Cabazitaxel 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, taxanes, code ATC : L01CD04.

Mécanisme d'action

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules.

Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l'inhibition de la mitose et l'interphase des fonctions cellulaires.

Effets pharmacodynamiques

Le cabazitaxel a fait preuve d'un large spectre d'activité antitumorale contre des tumeurs humaines au stade avancé greffées chez la souris. Le cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la tolérance du cabazitaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique (étude EFC6193), chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La Survie Globale (SG) a été le critère principal d'efficacité de l'étude.

Les critères secondaires étaient la Survie Sans Progression [SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), la progression de l'antigène prostatique spécifique PSA, la progression de la douleur ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon l'évènement d'origine], le Taux de Réponse Tumorale basé sur la Réponse aux Critères d'Évaluation des Tumeurs Solides (RECIST), la Progression du PSA (défini comme Non Répondeurs si ≥25% d'augmentation ou comme Répondeurs si >50% du PSA), réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50%), progression de la Douleur [évaluée en utilisant l'échelle d'Intensité de la Douleur Présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du score Analgésique (AS)] et de la réponse à la douleur (définie comme une réduction de plus de 2 points à partir de la baseline médiane du PPI sans augmentation concomitante de l'AS, ou une diminution de ≥50% d'utilisation d'analgésique à partir de la baseline moyenne de l'AS sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit cabazitaxel 25mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=378), soit mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines avec un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ans ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration soit avec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non- mesurable avec une élévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un état général (statut de performance) de 0 à 2 selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles >1 500/mm3, un taux de plaquettes >100 000/mm3, un taux d'hémoglobine >10 g/dl, une créatinine <1,5 x LSN, une bilirubine totale <1 x la -Limite Supérieure de la Normale (LSN), ASAT et ALAT <1,5 x LSN.

Les patients avec des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients avec des arythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou une hypertension, n'ont pas été inclus dans cette étude.

Les données démographiques, incluant l'âge, ethnie et état général selon l'ECOG (0 à 2) étaient équilibrés dans les bras de traitement. Dans le groupe cabazitaxel, la moyenne d'âge était 68 ans, écart (46-92) et la répartition ethnique était 83,9% Caucasien, 6,9% Asiatique/Oriental, 5,3% Noir et 4% Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété le traitement à l'étude (10 cycles) était respectivement 29,4% dans le groupe cabazitaxel et 13,5% dans le groupe comparateur.

La Survie Globale était significativement plus longue avec le cabazitaxel comparée à mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois respectivement), avec une réduction du risque de décès de 30% comparée à la mitoxantrone (voir tableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative de docétaxel <225 mg / m² (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patients dans le bras mitoxantrone. Il n'y avait pas de différence significative de la survie globale dans ce groupe de patients (HR (95% CI) 0,96 (0,49 1,86)).

Tableau 3 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude EFC6193 dans le traitement des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Cabazitaxel+ Prednisone N=378 </td> <td colspan="2"> Mitoxantrone + Prednisone n=377 </td> </tr> <tr> <td> Survie Globale </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patient décédés (%) </td> <td> 234 (61,9%) </td> <td> </td> <td> 279 (74%) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) (IC 95%) </td> <td> 15,1 (14,1-16,3) </td> <td> </td> <td> 12,7 (11,6-13,7) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (HR)1 (IC 95%) </td> <td> </td> <td> 0,70 (0,59-0,83) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td> </td> <td> &lt;0,0001 </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

1HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est en faveur du cabazitaxel

<table> <tbody><tr> <td> Figure 1 : Courbes de Survie Globale de Kaplan Meier (EFC6193)

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel comparé au bras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4 -3,0) versus 1,4 mois (1,4 - 1,7), HR (95% IC) 0,74 (0,64 - 0,86), p<0,0001. Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de 14,4% (95%IC : 9,6 - 19,3) chez les patients dans le bras cabazitaxel comparé au 4,4% (95% IC : 1,6 - 7,2) chez les patients dans le bras mitoxantrone, p=0,0005. Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras cabazitaxel. Il y avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (95% IC : 5,1 - 7,3) pour les patients dans le bras cabazitaxel, comparé aux 3,1 mois (95% IC : 2,2 - 4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0,75 mois (95% IC : 0,63 - 0,90), p=0,0010. La Réponse du PSA était de 39,2% chez les patients dans le bras cabazitaxel (95% IC : 33,9 - 44,5) versus 17,8% des patients sous mitoxantrone (95% IC : 13,7 - 22,0), p=0,0002. Il n'y a pas eu de différence statistique entre les deux bras de traitement concernant la progression de la douleur et la réponse à la douleur.

Dans une étude de phase III, de non-infériorité, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1200 patients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel, ont été randomisés pour recevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m2 (n = 602) soit à la dose de 20 mg/m2 (n = 598). La Survie Globale (SG) était le critère principal d'efficacité. L'étude a atteint son objectif principal en démontrant la non-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 comparée à la dose de 25 mg/m2 (voir tableau 4). Un pourcentage significativement plus élevé (p<0,001) de patients a montré une réponse du PSA dans le groupe 25 mg/m2 (42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m2 (29,5 %). Un risque de progression du PSA significativement plus élevé a été observé chez les patients traités à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2 (HR 1,195 ; IC 95 % : 1,025 à 1,393). Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en ce qui concerne les autres critères secondaires (SSP, réponse tumorale et réponse à la douleur, progression de la tumeur et progression de la douleur et quatre sous-catégories du questionnaire FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)). Tableau 4 - Survie globale dans l'étude EFC11785 dans le bras cabazitaxel 25 mg/m2 versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 (Analyse en intention de traiter) - Critère principal d'efficacité

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CBZ20 + PRED n = 598 </td> <td> CBZ25 + PRED n = 602 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de décès, n (%) </td> <td> 497 (83,1 %) </td> <td> 501 (83,2 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (IC 95 %) (mois) </td> <td> 13,4 (12,19 à 14,88) </td> <td> 14,5 (13,47 à 15,28) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> versus CBZ25 + PRED </td> <td> 1,024 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ICS unilatérale 98,89% </td> <td> 1,184 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ICI unilatérale 95% </td> <td> 0,922 </td> <td> </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CBZ20 + PRED n = 598 </td> <td> CBZ25 + PRED n = 602 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de décès, n (%) </td> <td> 497 (83,1 %) </td> <td> 501 (83,2 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (IC 95 %) (mois) </td> <td> 13,4 (12,19 à 14,88) </td> <td> 14,5 (13,47 à 15,28) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> versus CBZ25 + PRED </td> <td> 1,024 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ICS unilatérale 98,89% </td> <td> 1,184 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ICI unilatérale 95% </td> <td> 0,922 </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednisone/Prednisolone IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieure de l'intervalle de confiance, ICS = limite supérieure de l'intervalle de confiance

Le Hazard Ratio est estimé à l'aide d'un modèle de régression de Cox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plus faible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2.

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m² dans l'étude EFC11785 était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dans l'étude EFC6193. L'étude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil de tolérance avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m².

Tableau 5 - Résumé des données de tolérance dans le bras cabazitaxel 25 mg/m² versus bras cabazitaxel 20 mg/m² dans l'étude EFC11785

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CBZ20+PRED n=580 </td> <td> CBZ25+PRED n=595 </td> </tr> <tr> <td> Nombre médian de cycles / durée médiane de traitement </td> <td> 6 / 18 semaines </td> <td> 7 / 21 semaines </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients avec réduction de dose n (%) </td> <td> De 20 à 15 mg/m2 : 58 (10,0%) De 15 à 12 mg/m2 : 9 (1,6%) </td> <td> De 25 à 20 mg/m2 : 128 (21,5%) De 20 à 15 mg/m2 : 19 (3,2%) De 15 à 12 mg/m2 : 1 (0,2%) </td> </tr> <tr> <td> Effets indésirables tous gradesa (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Diarrhées </td> <td> 30,7 </td> <td> 39,8 </td> </tr> <tr> <td> Nausées </td> <td> 24,5 </td> <td> 32,1 </td> </tr> <tr> <td> Fatigue </td> <td> 24,7 </td> <td> 27,1 </td> </tr> <tr> <td> Hématurie </td> <td> 14,1 </td> <td> 20,8 </td> </tr> <tr> <td> Asthénie </td> <td> 15,3 </td> <td> 19,7 </td> </tr> <tr> <td> Diminution de l'appétit </td> <td> 13,1 </td> <td> 18,5 </td> </tr> <tr> <td> Vomissements </td> <td> 14,5 </td> <td> 18,2 </td> </tr> <tr> <td> Constipation </td> <td> 17,6 </td> <td> 18,0 </td> </tr> <tr> <td> Douleur dorsale </td> <td> 11,0 </td> <td> 13,9 </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie clinique </td> <td> 3,1 </td> <td> 10,9 </td> </tr> <tr> <td> Infection du tractus urinaire </td> <td> 6,9 </td> <td> 10,8 </td> </tr> <tr> <td> Neuropathie sensitive périphérique </td> <td> 6,6 </td> <td> 10,6 </td> </tr> <tr> <td> Dysgeusie </td> <td> 7,1 </td> <td> 10,6 </td> </tr> <tr> <td> Effets indésirables de grade ≥ 3b (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie clinique </td> <td> 2,4 </td> <td> 9,6 </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie fébrile </td> <td> 2,1 </td> <td> 9,2 </td> </tr> <tr> <td> Anomalies hématologiquesc (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie de grade ≥ 3 </td> <td> 41,8 </td> <td> 73,3 </td> </tr> <tr> <td> Anémie de grade ≥ 3 </td> <td> 9,9 </td> <td> 13,7 </td> </tr> <tr> <td> Thrombopénie de grade ≥ 3 </td> <td> 2,6 </td> <td> 4,2 </td> </tr> </tbody></table>

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednisone/Prednisolone

a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieure à 10%

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à 5%

c Basés sur des valeurs de laboratoire

Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, avec un contrôle actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) précédemment traités, quel que soit l'ordre, par un traitement à base de docétaxel et des agents ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA) (abiratérone or enzalutamide, avec une progression de la maladie dans les 12 mois suivant l'initiation du traitement), ont été randomisés pour recevoir soit du cabazitaxel 25 mg/m toutes les 3 semaines plus prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n=129) ou ARTA (abiratérone 1000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n=126). La survie sans progression radiographique (SSPr) définie par le Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) était le critère principal d'évaluation. Les critères secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression, la réponse du PSA et la réponse tumorale.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient équilibrées entre les 2 bras de traitement. A l'inclusion, l'âge médian global était de 70 ans, 95% des patients avaient un score de performance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de 8. Soixante et un pour cent (61%) des patients avaient reçu l'ARTA après le docétaxel.

L'étude a atteint le critère principal d'évaluation : la SSPr était significativement plus longue avec le cabazitaxel comparée à l'ARTA (8,0 mois versus 3,7 respectivement), avec une réduction du risque de progression radiographique de 46% comparée à l'ARTA (voir tableau 6 et figure 2).

Tableau 6 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude CARD dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (analyse en intention de traiter) - Survie sans progression radiographique (SSPr)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> cabazitaxel + prednisone/prednisolone + G-CSF n=129 </td> <td> ART: Abiratérone + prednisone/prednisolone ou Enzalutamide n=126 </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'évènements à la date limite (%) </td> <td> 95 (73,6%) </td> <td> 101 (80,2%) </td> </tr> <tr> <td> SSPr (mois) (95% IC) </td> <td> 8.0 (5,7 à 9,2) </td> <td> 3.7 (2,8 à 5,1) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (HR) (95% IC) </td> <td colspan="2"> 0,54 (0,40 à 0,73) </td> </tr> <tr> <td> Valeur p </td> <td colspan="2"> &lt; 0,0001 </td> </tr> </tbody></table>

test log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05

Figure 2 - Critère principal - Graphe Kaplan-Meier de la SSP radiographique (population ITT)

Les analyses planifiées en sous-groupes de la SSPr basées sur des facteurs de stratification à la randomisation ont produit un hazard ratio de 0,61 (IC à 95% : 0,39 à 0,96) chez les patients qui avaient reçu l'ARTA antérieur, avant le docétaxel et un hazard ratio de 0,48 (IC à 95% : 0,32 à 0,70) chez les patients qui ont reçu l'ARTA antérieur après le docétaxel Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pour chaque critère secondaire clé protégé par alpha, incluant la survie globale (13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour le bras ARTA, HR 0,64, IC à 95%: 0,46 à 0,89; p=0,008), la survie sans progression (4,4 mois pour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le bras ARTA, HR 0,52; IC à 95%: 0,40 à 0,68), la réponse confirmée du PSA (36,3% pour le bras cabazitaxel versus 14,3% pour le bras ARTA, p=0,0003) et la meilleure réponse tumorale (36,5% pour le bras cabazitaxel versus 11,5% pour le bras ARTA, p=0,004).

Le profil de tolérance du cabazitaxel 25 mg/m observé dans l'étude CARD était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC et PROSELICA (voir rubrique 4.8).

L'incidence d'effets indésirables de grade ≥ 3 était 53,2% dans le bras cabazitaxel versus 46,0% dans le bras ARTA. L'incidence d'effets indésirables graves de grade ≥ 3 était 31,7% dans le bras cabazitaxel versus 37,1% dans le bras ARTA. L'incidence de patients ayant arrêté définitivement le traitement à l'étude en raison d'effets indésirables était 19,8% dans le bras cabazitaxel versus 8,1% dans le bras ARTA. L'incidence de patients ayant un effet indésirable fatal était de 5,6% dans le bras cabazitaxel versus 10,5% dans le bras ARTA.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le cabazitaxel dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le cabazitaxel a été évalué dans une étude ouverte, multicentrique de phase I/II conduite chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans pour la phase I et de 3 à 16 ans pour la phase II). La phase II n'a pas démontré l'efficacité du cabazitaxel administré en monothérapie dans la population pédiatrique présentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral (GITC) récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traités à la dose de 30 mg/m².