Céritinib 150 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de la kinase du lymphome anaplastique (ALK), code ATC : L01ED02.
Mécanisme d'action
Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de l'ALK. Le céritinib inhibe l'autophosphorylation d'ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes aussi bien in vitro qu'in
vivo.
La translocation du gène ALK détermine l'expression de la protéine de fusion et l'altération de la voie de signalisation d'ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4 est le partenaire de translocation d'ALK ; ceci engendre une protéine de fusion EML4-ALK, dans laquelle le domaine protéine kinase d'ALK a fusionné avec l'extrémité N-terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité d'EML4-ALK dans une lignée cellulaire de CBNPC (H2228), entraînant une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression tumorale dans les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints d'un CBNPC avancé ALK-positif non préalablement traités - étude A2301 de phase 3 randomisée (ASCEND-4)
L'efficacité et la sécurité de céritinib pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif), qui n'ont pas préalablement reçu de traitement systémique anti-cancéreux (dont les inhibiteurs d'ALK) à l'exception de traitement néo-adjuvant ou adjuvant, ont été démontrées dans l'étude de phase 3 A2301, randomisée, en ouvert, internationale et multicentrique.
Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification en fonction de l'indice de performance OMS, d'une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure et la présence ou l'absence de métastases cérébrales au moment de la sélection) pour recevoir soit le céritinib (750 mg par jour, à jeun) soit une chimiothérapie (choix à la discrétion de l'investigateur – pemetrexed
[500 mg/m²] plus cisplatine [75 mg/m²] ou carboplatine [AUC 5-6] administré tous les 21 jours).
Les patients qui avaient effectué 4 cycles de chimiothérapie (phase d'induction) sans progression de la maladie avaient par la suite reçu du pemetrexed (500 mg/m²) en monothérapie de maintenance tous les 21 jours. Cent quatre-vingt-neuf (189) patients ont été randomisés dans le bras du céritinib et cent quatre-vingt-sept (187) dans le bras de la chimiothérapie.
L'âge médian était de 54 ans (intervalle : de 22 à 81 ans) ; 78,5 % des patients avaient moins de
65 ans. Un total de 57,4 % des patients étaient des femmes. 53,7 % de la population de l'étude était de type caucasien, 42,0 % asiatique, 1,6 % africain et 2,6 % d'autres origines ethniques. La majorité des patients avaient un adénocarcinome (96,5 %) et n'avaient soit jamais fumé ou étaient d'anciens fumeurs (92,0%). Le statut de performance Eastern Cooperative Oncology group (ECOG) était de 0/1/2 pour respectivement 37,0%/56,4%/6,4% des patients, et 32,2% avaient des métastases cérébrales à l'inclusion. 59,5% des patients avec des métastases cérébrales à l'inclusion n'avaient pas eu de radiothérapie cérébrale. Les patients avec des métastases du SNC (système nerveux central) symptomatiques qui étaient neurologiquement instables ou qui nécessitaient une augmentation des doses de stéroïdes au cours des 2 semaines précédant la sélection, ont été exclus de l'étude.
Les patients étaient autorisés à continuer le traitement qui leur avait été attribué dans l'étude en cas de progression, si l'investigateur estimait qu'il y avait un bénéfice clinique continu. Les patients randomisés dans le bras de la chimiothérapie pouvaient passer dans l'autre bras pour recevoir le céritinib en cas de progression de la maladie selon les critères RECIST confirmée par le Comité de Revue Indépendant à l'Aveugle (CRIA). Cent cinq (105) des 145 patients (72,4%) qui ont arrêté le traitement dans le bras de la chimiothérapie ont par la suite reçu un inhibiteur d'ALK comme premier traitement antinéoplasique. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib.
La durée de suivi médiane était de 19,7 mois (de la randomisation jusqu'à la date de cut-off).
L'étude a atteint son critère principal démontrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) évaluée par le CRIA (voir tableau 3 et figure 1). Le bénéfice obtenu en terme de SSP dans le bras du céritinib était similaire lorsqu'elle était évaluée par les investigateurs ainsi que dans les divers sous-groupes définis en fonction de l'âge, du genre, de l'origine ethnique, du statut tabagique, du statut de performance ECOG et du fardeau de la maladie.
Les données de survie globale (SG) n'étaient pas matures avec la survenue de 107 décès représentant approximativement 42,3% des événements nécessaires pour l'analyse finale de la SG.
Les données d'efficacité de l'étude A2301 sont résumées dans le tableau 3, et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées dans les figures 1 et 2, respectivement.
Tableau 3 ASCEND-4 (Etude A2301) - Résultats d'efficacité chez les patients avec un CBNPC avancé ALK-positif non préalablement traités
Céritinib Chimiothérapie
(N=189) (N=187)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d'évènements, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4)
Médiane, mois^d (IC à 95%) 16,6 (12,6 ; 27,2) 8;1 (5,8 ; 11,1)
HR (IC à 95%)^a 0,55 (0,42 ; 0,73)
Valeur de p^b <0,001
Survie globale^c
Nombre d'évènements, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6)
Médiane, mois^d (IC à 95%) NE (29,3 ; NE) 26,2 (22,8 ; NE)
Taux de SG à 24 mois^d; % (IC à 95%) 70,6 (62,2 ; 77,5) 58,2 (47,6 ; 67,5)
HR (IC à 95%)^a 0,73 (0,50 ; 1,08)
Valeur de p^b 0,056
Réponse tumorale (selon le CRIA)
Taux de réponse objective (IC à 95%) 72,5% (65,5 ; 78;7) 26,7% (20,5 ; 33,7)
Durée de la réponse (selon le CRIA)
Nombre de patients répondeurs 137 50
Médiane, mois^d (IC à 95%) 23,9 (16,6 ; NE) 11,1 (7,8 ; 16,4)
Taux de patients sans évènements à 59,0 (49,3 ; 67,4) 30,4 (14,1 ; 48,6)
18 mois^d; % (IC à 95%)
HR=Hazard ratio ; IC=intervalle de confiance ; CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle ; NE=non estimable
^a Sur la base d'une analyse stratifiée d'un modèle de risques proportionnels de Cox
^b Sur la base d'un test de log-rank stratifié
^c L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée par les effets du cross-over,
^d Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier,
Figure 1 ASCEND-4 (Etude A2301) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par le CRIA
Nbre de patients à risque
Temps (Mois) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Cérétinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0
Chimiothérapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0
Figure 2 ASCEND-4 (Etude A2301)- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale en fonction du bras de traitement,
Nbre de patients à risque
Temps (Mois) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Céritinib 750 mg 189 180 175 171 165 155 150 138 103 77 56 39 26 18 6 3 2 0
Chimiothérapie 187 172 161 150 146 141 134 124 97 69 49 35 19 10 5 1 0 0
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients (Lung cancer symptom scale [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] et EQ-5D-5L) ont été complétés par au moins
100
80
60
40
20
0
10
8
6
4
2
0 22
20
18
16
14
12 32
30
28
26
24 34
Temps (Mois)
Hazard Ratio = 0,73
IC à 95% (0,50 ; 1,08)
Médiane Kaplan-Meier (95% CI) (Mois)
céritinib 750 mg : NE (29,3; NE)
Chimiothérapie : 26,2 (22,8; NE) ^{Durées censurées}
Valeur de p (test du logrank) = 0.056 ^{céritinib 750 mg (n/N = 48/189)} Chimiothérapie (n/N = 59/187)
Ta
ux
(%
) ^d
e ^p
_atⁱ
en
ts
sa
ns
_év
én
e^m
en
_ts
10
6
4
2
0 22
20
18
16
14
12 32
30
28
26
24
8 34
Ta
ux
(%
) d
e p
_atⁱ
en
ts
sa
ns
év
én
_e^m Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois) _eⁿ IC à 95% (0,42 ; 0,73)
_t^s Hazard Ratio = 0,55
céritinib 750 mg : 16,6 (12,6 ; 27,2) Chimiothérapie : 8,1 (5,8 ; 11,1)
Valeur de p (test du logrank) = <0.001
Durées Censurées
céritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Chimiothérapie (n/N = 113/187)
20
100
80
60
40
0
Temps (Mois)
80% des patients dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie, pour tous les questionnaires et pour la plupart du temps aux moments prévus de l'étude.
Le céritinib a significativement prolongé le temps jusqu'à détérioration des symptômes d'intérêt spécifiques du cancer du poumon prédéfinis c'est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère composite de la LCSS : HR=0,61, IC à 95% : 0,41 ;0,90, temps jusqu'à la détérioration médian NE [IC à 95% : 20,9 ; NE] dans le bras du céritinib contre 18,4 mois [13,9, NE] dans le bras de la chimiothérapie ; LC13 : HR=0,48, IC à 95% : 0,34 ; 0,69, temps jusqu'à la détérioration médian de 23,6 mois [IC à 95% : 20,7 ;NE] dans bras du céritinib contre 12,6 mois [IC à 95% : 8,9 ; 14,9] dans le bras de la chimiothérapie).
Les patients recevant le céritinib ont montré des améliorations significatives par rapport à la chimiothérapie dans les mesures de Qualité de Vie générale et de l'état de santé (LCSS [p<0,001], QLQ-C30, [p<0,001] et index EQ-5D-5L [p<0,001]).
Dans l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients (22 patients dans le bras céritinib et
22 patients dans le bras chimiothérapie) dont les métastases cérébrales étaient mesurables à l'inclusion dans l'étude et évaluées par imagerie au moins fois après le début de l'étude, a été évaluée par le CRIA de neuroradiologie selon les critères RECIST 1.1 modifiés (c'est-à-dire jusqu'à 5 lésions cérébrales). Le taux de réponse objective intracrânien (TROI) était plus élevé dans le bras du céritinib (72,7%, IC à 95% : 49,8 ; 89,3) en comparaison au bras de la chimiothérapie (27,3%, IC à 95% : 10,7 ;
50,2).
La SSP médiane évaluée par le CRIA selon les critères RECIST 1.1 était plus longue dans le bras du céritinib par rapport au bras de la chimiothérapie pour les deux sous-groupes de patients avec métastases cérébrales et sans métastases cérébrales. La SSP médiane chez les patients avec des métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95% : 8,1 ; 16,4) contre 6,7 mois (IC à 95% : 4,1 ; 10,6) dans le bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,70 (IC à 95% : 0,44 ; 1,12). La SSP médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95% : 15,4 ; 27,7) contre 8,3 mois (IC à 95% : 6,0 ; 13,7) dans le bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,48 (IC à 95% : 0,33 ; 0,69).
Patients atteints d'un CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités – Etude de phase 3, randomisée, A2303 (ASCEND-5)
L'efficacité et la sécurité de céritinib dans le traitement de patients atteints d'un CBNPC avancé ALK-positif ayant préalablement reçu un traitement par crizotinib, ont été démontrés dans l'étude A2303 de phase 3, en ouvert, randomisée, internationale et multicentrique.
Un total de 231 patients atteints d'un CBNPC avancé ALK-positif ayant préalablement reçu un traitement par crizotinib et par chimiothérapie (un ou deux lignes de traitement incluant un doublet de chimiothérapie base de platine) ont été inclus dans l'analyse. Cent quinze (115) patients ont été randomisés dans le bras de céritinib et cent seize (116) ont été randomisés dans le bras de la chimiothérapie (recevant soit du pemetrexed soit du docétaxel). Soixante-treize (73) patients avaient reçu du docétaxel et 40 avaient reçu du pemetrexed. Dans le bras du céritinib, 115 patients ont été traités par 750 mg une fois par jour à jeun. L'âge médian était de 54,0 ans (intervalle : de 28 à 84 ans) ; 77,1% des patients avaient moins de 65 ans. Un total de 55,8% des patients étaient des femmes. 64,5% de la population de l'étude étaient de type caucasien, 29,4% asiatique, 0,4% africain et 2,6% d'autres origines ethniques. La majorité des patients avaient un adénocarcinome (97,0%) et n'avaient
soit jamais fumé ou étaient d'anciens fumeurs (96,1%). Le statut de performance ECOG était 0/1/2
chez respectivement 46,3%/47,6%/6,1% des patients, et 58,0% des patients étaient atteints de métastases cérébrales à l'inclusion. Tous les patients avaient été préalablement traités par le crizotinib. Tous les patients, excepté un, avaient également été traités préalablement une chimiothérapie (y compris un doublet à base de platine) et 11,3% des patients dans le bras du céritinib et 12,1% des patients dans le bras de la chimiothérapie avaient été préalablement traités par deux cycles de chimiothérapie pour traiter leur cancer avancé.
Les patients étaient autorisés à continuer le traitement qui leur avait été attribué dans l'étude en cas de progression si l'investigateur estimait qu'il y avait un bénéfice clinique continu. Les patients randomisés dans le bras de la chimiothérapie pouvaient passer dans l'autre bras pour recevoir céritinib en cas de progression de la maladie selon les critères RECIST et confirmée par le CRIA.
La durée de suivi médiane était de 16,5 mois (de la randomisation jusqu'à la date du cut-off).
L'étude a atteint son critère principal en démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le CRIA avec une réduction du risque estimée à 51% dans le bras du céritinib par rapport au bras de la chimiothérapie (voir Tableau 4 et Figure 3). Le bénéfice obtenu en terme de SSP dans le bras de céritinib était similaire dans les divers sous-groupes définis en fonction de l'âge, du genre, de l'ethnie, du statut tabagique, du statut de performance ECOG, et de la présence de métastases cérébrales ou de la réponse préalable au crizotinib. Le bénéfice en terme de SSP était par ailleurs confirmé par l'évaluation de l'investigateur local, et par l'analyse du taux de réponse objective (TRO) et du taux de contrôle de la maladie (TCM).
Les données de la SG étaient immatures avec 48 évènements (41,7%) dans le bras céritinib et
50 évènements (43,1%) dans le bras de la chimiothérapie, correspondant approximativement à 50% des évènements nécessaires pour l'analyse finale de la SG. De plus, 81 patients (69,8%) du bras de la chimiothérapie ont par la suite reçu céritinib comme premier traitement antinéoplasique après l'arrêt du traitement de l'étude.
Les données d'efficacité de l'étude A2303 sont résumées dans le Tableau 4, et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont représentées respectivement dans les Figures 3 et 4.
Tableau 4 ASCEND-5 (Etude A2303) – Résultats d'efficacité chez les patients présentant un CBNPC métastatique ou avancé ALK-positif préalablement traité
Céritinib Chimiothérapie
(N=115) (N=116)
Durée de suivi 16,5
Médiane (mois) (min – max) (2,8 – 30,9)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d'évènements; n (%) 83 (72,2%) 89 (76,7%)
Médiane; mois (IC à 95%) 5,4 (4,1 ; 6,9) 1,6 (1,4 ; 2,8)
HR (IC à 95%)^a 0,49 (0,36; 0,67)
valeur de p^b <0,001
Survie globale^c
Nombre d'évènements; n (%) 48 (41,7%) 50 (43,1%)
Médiane; mois (IC à 95%) 18,1 (13,4 ; 23,9) 20,1 (11,9 ; 25,1)
HR (IC à 95%)^a 1,00 (0,67 ; 1,49)
valeur de p^b 0,496
Réponse tumorale (selon le CRIA)
Taux de réponse objective (IC à 95%) 39,1% (30,2 ; 48,7) 6,9% (3,0 ; 13,1)
Durée de réponse
Nombre de patients répondeurs 45 8
Médiane; mois^d (IC à 95%) 6,9 (5,4 ; 8,9) 8,3 (3,5 ; NE)
Taux estimé de patients sans évènement à 31,5% (16,7% ; 45,7% (6,9% ; 79,5%)
9 mois^d (IC à 95%) 47,3%)
HR=Hazard Ratio ; IC=intervalle de confiance, CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle; NE=non estimable
^a Sur la base d'une analyse stratifiée d'un modèle de risques proportionnels de Cox
^b Sur la base d'un test de log-rank stratifié
^c L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée par les effets du cross-over
^d Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier
Figure 3 ASCEND-5 (Etude A2303) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par le CRIA
100
80
60
40
20
0
Nbre de patients à risque
Temps (Mois) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Céritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 ⁰
_{Chimiothérapie} 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps (Mois)
Durées censurées Céritinib 750 mg (n/N = 83/115) Chimiothérapie (n/N = 89/116)
Hazard Ratio = 0,49
IC à 95% (0,36 ; 0,67)
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
Céritinib 750 mg : 5,4 (4,1 ; 6,9) Chimiothérapie : 1,6 (1,4 ; 2,8)
Valeur de p (test du log-rank)= <0,001
_Ta
ux
(^%
) ^d
e p
_a^ti
en
ts
sa
ns
év
èn
em
en
ts
Figure 4 ASCEND-5 (Etude A2303) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale du bras recevant le traitement
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Nbre de patients à risque ^{Temps (Mois)}
Temps (Mois) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Céritinib 750 mg 115 107 92 83 71 61 52 37 28 23 13 8 2 2 0 0
Chimiothérapie 116 109 91 78 66 53 43 39 29 22 17 7 5 2 1 0
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients ont été collectés en utilisant les échelles EORTC QLQ C30/LC13, LCSS et EQ-5D-5L. Dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie au moins 75% des patients ont complété les questionnaires LCSS et pour la plupart aux moments prévus de l'étude. Des améliorations significatives ont été rapportées pour la majorité des symptômes spécifiques au cancer du poumon pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie (quatre des six scores de symptômes LCSS et 10 des 12 scores de symptômes QLQ-LC13). Le céritinib a significativement prolongé le temps jusqu'à détérioration des symptômes d'intérêt spécifiques du cancer du poumon c'est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère composite de la LCSS : HR=0,40, IC à 95% : 0,25 ;0,65, temps jusqu'à la détérioration médian de 18,0 mois [IC à 95% : 13,4 ; NE] dans le bras du céritinib contre 4,4 mois [IC à 95% :1,6 ; 8,6] dans le bras de la chimiothérapie ; LC13 : HR=0,34, IC à 95% : 0,22 ; 0,52, temps jusqu'à la détérioration médian de 11,1 mois [IC à 95% : 7,1 ; 14,2] dans bras du céritinib contre 2,1 mois [IC à 95% : 1,0 ; 5,6] dans le bras de la chimiothérapie). Le questionnaire EQ-5D a montré une amélioration significative de l'état de santé global pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie.
Durées censurées
Céritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chimiothérapie (n/N = 50/116)
Hazard Ratio = 1,00
IC à 95% (0,67 ;1.49)
Médianes de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
Céritinib 750 mg: 18,1 (13, 4;23,9)
Chimiothérapie: 20,1 (11.9; 25,1)
Valeur du p (test du log-rank) = 0,496
_Ta
ux
(%
) d
e p
_a^ti
en
ts
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ns
év
èn
em
en
ts
Dans l'étude A2303, la réponse intracrânienne a été évaluée par le CRIA de neuroradiologie selon les critères modifiés RECIST 1.1 (c'est-à-dire jusqu'à 5 lésions cérébrales) chez 133 patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion dans l'étude (66 patients dans le bras céritinib et 67 patients dans le bras de la chimiothérapie). Le TROI était plus élevé dans le bras du céritinib (35,3%, IC à 95% : 14,2 : 61,7) en comparaison au bras de la chimiothérapie (5,0%, IC à 95% : 0,1 ; 24,9) chez les patients avec une atteinte cérébrale mesurable et pour lesquels la maladie a été évaluée au début de l'étude et au moins fois après le début de l'étude. La SSP médiane évaluée par le CRIA selon les critères RECIST 1.1 était plus longue dans le bras du céritinib comparé au bras de la chimiothérapie dans les deux sous-groupes de patients avec et sans métastases cérébrales. La SSP médiane chez les patients avec des métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95% : 3,4 ; 6,2) contre 1,5 mois (IC à 95% : 1,3 ; 1,8) dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,54 (IC à 95% : 0,36 ; 0,80). La SSP médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95% : 4,1 ; 14,0) contre 2,8 mois (IC à 95% : 1,4 ; 4,1) dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,41 (IC à 95% : 0,24 ; 0,69).
Etude d'optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8)
L'efficacité de 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture a été évaluée lors d'une étude d'optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8), multicentrique, ouverte. Au total, 147 patients préalablement non traités atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique ont été randomisés pour recevoir 450 mg de céritinib une fois par jour avec de la nourriture (N=73) ou
750 mg de céritinib une fois par jour à jeun (N=74). Un principal objectif secondaire d'efficacité était le TRO évalué par le CRIA selon les critères RECIST 1.1.
Les caractéristiques de la population des patients préalablement non traités atteints d'un CBNPC ALK positif, localement avancé ou métastatique, dans les deux bras 450 mg avec prise de nourriture (N=73) et 750 mg à jeun (N=74) étaient respectivement les suivantes : un âge moyen de 54,3 et 51,3 ans, âge inférieur à 65 ans (78,1 % et 83,8 %), femmes (56,2 % et 47,3 %), caucasiens (49,3 % et 54,1 %), asiatiques (39,7 % et 35,1 %), anciens fumeurs ou n'avaient jamais fumé (90,4% et 95,9 %), indice de performance Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à 0 ou 1 (91,7 % et 91,9 %), histologie d'adénocarcinome (98,6% et 93,2 %) et métastases cérébrales (32,9 % et 28,4 %).
Les résultats d'efficacité d'ASCEND-8 sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 ASCEND-8 (Etude A2112) – Résultats d'efficacité chez les patients préalablement non traités atteints de CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique selon les critères de CRIA
Paramètres d'efficacité 450 mg de céritinib avec de la 750 mg de céritinib à jeun
nourriture (N=73) (N=74)
Taux de Réponse Objective 57 (78,1) 56 (75,7)
(TRO: RC+RP), n (%) (IC à (66,9 ; 86,9) (64,3 ; 84,9)
95%)^a
IC: Intervalle de Confiance
Réponse Complète (RC), Réponse Partielle (RP) confirmée par des évaluations répétées effectuées au moins 4 semaines après l'apparition des premiers critères de réponse.
Taux de réponse objective déterminé par le CRIA selon les critères RECIST 1.1
^aIntervalle de confiance binomial exact de 95%
Etudes à simple bras unique X2101 et A2201
L'utilisation de céritinib dans le traitement du CBNPC ALK-positif préalablement traités par un inhibiteur ALK a fait l'objet de deux études de phase 1/2, internationales, multicentriques, en ouvert et à bras unique (étude X2101 et étude A2201).
Dans l'étude X2101 un total de 246 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif ont été traités par céritinib à une dose de 750 mg une fois par jour à jeun : 163 d'entre eux avaient préalablement été traités par un inhibiteur ALK et 83 n'avaient jamais reçu d'inhibiteur ALK. Chez les 163 patients présentant un CBNPC ALK positif préalablement traités par un inhibiteur ALK, l'âge médian était de 52 ans (intervalle : 24-80 ans) ; 86,5 % des patients avaient moins de 65 ans et les femmes représentaient 54 % des patients. La majorité des patients était de type caucasien (66 ,3 %) ou asiatique (28,8 %). 93,3 % présentait un adénocarcinome 96,9% étaient d'anciens fumeurs ou n'avait jamais fumé. Tous les patients avaient reçu antérieurement au moins une ligne de traitement avant l'inclusion dans l'étude, et 84,0 % deux lignes ou plus.
L'étude A2201 a concerné140 patients qui avaient préalablement reçu 1 à 3 lignes de chimiothérapie suivie(s) d'un traitement par crizotinib, et qui avaient progressé sous crizotinib. L'âge médian était de 51 ans (intervalle : 29-80 ans) et 87,1 % des patients avaient moins de 65 ans et les femmes représentaient 50,0 %. La majorité des patients était de type caucasien (60,0 %) ou asiatique (37,9 %). 92,1 % des patients présentait un adénocarcinome.
Le tableau 6 résume les principales données d'efficacité des deux études. Les données finales de survie globale (SG) sont présentées pour l'étude A2201. Pour l'étude X2101, les données de SG n'étaient pas encore matures au moment de l'analyse.
Tableau 6 CBNPC ALK-positif avancé - synthèse des données d'efficacité des études X2101 et A2201
Étude X2101 Étude A2201
céritinib 750 mg céritinib 750 mg
N = 163 N = 140
Durée du suivi 10,2 14,1
Médiane (mois) (min – max) (0,1–24,1) (0,1–35,5)
Taux de réponse objective
Selon l'investigateur 56,4% 40,7%
(IC à 95%) (48,5 ; 64,2) (32,5 ; 49,3)
Selon le CRIA (IC à 95%) 46,0% (38,2 ; 54,0) 35,7% (27,8 ; 44,2)
Durée de la réponse*
Selon l'investigateur (mois, 8,3 10,6
IC à 95%) (6,8 ; 9,7) (7,4 ; 14,7)
Selon le CRIA (mois, 8,8 12,9
IC à 95%) (6,0 ; 13,1) (9,3 ; 18,4)
Survie sans progression
Selon l'investigateur (mois, 6,9 5,8
IC à 95%) (5,6 ; 8,7) (5,4 ; 7,6)
Selon le CRIA (mois, 7,0 7,4
IC à 95%) (5,7 ; 8,7) (5,6 ; 10,9)
Survie globale (mois, IC à 95%) 16.7 (14.8 ; NE) 15,6 (13,6 ; 24,2)
NE = non estimable
Étude X2101: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.0
Étude A2201: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.1
*Inclut uniquement les patients ayant présenté une RC ou RP confirmée
Dans les études X2101 et A2201, 60,1 % et 71,4 % des patients, respectivement, présentaient des métastases cérébrales. Le TRO, la DR et la SSP (selon l'évaluation du CRIA) chez les patients avec des métastases à l'inclusion étaient comparables à ceux rapportés dans l'ensemble de la population de ces études.
Histologie autre qu'un adénocarcinome
Les informations disponibles sur les patients atteints d'un CBNPC ALK-positif d'histologie autre qu'un adénocarcinome sont limitées.
Patients âgés
Il y a peu de données d'efficacité chez les patients âgés. Aucune donnée d'efficacité n'est disponible chez les patients de plus de 85 ans.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec céritinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du poumon (à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).