Cablivi 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antithrombotiques, code ATC : B01AX07.
Mécanisme d'action
Le caplacizumab est un Nanobody bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), relié génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entrainant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.
Effets pharmacodynamiques
Inhibition de la cible
L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand : l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant en dessous de 10 % et 20 %, respectivement. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour des taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.
Élimination de la cible
L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur, l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand, a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du
facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'emploi du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 3 études randomisées et contrôlées : Étude de phase III ALX0681-C301
« HERCULES », étude de phase III ALX0681-C302 « Post-HERCULES » et étude de phase II ALX-0681-2.1/10 « TITAN ».
Efficacité
Étude ALX0681-C301 (HERCULES)
Dans cette étude en double aveugle, contrôlée, versus placebo, des patients ayant un épisode de PTTa ont été randomisés, selon le ratio 1:1, pour recevoir soit du caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, avec une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, avec une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c'est à dire après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.
Dans cette étude, 145 patients ayant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans, et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.
La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de
35 jours.
Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation plaquettaire à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.
Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72 ; placebo 3/73), ou présentant une exacerbation de PTTa (3/72 ; placebo 28/73), ou de survenue d'au moins un épisode thromboembolique majeur pendant la période de traitement par le médicament à l'étude (6/72 ; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab, 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieur de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72 ; rechute : 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73 ; rechute 0/73) (p < 0,001).
Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à trois patients du groupe placebo (3/73).
Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
Tableau 2. Résumé du nombre d'échanges plasmatiques (EP), du volume total de plasma utilisé, du nombre de jours à l'hôpital et en USI dans la population en intention de traiter

		Placebo	Caplacizumab
Nombre de jours d'échanges plasmatiques (jours)	N Moyenne (ET)	73 9,4 (0,81)	71 5,8 (0,51)
Volume total de plasma utilisé (litres)	N Moyenne (ET)	73 35,93 (4,17)	71 21,33 (1,62)
Durée d'hospitalisation (jours)	N Moyenne (ET)	73 14,4 (1,22)	71 9,9 (0,70)
Nombre de jours en USI	N Moyenne (ET)	27 9,7 (2,12)	28 3,4 (0,40)

N : nombre de patients évalués ; ET : Ecart-type ; USI : Unité de Soins Intensifs
Étude ALX0681-C302 (Post-HERCULES)
L'étude Post-HERCULES de phase III était une étude de suivi de 36 mois à partir de l'étude HERCULES (étude principale) pour évaluer les résultats à long terme ainsi que la sécurité et l'efficacité de l'utilisation répétée du caplacizumab chez les patients ayant subi une récidive de PTTa. Au total, 104 des 108 patients qui ont terminé l'étude principale (75 ayant reçu caplacizumab dans HERCULES dont 49 qui n'ont pas eu de récidives de PTTa avant l'inclusion dans l'étude Post-HERCULES, et 29 qui avaient reçu uniquement les traitements standards dans HERCULES) sont entrés dans l'étude Post-HERCULES durant laquelle les patients ont participé à deux visites par an. Les patients pouvaient recevoir du caplacizumab en essai ouvert pour le traitement d'une récidive de PTTa associé au traitement standard.
Au total, 19 patients ont eu au moins 1 récidive de PTTa et 6 patients ont eu une seconde récidive. Pour les patients traités avec du caplacizumab pour une récidive, tous les évènements du PTTa de la première récidive ont été résolus ou en cours de résolution à la fin de l'étude.
Le profil de sécurité global de retraitement par caplacizumab était cohérent avec celui observé dans d'autres études cliniques sur le PTTa.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, jusqu'à 11 % des patients ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM). Aucune incidence sur l'efficacité clinique n'a été observée et aucun effet indésirable grave n'a été associé à ces réponses AAM.
Population pédiatrique
Voir la rubrique 4.2 pour obtenir des informations sur l'utilisation pédiatrique et la rubrique 5.2 pour les résultats des études de modélisation et de simulation pour les patients pédiatriques. Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients pédiatriques