à 48 semaines (analyse snapshot)
* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu'ils n'étaient pas contrôlés virologiquement.
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ;
TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 7 Proportion de sujets ayant présenté un taux plasmatique d'ARN du VIH-
1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales
à l'inclusion (snapshot des résultats)
IMC = indice de masse corporelle
Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d'évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion (taux de lymphocytes CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).
Les résultats d'efficacité à la Semaine 96 sont comparables aux résultats du critère d'évaluation principal à la Semaine 48. Les injections de Vocabria plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à Vocabria et rilpivirine administrés tous les mois. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,1% et 1,1% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,0 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,5]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 91% et 90,2% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [0,8 ; IC à
95% : -2,8 ; 4,3]).
Les résultats d'efficacité à la Semaine 152 sont comparables aux résultats du critère d'évaluation principal à la Semaine 48 et à la Semaine 96. Les injections de Vocabria plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à Vocabria et rilpivirine administrés tous les mois. Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,7% et 1,0% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,7; IC à 95% : 0,1 ; 3,3]). Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 87% et 86% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,5; IC à 95% : -2,6 ; 5,6]).
Analyses post-hoc
Des analyses multivariées des études de phase 3 groupées (ATLAS jusqu'à 96 semaines, FLAIR jusqu'à 124 semaines et ATLAS-2M jusqu'à 152 semaines) ont examiné l'influence de divers facteurs sur le risque d'EVC. L'analyse des caractéristiques à l'inclusion (ACI) a examiné les caractéristiques
des participants et les caractéristiques virologiques à l'inclusion ainsi que le schéma posologique ; et l'analyse multivariée (AMV) a inclus les caractéristiques à l'inclusion et a intégré les concentrations plasmatiques attendues du médicament post-inclusion en cas d'EVC, à l'aide d'un modèle de régression avec une procédure de sélection de variables. Sur un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté des EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années ; 23 EVC ont été rapportés (1,4% des 1651 individus de ces études).
L'ACI a démontré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65 ; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87 ; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour une augmentation de 1 unité, p=0,04 ; RTI=3,97 pour ≥30 kg/m2, p=0,01) étaient associés à un EVC. D'autres variables, incluant le schéma d'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou des mutations de résistance au CAB/INI n'étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques clés suivantes présentes à l'inclusion a été associée à un risque accru d'EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou l'IMC ≥30 kg/m2 (voir tableau 8).
Tableau 8 Réponses virologiques selon la présence des caractéristiques clés à l'inclusion : mutations de résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A11 et IMC ≥30 kg/m2
1 Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (Juin 2020)
2 Basé sur l'algorithme Snapshot de la FDA : ARN <50 copies/mL à la Semaine 48 pour ATLAS, à la Semaine 124 pour FLAIR, à la Semaine 152 pour ATLAS-2M.
3 Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH ≥200 copies/mL.
4 Valeur prédictive positive (VPP) <2%; Valeur prédictive négative (VPN) : 98,5%; sensibilité : 34,8%; spécificité : 71,9%
5 VPP : 19,3%; VPN : 99,1%; sensibilité : 47,8%; spécificité : 96,7%
6 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l'inclusion (sur un total de 1651 individus).
Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, la proportion de sujets ayant eu un EVC était plus élevée que celle observée chez les patients n'ayant aucun ou un seul facteur de risque, avec un EVC identifié chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8% ; 46,7%)] traités avec le schéma posologique tous les 2 mois et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1% ; 31,9%)] traités avec le schéma posologique mensuel.
Relais par voie orale avec d'autres traitements ARV
Une analyse rétrospective des données groupées de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 sujets qui ont reçu un traitement de relais par voie orale pendant une durée médiane de 59 jours (25ème et 75ème centile 53-135) avec un traitement ARV autre que Vocabria plus rilpivirine (relais oral alternatif) durant le traitement par Vocabria plus rilpivirine à longue durée d'action en injections intramusculaires (IM). L'âge médian des sujets était de 32 ans, 14% étaient des femmes, 31% étaient d'origine non-caucasienne, 97% ont reçu un traitement à base d'inhibiteur d'intégrase (INI) pour le relais oral alternatif, 41% ont reçu un INNTI dans le cadre de leur traitement de relais oral alternatif (incluant la rilpivirine dans 11/12 cas), et 62% ont reçu un INTI. Trois sujets se sont retirés de l'étude pendant le relais oral ou peu de temps après le relais oral pour des raisons non liées à la sécurité. La suppression virologique (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 c/mL) a
été maintenue chez la majorité (≥ 96 %) des sujets. Au cours du relais par un traitement oral alternatif et durant la période suivant le relais oral alternatif (jusqu'à 2 injections de Vocabria plus rilpivirine après le relais oral), aucun cas d'EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 200 c/mL) n'a été observé.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vocabria comprimés dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le VIH-1.
Mécanisme d'action
Le cabotégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Le cabotégravir a montré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de la concentration moyenne de cabotégravir nécessaire pour réduire la réplication virale de 50% (CE50) de 0,22 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), 0,74 nM dans les cellules 293T et 0,57 nM dans les cellules MT-4. Le cabotégravir a montré une activité antivirale in vitro contre un panel de 24 isolats cliniques du VIH-1 (trois isolats de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et 3 isolats du groupe O) avec des valeurs de CE50 allant de 0,02 nM à 1,06 nM dans le cas du VIH-1. Les valeurs de CE50 du cabotégravir pour trois isolats cliniques du VIH-2 allaient de 0,10 nM à 0,14 nM. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients infectés par le VIH-2.
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun médicament à l'activité intrinsèque anti-VIH n'a été antagoniste de l'activité antirétrovirale du cabotégravir (des analyses ont été menées in vitro en association avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l'emtricitabine).
Résistance in vitro
Isolement du VIH-1 de type sauvage et activité contre des souches résistantes : Aucun virus ayant multiplié la CE50 du cabotégravir par plus de 10 fois n'a été constaté après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l'intégrase (IN) sont apparues après le passage d'un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir : Q146L (indice de résistance (« fold change » = FC) : 1,3 - 4,6), S153Y (FC : 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). Comme mentionné ci-dessus, la détection de T124A correspond à la sélection d'un variant minoritaire préexistant n'ayant pas de sensibilité différentielle au cabotégravir. Aucune substitution d'acide aminé dans la région de l'intégrase n'a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu'au jour 56.
Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé avec les mutants contenant Q148K
ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148R ont entraîné une diminution d'un facteur 12 et les mutations E138K/Q148K une diminution d'un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R et les
mutations G140S/Q148R ont respectivement entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 22 et 12. Même si la mutation N155H n'a pas modifié la sensibilité au cabotégravir, les mutations N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 61. Les autres mutants ayant entraîné un FC allant de 5 à 10 sont : T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) et E92Q/N155H (FC = 5,3).
Résistance in vivo
Le nombre de sujets ayant répondu au critère d'échec virologique confirmé (EVC) était faible
dans les essais FLAIR et ATLAS (données groupées). Dans l'analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras recevant le traitement antirétroviral en cours (7/591, 1,2%). Les trois patients ayant présenté un EVC sous
cabotégravir plus rilpivirine dans l'essai FLAIR, pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient porteurs d'un sous-type A1. En outre, 2 des 3 patients ayant présenté un EVC ont développé pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux inhibiteurs d'intégrase alors qu'un patient a présenté une substitution G140R avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les 3 patients ayant développé un EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine : K101E, E138E/A/K/T ou E138K, et deux des trois sujets ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Dans l'étude ATLAS, les 3 patients en EVC étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. L'un des trois patients en EVC était porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de l'échec avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les trois patients en EVC étaient porteurs d'une substitution associée à une résistance à la rilpivirine lors de l'échec : E138A, E138E/K ou E138K, et ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de l'échec avaient également été observées à l'inclusion dans l'ADN du VIH-1 des PBMC. Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n'a jamais reçu d'injection.
Les substitutions associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, observées dans les essais ATLAS et FLAIR (données groupées), étaient G140R (n = 1), Q148R (n = 2) et N155H (n = 1).
Dans l'étude ATLAS-2M, 10 sujets ont répondu au critère d'EVC à la semaine 48 : 8 sujets (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 sujets (0,4%) dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines. Huit sujets ont répondu au critère d'EVC à la semaine 24 ou avant.
Dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5 sujets étaient porteurs à l'inclusion de mutations associées à une résistance à la rilpivirine : Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A et 1 sujet était porteur d'une mutation de résistance au cabotégravir, G140G/R (en plus de la mutation associée à la résistance à la rilpivirine : Y188Y/F/H/L ci-dessus). Lors de l'évaluation de la suspicion d'échec virologique (SEV) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 6 sujets étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la rilpivirine, dont
2 sujets ayant développé la mutation K101E et 1 sujet la mutation E138E/K lors de la SEV par rapport à l'analyse des résistances archivées à l'inclusion. Le FC de la rilpivirine était supérieur à la valeur seuil biologique pour 7 sujets et allait de 2,4 à 15. Cinq des 6 sujets porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI : N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). La substitution L74I associée aux INI a été observée chez 4 sujets sur 7. Le génotypage et le phénotypage de l'intégrase a échoué pour un sujet et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre sujet. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 8 semaines allaient de 0,6 à 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.
Dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines, aucun sujet ne présentait de substitution associée à une résistance à la rilpivirine ou aux INI à l'inclusion. Un sujet a présenté la substitution G190Q associée aux INNTI, en association avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un sujet a développé en cours de traitement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (mutations K101E + M230L) et un 2ème a conservé les substitutions associées
aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux sujets présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Les deux sujets étaient également porteurs lors de la SEV de mutations associées à une résistance aux INI : Q148R + E138E/K ou N155N/H et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux sujets n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'association Vocabria plus rilpivirine a été évaluée dans le cadre de deux études de non-infériorité de Phase III, randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, en ouvert et à groupes parallèles (études FLAIR [201584] et ATLAS [201585]). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Patients virologiquement contrôlés (sous traitement antérieur à base de dolutégravir depuis 20 semaines)
Dans l'étude FLAIR, 629 sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu un traitement à base de dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INI), pendant 20 semaines (soit dolutégravir/abacavir/lamivudine soit dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les sujets contrôlés virologiquement (ARN du VIH-1 <50 copies par mL, n = 566) ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'association Vocabria plus rilpivirine ou poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association Vocabria plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de Vocabria 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par Vocabria injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois pendant 44 semaines supplémentaires. Cette étude a été étendue à 96 semaines.
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois)
Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virologiquement contrôlés (pendant au moins 6 mois ; taux d'ARN du VIH-1 <50 copies par mL) ont été randomisés (1:1) et ont reçu l'association Vocabria plus rilpivirine ou ont poursuivi le TAC. Les sujets randomisés pour recevoir l'association Vocabria plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de Vocabria 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par Vocabria injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) tous les mois pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des sujets ont reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme 3ème agent à l'inclusion avant la randomisation et ceci de façon similaire entre les bras de traitement.
Données groupées
À l'inclusion, dans l'analyse groupée des deux études pivots pour le bras recevant l'association Vocabria plus rilpivirine, l'âge médian des sujets était de 38 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 1% étaient âgés de ≥ 65 ans et 7% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal pour les deux études était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).
Dans une analyse groupée des deux études pivots, l'association Vocabria plus rilpivirine était non inférieure au TAC en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,9% et 1,7%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC (0,2 ; IC à 95% : -1,4 ; 1,7) pour l'analyse groupée a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
Le critère d'évaluation principal et les autres résultats de la semaine 48 (incluant les résultats selon les caractéristiques principales à l'inclusion) des études FLAIR et ATLAS sont présentés dans les Tableaux 4 et 5.
Tableau 4 Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des
études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)
| FLAIR | ATLAS | Données groupées | ||||
| Vocabria + RPV N = 283 |
TAC N = 283 |
Vocabria + RPV N = 308 |
TAC N = 308 |
Vocabria + RPV N = 591 |
TAC N = 591 |
|
| ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL†, n (%) |
6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10 (1,7) |
| Différence entre les traitements (%) (IC à 95%)* |
-0,4 (-2,8 ; 2,1) | 0,7 (-1,2 ; 2,5) | 0,2 (-1,4 ; 1,7) | |||
| ARN du VIH-1 <50 copies/mL, n (%) |
265 (93,6) | 264 (93,3) |
285 (92,5) | 294 (95,5) |
550 (93,1) | 558 (94,4) |
| Différence entre les traitements (%) (IC à 95%)* |
0,4 (-3,7 ; 4,5) | -3,0 (-6,7 ; 0,7) | -1,4 (-4,1 ; 1,4) | |||
| Absence de données virologiques à 48 semaines, n (%) |
12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11 (3,6) | 30 (5,1) | 23 (3,9) |
| Raisons | ||||||
| Sortie de l'étude ou arrêt du médicament à l'étude en raison d'un évènement indésirable ou du décès, n (%) |
8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Sortie de l'étude ou arrêt du médicament à l'étude pour d'autres raisons, n (%) |
4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16 (2,7) |
| Données manquantes dans l'intervalle de l'analyse, mais poursuite de l'étude, n (%) |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu'ils n'étaient pas contrôlés virologiquement.
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ;
TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 5 Proportion de sujets avec un taux d'ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l'inclusion (snapshot des résultats)
| Caractéristiques à l'inclusion | Données groupées des études FLAIR et ATLAS | ||
| Vocabria + RPV N = 591 n/N (%) |
TAC N = 591 n/N (%) |
||
| CD4+ à l'inclusion (cellules/ mm3) |
<350 ≥350 à <500 ≥500 |
0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4) |
2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9) |
| Sexe | Hommes Femmes |
6/429 (1,4) 5/162 (3,1) |
9/423 (2,1) 1/168 (0,6) |
| Origine ethnique |
Caucasienne Afro- américaine/africaine Asiatique/autre |
9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52 |
7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48 |
| IMC | <30 kg/m2 ≥30 kg/m2 |
6/491 (1,2) 5/100 (5,0) |
8/488 (1,6) 2/103 (1,9) |
| Âge (ans) | <50 ≥50 |
9/492 (1,8) 2/99 (2,0) |
8/466 (1,7) 2/125 (1,6) |
| Traitement antiviral à l'inclusion lors de la randomisation |
IP INI INNTI |
1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6) |
0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6) |
IMC = indice de masse corporelle
IP = inhibiteur de protéase
INI = inhibiteur de l'intégrase
INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
Dans les études FLAIR et ATLAS, les différences entre les traitements étaient comparables quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge, classe du 3ème agent à l'inclusion).
Semaine 96 de l'étude FLAIR
Dans l'étude FLAIR, les résultats à la semaine 96 sont restés cohérents avec ceux obtenus à la semaine 48. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC [0,0 ; IC à 95% : -2,9 ; 2,9]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 c/mL dans le bras Vocabria plus rilpivirine et dans le bras TAC était respectivement de 87% et 89% (différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC [-2,8 ; IC à 95% : -8,2 ; 2,5]).
Injection directe versus instauration orale à la Semaine 124 de l'étude FLAIR.
Dans l'étude FLAIR, une évaluation de la sécurité et de l'efficacité a été réalisée à la Semaine 124 pour les patients choisissant de passer (à la Semaine 100) de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à Vocabria
plus rilpivirine dans la Phase d'Extension. Les sujets avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d'instauration orale, conduisant à un groupe instauration orale (OLI) (n=121) et un groupe injection directe (DTI) (n=111).
À la Semaine 124, la proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL était de 0,8% et de 0,9% pour les groupes instauration orale et injection directe, respectivement. Les taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 c/mL) étaient similaires dans les groupes OLI (93,4 %) et DTI (99,1 %).
Administration tous les deux mois
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois)
L'efficacité et la sécurité de Vocabria injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase IIIb de non-infériorité, randomisée, multicentrique, en ouvert et à groupes parallèles (étude ATLAS-2M [207966]). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Dans l'étude ATLAS-2M, 1 045 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et virologiquement contrôlés, ont été randomisés (1:1) et ont reçu le traitement injectable Vocabria plus rilpivirine administré soit tous les 2 mois soit tous les mois. Les sujets qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu le traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines. Les sujets randomisés pour recevoir les injections mensuelles de Vocabria (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et les injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les sujets randomisés pour recevoir les injections de Vocabria tous les 2 mois (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et les injections de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des sujets avaient reçu l'association Vocabria plus rilpivirine respectivement pendant
0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.
À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient âgés de ≥65 ans et 6 % présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à
350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal pour l'étude ATLAS-2M était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).
Dans l'étude ATLAS-2M, l'administration tous les 2 mois de Vocabria et rilpivirine était non inférieure à l'administration mensuelle de Vocabria et rilpivirine en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,7% et 1,0%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par Vocabria et rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,2) a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
Tableau 6 Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de
l'étude ATLAS-2M à 48 semaines (analyse snapshot)
| Administration tous les 2 mois (1 fois/8 semaines) |
Administration mensuelle (1 fois/4 semaines) |
|
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL†, n (%) |
9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Différence entre les traitements (%) (IC à 95%)* |
0,8 (-0,6 ; 2,2) | |
| Administration tous les 2 mois (1 fois/8 semaines) |
Administration mensuelle (1 fois/4 semaines) |
|
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| ARN du VIH-1 <50 copies/mL, n (%) |
492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Différence entre les traitements (%) (IC à 95%)* |
0,8 (-2,1 ; 3,7) | |
| Absence de données virologiques à 48 semaines, n (%) |
21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Raisons : | ||
| Sortie de l'étude en raison d'évènement indésirable ou du décès, n (%) |
9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Sortie de l'étude pour d'autres raisons, n (%) |
12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Données manquantes dans l'intervalle de l'analyse, mais poursuite de l'étude, n (%) |
0 | 0 |
* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu'ils n'étaient pas contrôlés virologiquement.
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ;
TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 7 Proportion de sujets ayant présenté un taux plasmatique d'ARN du VIH-
1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales
à l'inclusion (snapshot des résultats)
| Caractéristiques à l'inclusion | Nombre de sujets ayant un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 c/mL/nombre total évalué (%) |
||
| Administration tous les deux mois (1 fois/8 semaines) |
Administration mensuelle (1 fois/4 semaines) |
||
| CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) |
<350 | 1/35 (2,9) | 1/27 (3,7) |
| 350 à <500 | 1/96 (1,0) | 0/ 89 | |
| ≥500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Sexe | Hommes | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Femmes | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Origine ethnique | Caucasienne | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Non-caucasienne | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Afro- américaine/africaine |
4/101 (4,0) | 0/ 90 | |
| Non afro- américaine/sans origine africaine |
5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| IMC | <30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| Caractéristiques à l'inclusion ≥30 kg/m2 |
Nombre de sujets ayant un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 c/mL/nombre total évalué (%) |
||
| Administration tous les deux mois (1 fois/8 semaines) |
Administration mensuelle (1 fois/4 semaines) |
||
| 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | ||
| Âge (ans) | <35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 à <50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Exposition antérieure à CAB/RPV |
Aucune | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1 - 24 semaines | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| >24 semaines | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
IMC = indice de masse corporelle
Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d'évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion (taux de lymphocytes CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).
Les résultats d'efficacité à la Semaine 96 sont comparables aux résultats du critère d'évaluation principal à la Semaine 48. Les injections de Vocabria plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à Vocabria et rilpivirine administrés tous les mois. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,1% et 1,1% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,0 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,5]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 91% et 90,2% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [0,8 ; IC à
95% : -2,8 ; 4,3]).
Les résultats d'efficacité à la Semaine 152 sont comparables aux résultats du critère d'évaluation principal à la Semaine 48 et à la Semaine 96. Les injections de Vocabria plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à Vocabria et rilpivirine administrés tous les mois. Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,7% et 1,0% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,7; IC à 95% : 0,1 ; 3,3]). Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 87% et 86% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,5; IC à 95% : -2,6 ; 5,6]).
Analyses post-hoc
Des analyses multivariées des études de phase 3 groupées (ATLAS jusqu'à 96 semaines, FLAIR jusqu'à 124 semaines et ATLAS-2M jusqu'à 152 semaines) ont examiné l'influence de divers facteurs sur le risque d'EVC. L'analyse des caractéristiques à l'inclusion (ACI) a examiné les caractéristiques
des participants et les caractéristiques virologiques à l'inclusion ainsi que le schéma posologique ; et l'analyse multivariée (AMV) a inclus les caractéristiques à l'inclusion et a intégré les concentrations plasmatiques attendues du médicament post-inclusion en cas d'EVC, à l'aide d'un modèle de régression avec une procédure de sélection de variables. Sur un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté des EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années ; 23 EVC ont été rapportés (1,4% des 1651 individus de ces études).
L'ACI a démontré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65 ; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87 ; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour une augmentation de 1 unité, p=0,04 ; RTI=3,97 pour ≥30 kg/m2, p=0,01) étaient associés à un EVC. D'autres variables, incluant le schéma d'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou des mutations de résistance au CAB/INI n'étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques clés suivantes présentes à l'inclusion a été associée à un risque accru d'EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou l'IMC ≥30 kg/m2 (voir tableau 8).
Tableau 8 Réponses virologiques selon la présence des caractéristiques clés à l'inclusion : mutations de résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A11 et IMC ≥30 kg/m2
| Caractéristiques à l'inclusion (nombre) |
Succès virologique (%)2 | Echec virologique confirmé (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| TOTAL (Intervalle de confiance à 95%) |
1231/1431 (86,0) (84,1% ; 87,8%) |
23/1431 (1,6)6 (1,0% ; 2,4%) |
1 Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (Juin 2020)
2 Basé sur l'algorithme Snapshot de la FDA : ARN <50 copies/mL à la Semaine 48 pour ATLAS, à la Semaine 124 pour FLAIR, à la Semaine 152 pour ATLAS-2M.
3 Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH ≥200 copies/mL.
4 Valeur prédictive positive (VPP) <2%; Valeur prédictive négative (VPN) : 98,5%; sensibilité : 34,8%; spécificité : 71,9%
5 VPP : 19,3%; VPN : 99,1%; sensibilité : 47,8%; spécificité : 96,7%
6 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l'inclusion (sur un total de 1651 individus).
Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, la proportion de sujets ayant eu un EVC était plus élevée que celle observée chez les patients n'ayant aucun ou un seul facteur de risque, avec un EVC identifié chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8% ; 46,7%)] traités avec le schéma posologique tous les 2 mois et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1% ; 31,9%)] traités avec le schéma posologique mensuel.
Relais par voie orale avec d'autres traitements ARV
Une analyse rétrospective des données groupées de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 sujets qui ont reçu un traitement de relais par voie orale pendant une durée médiane de 59 jours (25ème et 75ème centile 53-135) avec un traitement ARV autre que Vocabria plus rilpivirine (relais oral alternatif) durant le traitement par Vocabria plus rilpivirine à longue durée d'action en injections intramusculaires (IM). L'âge médian des sujets était de 32 ans, 14% étaient des femmes, 31% étaient d'origine non-caucasienne, 97% ont reçu un traitement à base d'inhibiteur d'intégrase (INI) pour le relais oral alternatif, 41% ont reçu un INNTI dans le cadre de leur traitement de relais oral alternatif (incluant la rilpivirine dans 11/12 cas), et 62% ont reçu un INTI. Trois sujets se sont retirés de l'étude pendant le relais oral ou peu de temps après le relais oral pour des raisons non liées à la sécurité. La suppression virologique (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 c/mL) a
été maintenue chez la majorité (≥ 96 %) des sujets. Au cours du relais par un traitement oral alternatif et durant la période suivant le relais oral alternatif (jusqu'à 2 injections de Vocabria plus rilpivirine après le relais oral), aucun cas d'EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 200 c/mL) n'a été observé.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vocabria comprimés dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le VIH-1.
Source : EMA
Effets indésirables
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Source : ANSM
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