Byooviz 10 mg / ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, médicament contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA04
Byooviz est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A). Il se lie avec une haute affinité aux isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ et VEGF₁₆₅), empêchant dès lors la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation ainsi qu'une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, de la myopie forte et des NVC ou à la baisse de vision due soit à un œdème maculaire diabétique soit à un œdème maculaire secondaire à l'OVR chez les adultes.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de la DMLA néovasculaire
Dans la DMLA néovasculaire, la tolérance et l'efficacité cliniques du ranibizumab ont été évaluées dans trois études randomisées d'une durée de 24 mois, en double insu, contrôlées, comparativement à une injection simulée ou un traitement actif chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1 323 patients (879 traités par un traitement actif et 444 par injection simulée) ont été inclus dans ces études.
Dans l'étude FVF2598g (MARINA), 716 patients atteints de DMLA présentant des néovaisseaux choroïdiens visibles minoritaires (« minimally classic ») ou occultes purs ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir des injections mensuelles de ranibizumab 0,3 mg, de ranibizumab
0,5 mg ou des injections simulées.
Dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), 423 patients atteints de DMLA présentant des néovaisseaux choroïdiens (NVC) à prédominance visible ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir des injections mensuelles de ranibizumab 0,3 mg, de ranibizumab 0,5 mg ou une PDT par vertéporfine (lors de l'injection initiale puis tous les 3 mois si l'angiographie à la fluorescéine montrait la persistance ou la réapparition d'une diffusion vasculaire).
Les résultats principaux sont résumés dans le tableau 1 et dans la figure 1.
Tableau 1 Résultats à 12 mois et à 24 mois dans les études FVF2598g (MARINA) et FVF2587g
(ANCHOR)

		FVF2598g (MARINA)		FVF2587g (ANCHOR)
Mesure du résultat	Mois	Injection simulée (n = 238)	Ranibi- zumab 0,5 mg (n = 240)	PDT par la vertéporfine (n = 143)	Ranibi- zumab 0,5 mg (n = 140)
Perte < 15 lettres d'acuité visuelle (%)a (conservation de la vision, critère principal)	Mois 12	62 %	95 %	64 %	96 %
	Mois 24	53 %	90 %	66 %	90 %
Gain ≥ 15 lettres d'acuité visuelle (%)a	Mois 12	5 %	34 %	6 %	40 %
	Mois 24	4 %	33 %	6 %	41 %
Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres) (ET)a	Mois 12	-10,5 (16,6)	+7,2 (14,4)	-9,5 (16,4)	+11,3
	Mois 24	-14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)	-9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

^a p < 0,01.
Figure 1 Variation moyenne de l'acuité visuelle à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA) et dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), par rapport à l'acuité visuelle initiale
MARINA ANCHOR
Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) Injection simulée (n = 238) PDT par vertéporfine (n = 143)
Les résultats des deux études montrent que la poursuite du traitement par ranibizumab peut également présenter un bénéfice chez les patients ayant perdu ≥ 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au cours de la première année de traitement.
Des bénéfices statistiquement significatifs sur la fonction visuelle rapportés par les patients ont été observés à la fois dans l'étude MARINA et l'étude ANCHOR avec le ranibizumab par rapport au groupe contrôle après évaluation par le NEI VFQ-25.
Dans l'étude FVF3192g (PIER), 184 patients présentant toutes formes de DMLA néovasculaire ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir des injections de ranibizumab 0,3 mg, de ranibizumab 0,5 mg ou des injections simulées une fois par mois à raison de 3 doses consécutives, suivies d'une dose administrée une fois tous les 3 mois. A partir du mois 14 de l'étude, les patients recevant des injections simulées avaient la possibilité de recevoir le ranibizumab, et à partir du mois 19, la fréquence des traitements pouvait être augmentée. Les patients traités par le ranibizumab dans l'étude PIER ont reçu en moyenne 10 traitements.
Après une augmentation initiale (suivant l'administration de doses mensuelles), l'acuité visuelle des patients a diminué en moyenne avec des administrations trimestrielles, pour revenir à la valeur initiale au mois 12 et cet effet a été conservé à 24 mois chez la plupart des patients traités par le ranibizumab
(82 %). Des données limitées recueillies chez des patients du groupe injection simulée traités par le ranibizumab par la suite suggèrent qu'une initiation précoce du traitement serait associée à une meilleure préservation de l'acuité visuelle.
Les données de deux études (MONT BLANC, BPD952A2308 et DENALI, BPD952A2309) conduites après l'autorisation de mise sur le marché ont confirmé l'efficacité du ranibizumab mais n'ont pas démontré d'effet additionnel de l'administration de vertéporfine (PDT par Visudyne) en association avec le ranibizumab comparativement à l'administration de ranibizumab en monothérapie.
Traitement de la baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF
La sécurité et l'efficacité cliniques du ranibizumab chez les patients présentant une baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF ont été évaluées sur la base des résultats à 12 mois de l'étude pivot F2301 (RADIANCE), contrôlée, en double insu. Dans cette étude, 277 patients ont été randomisés selon un ratio 2:2:1 dans l'un des bras suivants :
• Groupe I (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère de
« stabilisation » défini comme une stabilisation de la MAVC par rapport aux deux évaluations mensuelles précédentes).
• Groupe II (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère « d'activité de la maladie » défini par un trouble de la vision attribuable à la présence de liquide intra ou sous-rétinien ou à une diffusion secondaire à des lésions liées à une NVC évalué par tomographie à cohérence optique et/ou angiographie à la fluorescéine).
• Groupe III (vPDT – Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à partir du 3^e mois).
Dans le groupe II, qui correspond à la posologie recommandée (voir rubrique 4.2), 50,9 % des patients ont nécessité 1 ou 2 injections, 34,5 % ont nécessité 3 à 5 injections et 14,7 % ont nécessité 6 à
12 injections au cours des 12 mois de l'étude. 62,9 % des patients du groupe II n'ont pas nécessité d'injections au cours du second semestre de l'étude.
Les principaux résultats de l'étude RADIANCE sont résumés dans le tableau 2 et dans la figure 2.
Tableau 2 Résultats à 3 et 12 mois (RADIANCE)
Group I Group II Group III Ranibizumab Ranibizumab vPDT^b 0,5 mg 0,5 mg
« stabilisation de « activité de la
la vision » maladie »
(n=105) (n=116) (n=55)
Mois 3
Variation moyenne de la MAVC du mois 1 +10,5 +10,6 +2,2
au mois 3 par rapport aux valeurs initiales^a
Pourcentage de patients ayant gagné :
38,1 % 43,1 % 14,5 %
≥ 15 lettres, ou ayant atteint ≥ 84 lettres de la
MAVC
Mois 12
Nombre d'injections jusqu'au mois 12 :
Moyenne 4,6 3,5 N/A Médiane 4,0 2,5 N/A +12,8 +12,5 N/A Variation moyenne de la MAVC du mois 1
au mois 12 par rapport aux valeurs initiales
(lettres)
Pourcentage de patients ayant gagné : 53,3 % 51,7 % N/A
≥ 15 lettres, ou ayant atteint ≥ 84 lettres de la
MAVC
^a p < 0,00001 comparaison avec le groupe contrôle vPDT.
^b Groupe contrôle jusqu'au mois 3. Les patients randomisés dans le groupe vPDT étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à partir du mois 3 (dans le groupe III, 38 patients ont reçu du ranibizumab à partir du mois 3).
Figure 2 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps jusqu'à 12 mois (RADIANCE)
L'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine.
Dans les bras recevant le traitement par ranibizumab, des bénéfices rapportés par le patient ont été observés par rapport au bras vPDT (valeur de p < 0,05) en termes d'amélioration du score composite et de plusieurs sous-échelles (vision générale, vision de près, santé mentale et dépendance) du NEI VFQ-25.
Traitement de la baisse visuelle due à une NVC (autre que secondaire à une MF et à la DMLA néovasculaire)
La sécurité et l'efficacité cliniques du ranibizumab chez les patients présentant une baisse visuelle due à une NVC ont été évaluées sur la base des résultats à 12 mois de l'étude pivot G2301 (MINERVA), contrôlée versus une injection simulée, en double insu. Dans cette étude 178 patients adultes ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir :
• du ranibizumab 0,5 mg à l'injection initiale puis un schéma thérapeutique individualisé basé sur l'activité de la maladie, évaluée par la mesure de l'acuité visuelle et/ou des critères anatomiques (c'est-à-dire altération de l'acuité visuelle, présence de fluide intra/sous-rétinien, hémorragie ou diffusion) ;
• une injection simulée à l'injection initiale puis un schéma thérapeutique individualisé basé sur l'activité de la maladie.
Au mois 2, tous les patients recevaient en ouvert du ranibizumab si besoin.
Les principaux résultats de l'étude MINERVA sont résumés dans le tableau 3 et dans la figure 3. Une amélioration de la vision a été observée et elle était accompagnée d'une réduction de l'épaisseur maculaire centrale sur les 12 mois.
Le nombre moyen d'injections sur les 12 mois était de 5,8 dans le bras ranibizumab versus 5,4 chez les patients du bras injection simulée qui pouvaient recevoir du ranibizumab à partir du mois 2. Dans le bras injection simulée, 7 patients sur 59 n'ont pas reçu de traitement par ranibizumab dans l'œil étudié au cours des 12 mois.
Tableau 3 Résultats au mois 2 (MINERVA)

	Ranibizumab 0,5 mg (n = 119)	Injection simulée (n =5 9)
Variation moyenne de la MAVC au mois 2a par rapport aux valeurs initiales	9,5 lettres	-0,4 lettre
Patients ayant gagné ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale ou ayant atteint 84 lettres au mois 2	31,4 %	12,3 %
Patients n'ayant pas perdu > 15 lettres par rapport à la valeur initiale au mois 2	99,2 %	94,7 %
Réduction de l'EMCb au mois 2 a par rapport à la valeur initiale	77 µm	-9,8 µm

^a Test unilatéral p < 0,001 comparaison avec une injection simulée.
^b EMC – épaisseur maculaire centrale.
Figure 3 Variation moyenne de la MAVC par rapport aux valeurs initiales au cours du temps jusqu'à 12 mois (MINERVA)
L'effet du traitement a été retrouvé à la fois sur l'ensemble des patients de l'essai et dans les sous- groupes classés selon l'étiologie initiale lors de la comparaison du ranibizumab et de l'injection simulée au mois 2 :
Tableau 4 Effet du traitement sur l'ensemble des patients de l'essai et dans les sous-groupes classés selon l'étiologie initiale

Totalité des patients et selon les étiologies initiales	Effet du traitement par rapport à l'injection simulée [lettres]	Nombre de patients [n] (traitement +injection simulée)
Totalité des patients	9,9	178
Stries angioïdes	14,6	27
Choriorétinopathie post-inflammatoire	6,5	28
Choriorétinopathie séreuse centrale	5,0	23
Choriorétinopathie idiopathique	11,4	63
Etiologies diversesa	10,6	37

^a Comprend différentes étiologies rares non incluses dans les autres sous-groupes.
Dans l'étude pivotale G2301 (MINERVA), cinq adolescents âgés de 12 à 17 ans ayant une baisse visuelle secondaire à une NVC ont reçu un traitement par ranibizumab 0,5 mg en ouvert à l'initiation puis un schéma thérapeutique individualisé comme pour les adultes. La MAVC s'est améliorée chez l'ensemble des cinq patients au mois 12 par rapport à la valeur initiale, allant de 5 à 38 lettres (la moyenne étant de 16,6 lettres). L'amélioration de la vision était accompagnée d'une stabilisation ou d'une réduction de l'épaisseur maculaire centrale au cours des 12 mois. Le nombre moyen d'injections de ranibizumab au cours des 12 mois dans l'œil étudié était de 3 (allant de 2 à 5). Au total, le traitement par le ranibizumab a été bien toléré.
Traitement de la baisse visuelle due à l'OMD
L'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées au cours de trois études randomisées, contrôlées et d'une durée d'au moins 12 mois. Au total, 868 patients (708 patients recevant le traitement actif et 160 patients dans les groupes témoins) ont été inclus dans ces études.
Dans l'étude de phase II D2201 (RESOLVE), 151 patients ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de ranibizumab (6 mg/mL, n = 51, 10 mg/mL, n = 51) ou des injections simulées (n = 49). Par rapport aux valeurs initiales, la variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 était de +7,8 (± 7,72) lettres dans les groupes de patients traités par le ranibizumab (n = 102) comparativement à -0,1 (± 9,77) lettres chez les patients recevant une injection simulée ; par rapport aux valeurs initiales, la variation moyenne de la MAVC au mois 12 était de 10,3 (± 9,1) lettres dans les groupes de patients traités par le ranibizumab comparativement à -1,4 (± 14,2) lettres chez les patients recevant une injection simulée (différence entre les traitements, p < 0,0001).
Dans l'étude de phase III D2301 (RESTORE), 345 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir le ranibizumab 0,5 mg en monothérapie et une photocoagulation au laser simulée, un traitement combiné par ranibizumab 0,5 mg et une photocoagulation au laser ou une injection simulée et une photocoagulation au laser. 240 patients, qui avaient précédemment terminé l'étude RESTORE à
12 mois, ont été inclus dans l'étude d'extension de 24 mois multicentrique en ouvert (RESTORE Extension). Les patients ont été traités par le ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) dans le même œil que celui sélectionné dans l'étude principale (D2301 RESTORE).
Les principaux résultats sont résumés dans le tableau 5 (RESTORE et Extension) et dans la figure 4
(RESTORE).
Figure 4 Variation moyenne de l'acuité visuelle au cours du temps dans l'étude D2301
(RESTORE)
Mois
ET = erreur type de la moyenne
* Différence des moyennes des moindres carrés, p < 0,0001/0,0004 (test bilatéral de Cochran-Mantel- Haenszel avec stratification)
L'effet à 12 mois a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes. Cependant, les patients présentant une MAVC au début de l'étude > 73 lettres et un œdème maculaire avec une épaisseur centrale de la rétine inférieure à 300 µm n'ont pas semblé tirer de bénéfice du traitement par le ranibizumab comparativement à la photocoagulation au laser.
Tableau 5 Résultats à 12 mois dans l'étude D2301 (RESTORE) et à 36 mois dans l'étude D2301-E1 (RESTORE Extension)

Résultats au mois 12 exprimés par rapport aux valeurs initiales dans l'étude D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mg n = 115	Ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 118	Photocoagulation au laser n = 110
Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12a (± ET)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
Variation moyenne de la MAVC au mois 12 (± ET)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)
Gain ≥ 15 lettres ou MAVC ≥ 84 lettres au mois 12 (%)	22,6	22,9	8,2
Nombre moyen d'injections (Mois 0 à 11)	7,0	6,8	7,3 (simulées)
Résultats au mois 36 dans l'étude D2301-E1 (RESTORE Extension) exprimés par rapport aux valeurs initiales de l'étude D2301 (RESTORE)	Traités préalablement par ranibizumab 0,5 mg n = 83	Traités préalablement par ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 83	Traités préalablement par photocoagulation au laser n = 74
Variation moyenne de la MAVC au mois 24 (ET)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
Variation moyenne de la MAVC au mois 36 (ET)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
Gain ≥ 15 lettres ou MAVC ≥ 84 lettres au mois 36 (%)	27,7	30,1	21,6
Nombre moyen d'injections (Mois 12 à 35)*	6,8	6,0	6,5

^a p < 0,0001 pour les comparaisons des bras ranibizumab vs bras photocoagulation au laser.
n dans l'étude D2301-E1 (RESTORE Extension) est le nombre de patients avec une valeur au début de l'étude D2301 (RESTORE) (mois 0) et à la visite du mois 36.
* La proportion de patients qui n'a pas requis de traitement par ranibizumab lors de la phase d'extension était respectivement de 19 %, 25 % et 20 % dans le groupe préalablement traité par
le ranibizumab, le groupe préalablement traité par le ranibizumab + laser et le groupe
préalablement traité par laser.
Des bénéfices statistiquement significatifs sur la fonction visuelle rapportés par les patients ont été observés avec le traitement par ranibizumab (avec ou sans laser) par rapport au groupe contrôle après évaluation par le NEI VFQ-25. Pour les autres sous-échelles de ce questionnaire, aucune différence entre les traitements n'a pu être établie.
Le profil de sécurité à long terme du ranibizumab observé dans l'étude d'extension de 24 mois est
en accord avec le profil de sécurité connu du ranibizumab.
Dans l'étude de phase IIIb D2304 (RETAIN), 372 patients ont été randomisés selon un
ratio 1:1:1 pour recevoir :
• du ranibizumab 0,5 mg avec une photocoagulation au laser concomitante selon un protocole « treat- and-extend » (TE),
• du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole TE,
• du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole PRN.
Dans tous les groupes, le ranibizumab a été administré mensuellement jusqu'à ce que la MAVC soit stable lors d'au moins trois évaluations mensuelles consécutives. Dans le protocole TE, le ranibizumab était administré à des intervalles de 2-3 mois. Dans tous les groupes, le traitement mensuel était réinstauré après une diminution de la MAVC due à la progression de l'OMD et poursuivi jusqu'à ce qu'une stabilisation de la MAVC soit de nouveau atteinte.
Le nombre de visites de traitement prévues après les 3 doses initiales, était respectivement de 13 et de 20 pour le protocole TE et le protocole PRN. Avec les deux protocoles TE, plus de 70 % des patients ont pu maintenir leur MAVC avec une fréquence moyenne de visite ≥ 2 mois.
Les principaux résultats sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6 Résultats de l'étude D2304 (RETAIN)

Résultat exprimé par rapport aux valeurs initiales	Ranibizumab 0,5 mg TE + laser n = 117	Ranibizumab 0,5 mg TE seul n = 125	Ranibizumab 0,5 mg PRN n = 117
Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 (ET)	5,9 (5,5)a	6,1 (5,7)a	6,2 (6,0)
Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 24 (ET)	6,8 (6,0)	6,6 (7,1)	7,0 (6,4)
Variation de la MAVC au mois 24 (ET)	8,3 (8,1)	6,5 (10,9)	8,1 (8,5)
Gain ≥ 15 lettres ou MAVC ≥ 84 lettres au mois 24 (%)	25,6	28,0	30,8
Nombre moyen d'injections (mois 0 à 23)	12,4	12,8	10,7

^a p < 0,0001 pour l'évaluation de la non-infériorité du PRN.
Dans les études dans l'OMD, l'amélioration de la MAVC était accompagnée d'une réduction de la valeur moyenne de l'ECR au cours du temps dans tous les groupes de traitement.
Traitement de la RDP
La sécurité et l'efficacité clinique du ranibizumab chez les patients présentant une RDP ont été analysées dans le Protocole S qui évaluait le traitement par ranibizumab 0,5 mg en injections intra-vitréennes comparé à la photocoagulation panrétinienne (PPR). Le critère primaire était l'évolution moyenne de l'acuité visuelle à 2 ans. De plus, l'évolution de la sévérité de la rétinopathie diabétique (RD) a été étudiée sur la photographie du fond d'œil en utilisant le score de sévérité de la RD (DRSS).
Le protocole S est une étude de phase III multicentrique, randomisée, contre comparateur actif, parallèle et de non-infériorité dans laquelle 305 patients (394 yeux étudiés) atteints de RDP avec ou sans OMD à l'initiation ont été inclus. L'étude comparait le ranibizumab 0,5 mg en injections intra- vitréennes avec le traitement standard, par PPR. Un total de 191 yeux (48,5 %) a été randomisé dans le groupe ranibizumab 0,5 mg et 203 yeux (51,5 %) ont été randomisés dans le groupe PPR. Un total de 88 yeux (22,3 %) présentait un OMD à l'initiation : 42 (22,0 %) et 46 (22,7 %) yeux dans les groupes ranibizumab et PPR, respectivement.
Dans cette étude, une évolution moyenne de l'acuité visuelle à 2 ans était +2,7 lettres dans le groupe ranibizumab vs -0,7 lettre dans le groupe PPR. La différence des moyennes des moindres carrés était de 3,5 lettres (IC à 95 % : [0,2 ; 6,7]).
Une amélioration ≥ 2 grades du DRSS à 1 an a été observée chez 41,8 % des yeux traités avec le ranibizumab (n = 189) vs 14,6 % des yeux traités avec la PPR (n =199). La différence estimée
entre le ranibizumab et le laser était de 27,4 % (IC à 95 % : [18,9 ; 35,9]).
Table 7 Amélioration ou détérioration ≥ 2 ou ≥ 3 grades du DRSS à 1 an dans le Protocole S (Méthode LOCF)

Évolution depuis l'initiation	Protocole S
	Ranibizumab 0,5 mg (N = 189)	PPR (N = 199)	Différence en proportion (%), IC
Amélioration ≥ 2 grades
n (%)	79 (41,8 %)	29 (14,6 %)	27,4 (18,9 ; 35,9)
Amélioration ≥ 3 grades
n (%)	54 (28,6 %)	6 (3,0 %)	25,7 (18,9 ; 32,6)
Détérioration ≥ 2 grades
n (%)	3 (1,6 %)	23 (11,6 %)	-9,9 (-14,7 ; -5,2)
Détérioration ≥ 3 grades
n (%)	1 (0,5 %)	8 (4,0 %)	-3,4 (-6,3 ; -0,5)
DRSS = score de sévérité de la rétinopathie du diabétique, n = nombre de patients qui connaissent cette évolution lors de la visite, N = nombre total d'yeux dans l'étude.

A 1 an dans le groupe ranibizumab du Protocole S, l'amélioration ≥ 2 grades du DRSS était concordante dans les yeux non atteints d'OMD (39,9 %) et dans ceux atteints d'OMD à
l'initiation (48,8 %).
Une analyse des données du protocole S à 2 ans a démontré que 42,3 % (n = 80) des yeux dans le groupe ranibizumab ont présenté une amélioration par rapport à l'inclusion ≥ 2 grades du DRSS comparé à 23,1 % des yeux (n = 46) du groupe PPR. Dans le groupe ranibizumab, une amélioration ≥ 2 grades du DRSS par rapport à l'initiation a été observée dans 58,5 % (n = 24) des yeux atteints d'OMD à l'initiation et 37,8 % (n = 56) des yeux non atteints d'OMD.
Le DRSS a aussi été évalué dans trois études distinctes, contrôlées, de phase III, dans l'OMD (ranibizumab 0,5 mg PRN vs laser) incluant un total de 875 patients, dont environ 75 % d'origine asiatique. Lors d'une méta-analyse de ces études, dans le sous-groupe de patients ayant une rétinopathie diabétique non proliférante (RDNP) modérément sévère ou plus sévère à l'initiation, parmi les 315 patients ayant des scores DRSS quantifiables, une amélioration ≥ 2 grades de DRSS
à 12 mois a été observée chez 48,4 % des patients traités par ranibizumab (n = 192) vs 14,6 % chez les patients traités par laser (n = 123). La différence estimée entre le ranibizumab et le laser était de 29,9 % (IC à 95 % [20,0 ; 39,7]). Parmi les 405 patients atteints de RDNP modérée ou de meilleur stade avec un DRSS quantifiable, une amélioration ≥ 2 grades du DRSS a été observée chez 1,4 %
et 0,9 % des patients des groupes traités par ranibizumab et par laser, respectivement.
Traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à l'OVR
La sécurité et l'efficacité cliniques du ranibizumab chez les patients présentant une baisse visuelle due à un œdème maculaire secondaire à l'OVR ont été évaluées au cours des études BRAVO et CRUISE, études randomisées, contrôlées, en double insu, ayant inclus respectivement des patients présentant une OBVR (n = 397) et une OVCR (n = 392). Dans les deux études, les patients ont reçu soit des injections de 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab soit des injections simulées. Après 6 mois, les patients du groupe témoin ayant reçu des injections simulées ont été traités par ranibizumab
0,5 mg.
Les principaux résultats des études BRAVO et CRUISE sont résumés dans le tableau 8 et dans les figures 5 et 6.
Tableau 8 Résultats à 6 et 12 mois (BRAVO et CRUISE)

	BRAVO		CRUISE
	Injections simulées/ Ranibizumab 0,5 mg (n = 132)	Ranibizumab 0,5 mg (n = 131)	Injections simulées/ Ranibizumab 0,5 mg (n = 130)	Ranibizumab 0,5 mg (n = 130)
Variation moyenne de l'acuité visuelle à 6 moisa (lettres) (ET) (critère principal)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Variation moyenne de la MAVC à 12 mois (lettres) (ET)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Gain ≥ 15 lettres d'acuité visuelle à 6 mois a (%)	28,8	61,1	16,9	47,7
Gain ≥ 15 lettres d'acuité visuelle à 12 mois (%)	43,9	60,3	33,1	50,8
Pourcentage de patients ayant reçu le traitement de secours laser au cours des 12 mois	61,4	34,4	NA	NA

^a p < 0,0001 pour les deux études.
Figure 5 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps à 6 et 12 mois (BRAVO)
Figure 6 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps à 6 et à 12 mois (CRUISE)
Dans les deux études, l'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction continue et significative de l'œdème maculaire, objectivée par la mesure de l'épaisseur rétinienne centrale.
Patients présentant une OVCR (étude CRUISE et étude d'extension HORIZON) : les patients traités par des injections simulées au cours des 6 premiers mois et qui ont par la suite reçu du ranibizumab n'ont pas atteint un gain d'acuité visuelle au mois 24 (～6 lettres) comparable à celui des patients
traités par ranibizumab dès le début de l'étude (～12 lettres).
Des bénéfices statistiquement significatifs rapportés par des patients relatifs aux activités liées à la vision de près et à la vision de loin mesurées à l'aide de la sous-échelle du questionnaire NEI VFQ-25 ont été observés avec le traitement par ranibizumab.
La sécurité et l'efficacité cliniques à long terme (24 mois) du ranibizumab chez les patients présentant une baisse visuelle due à un œdème maculaire secondaire à l'OVR ont été évaluées au cours des études BRIGHTER (OBVR) et CRYSTAL (OVCR). Dans les deux études, les patients ont reçu une dose de ranibizumab 0,5 mg selon un protocole PRN, basé sur des critères de stabilisation individualisés. BRIGHTER était une étude randomisée, contrôlée, à trois bras de traitement, évaluant le ranibizumab 0,5 mg administré en monothérapie ou associé à une photocoagulation laser adjuvante, en comparaison à la photocoagulation au laser utilisée en monothérapie. Après 6 mois, les patients du groupe traités par laser pouvaient recevoir du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie. CRYSTAL était une étude à un seul bras de traitement évaluant le ranibizumab 0,5 mg en monothérapie.
Les principaux résultats des études BRIGHTER et CRYSTAL sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9 Résultats à 6 et 24 mois (BRIGHTER et CRYSTAL)

	BRIGHTER			CRYSTAL
	Ranibizumab 0,5 mg N = 180	Ranibizumab 0,5 mg + Laser N = 178	Laser* N = 90	Ranibizumab 0,5 mg N = 356
Variation moyenne de la MAVC au mois 6a (lettres) (ET)	+14,8 (10.7)	+14,8 (11,13)	+6,0 (14,27)	+12,0 (13,95)
Variation moyenne de la MAVC au mois 24b (lettres) (ET)	+15,5 (13,91)	+17,3 (12,61)	+11,6 (16,09)	+12,1 (18,60)
Gain ≥ 15 lettres de la MAVC au mois 24 (%)	52,8	59,6	43,3	49,2
Nombre moyen d'injections (ET) (mois 0 à 23)	11,4(5,81)	11,3 (6,02)	NA	13,1 (6,39)
p < 0,0001 pour les comparaisons dans l'étude BRIGHTER au mois 6 : ranibizumab 0,5 mg vs Laser et ranibizumab 0,5 mg + Laser vs Laser. b p < 0,0001 pour l'hypothèse nulle dans l'étude CRYSTAL selon laquelle la variation moyenne 24 mois après l'injection initiale est égale à zéro. Le démarrage du traitement par ranibizumab 0,5 mg était permis à partir du mois 6 (24 patients ont été traités par laser uniquement).

Dans l'étude BRIGHTER, le ranibizumab 0,5 mg associé à une photocoagulation laser adjuvante a démontré une non-infériorité par rapport au ranibizumab en monothérapie jusqu'au mois 24 par rapport à l'état initial (IC à 95 % -2,8 ; 1,4).
Dans les deux études, une diminution rapide et statistiquement significative de l'épaisseur centrale de la rétine a été observée au mois 1 par rapport à l'état initial. Cet effet s'est maintenu jusqu'au mois 24.
L'effet du traitement par le ranibizumab était similaire indépendamment de la présence d'une ischémie rétinienne. Dans l'étude BRIGHTER, les patients présentant une ischémie rétinienne (N = 46) ou ne présentant pas d'ischémie rétinienne (N = 133) et traités par ranibizumab en monothérapie ont obtenu une variation moyenne de respectivement +15,3 et +15,6 lettres au mois 24. Dans l'étude CRYSTAL, les patients présentant une ischémie rétinienne (N = 53) ou ne présentant pas d'ischémie rétinienne
(N = 300) et traités par ranibizumab en monothérapie ont obtenu une variation moyenne de respectivement +15,0 et +11,5 lettres.
Dans les deux études BRIGHTER et CRYSTAL, l'effet sur l'amélioration de la fonction visuelle a été observé chez tous les patients traités par ranibizumab 0,5 mg en monothérapie indépendamment de l'ancienneté de leur maladie. Chez les patients présentant une ancienneté de leur maladie inférieure à 3 mois, une amélioration de l'acuité visuelle de 13,3 et 10,0 lettres a été observée au mois 1 ; et de 17,7 et 13,2 lettres au mois 24, pour les études BRIGHTER et CRYSTAL respectivement. Le gain correspondant en acuité visuelle chez les patients présentant une ancienneté de leur maladie supérieure ou égale à 12 mois a été de 8,6 et 8,4 lettres respectivement dans chaque étude. L'initiation du traitement au moment du diagnostic doit être envisagée.
Le profil de sécurité à long terme du ranibizumab observé dans les études sur 24 mois concorde avec le profil de sécurité connu du ranibizumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le ranibizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la DMLA néovasculaire, de la baisse visuelle due à l'OMD, de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à l'OVR, de la baisse visuelle due à une NVC et de la rétinopathie diabétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).