Busulfan 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Solution à diluer pour perfusion

  • Voie d'administration

    Voie intraveineuse

Source : ANSM

side-effect

Posologie

BUSULFAN TILLOMED doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement avant greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BUSULFAN TILLOMED est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Posologie

BUSULFAN TILLOMED en association avec le cyclophosphamide ou melphalan

Adultes

La posologie et le schéma d'administration recommandés sont :

  • 0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineuse de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses

  • suivie par du cyclophosphamide à une dose de 60 mg/kg/j de poids corporel pendant 2 jours, initié au moins 24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

La posologie recommandée de BUSULFAN TILLOMED est la suivante :

<table> <tbody><tr> <td> Poids réel corporel (kg) </td> <td> Dose de BUSULFAN TILLOMED (mg/kg) </td> </tr> <tr> <td> &lt; 9 </td> <td> 1,0 </td> </tr> <tr> <td> 9 à &lt; 16 </td> <td> 1,2 </td> </tr> <tr> <td> 16 à 23 </td> <td> 1,1 </td> </tr> <tr> <td> &gt; 23 à 34 </td> <td> 0,95 </td> </tr> <tr> <td> &gt; 34 </td> <td> 0,8 </td> </tr> </tbody></table>

Suivie par :

  • 4 cycles de cyclophosphamide (BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC) ou

  • une administration de 140 mg/m2 de melphalan (BuMel), initiés au moins 24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

BUSULFAN TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par le busulfan sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l'utilisation en toute sécurité du busulfan chez les patients âgés de plus de 60 ans. On utilise la même dose chez les personnes âgées que chez les adultes (< 50 ans) (voir rubrique 5.2).

BUSULFAN TILLOMED en association avec fludarabine (FB)

Adultes

La dose et le schéma d'administration recommandés sont :

  • fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d'une heure à la dose de 30 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs ou de 40 mg/m2 pendant 4 jours consécutifs

  • BUSULFAN TILLOMED administré à la dose de 3.2 mg/kg de poids corporel (PC) en une perfusion quotidienne de 3 heures immédiatement après la fludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité de fludarabine n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

Patients âgés

L'administration de l'association fludarabine n'a pas été étudiée spécifiquement chez les patients âgés. Cependant plus de 500 patients âgés ≥ 55 ans décrits dans des publications ont reçu des conditionnements fludarabine myéloablatifs ou d'intensité réduite avec des résultats d'efficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire.

Patients obèses

Adultes

Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA). Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit :

PCI homme (kg) = 50 + 0,91(taille en cm- 152)

PCI femme (kg) = 45 + 0,91(taille en cm-152)

Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit :

PCIA = PCI + 0,25(Poids corporel réel-(PCI))

Population pédiatrique

Le médicament n'est pas recommandé chez les enfants obèses et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle [Poids(kg)/taille(m2)] 30 kg/m2 jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.

Patients ayant une insuffisance rénale

Busulfan n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois le busulfan étant modérément excrété dans l'urine, il n'est pas recommandé de modifier la posologie chez ces patients. Cependant des précautions sont recommandées (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Busulfan n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques.

Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

BUSULFAN TILLOMED doit être dilué avant administration.

La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de 0,5 mg/ml de busulfan. BUSULFAN TILLOMED doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un cathéter veineux central.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

BUSULFAN TILLOMED ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.

Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxie anti-convulsivante afin de prévenir la survenue de convulsions rapportées lors de l'utilisation de fortes doses de busulfan.

Il est recommandé d'administrer les anticonvulsivants 12 h avant l'administration de BUSULFAN TILLOMED et jusqu'à 24 h après la dernière dose de BUSULFAN TILLOMED.

Dans les études chez l'adulte et chez l'enfant, les patients ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines comme traitement prophylactique anticonvulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les antiémétiques doivent être administrés suivant les pratiques locales en vigueur avant la première dose de BUSULFAN TILLOMED et régulièrement au cours de son administration.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Grossesse

interactions

Interactions

cytotoxiques <> vaccins vivants atténués
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. - Et, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
busulfan <> itraconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par l’itraconazole.
Conduite à tenir
-
busulfan <> métronidazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR.
busulfan <> déférasirox
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation de la toxicité du busulfan par diminution de sa clairance par le déférasirox.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> flucytosine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> immunosuppresseurs
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent BUSULFAN TILLOMED est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le fœtus) (Voir rubrique 5.3).

Les données sur l'utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Quelques cas d'anomalies congénitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan. L'exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l'homme et l'animal, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec du busulfan.

Fertilité

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. C'est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement (voir rubrique 4.4).

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe Pharmacothérapeutique : Alkyl sulfonates, Code ATC : L01AB01

Mécanisme d'action

Le busulfan est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfonate produit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologique important présumé de l'effet cytotoxique.

Efficacité et sécurité clinique

Busulfan en association avec cyclophosphamide

Adultes

Les données de tolérance et d'efficacité du busulfan en association avec le cyclophosphamide selon le protocole BuCy2, administrés avant autogreffe et/ou allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de deux études cliniques (OMC-BUS 4 et OMC-BUS 3).

Deux études ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées ont été réalisées chez des patients présentant des hémopathies, la majorité d'entre eux ayant une maladie à un stade avancé.

Les hémopathies incluaient des leucémies aiguës au-delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, en première rémission (risque élevé), ou après échec d'induction ; des leucémies myéloïdes en phase chronique ou à des stades avancés, des maladies de Hodgkin ou des lymphomes non-Hodgkiniens réfractaires primaires, ou en rechute chimiorésistante et des syndromes myélodysplasiques.

Les patients ont reçu des doses de 0,8 mg/kg de busulfan toutes les 6 heures, soit un total de 16 administrations suivies par 60 mg/kg de cyclophosphamide une fois par jour pendant 2 jours (BuCy2).

Les critères primaires d'efficacité dans ces études étaient la myéloablation, la greffe, la rechute et la survie.

Dans les deux études, tous les patients ont reçu toutes les doses de busulfan (16/16). Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'effets indésirables liés au busulfan.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5x109/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes (OMC-BUS 4) et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes (OMC-BUS 3). Une prise de greffe a été observée chez tous les patients évaluables. Aucun rejet primaire ou secondaire n'a été constaté chez les patients. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours post greffe étaient respectivement de 13% (8/61) et 10% (6/61). Durant la même période, il n'y a pas eu de cas de décès chez les patients autogreffés.

Population pédiatrique

Les données de tolérance et d'efficacité du busulfan en association avec le cyclophosphamide selon le protocole BuCy4 ou en association avec le melphalan selon le protocole BuMel, administrés avant autogreffe et/ou allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de l'étude F60002 IN101 G0.

Les patients ont reçu les doses mentionnées à la rubrique 4.2.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5x109/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes. Une prise de greffe a observée chez tous les enfants. Aucun rejet primaire ou secondaire n'a été constaté chez les patients. 93% des patients allogreffés ont présenté un chimérisme complet. Il n'y a pas eu de décès lié au traitement durant les 100 jours après la greffe et jusqu'à un an après la greffe.

Busulfan en association avec fludarabine (FB)

Adultes

L'efficacité et la tolérance de Busulfan en association avec la fludarabine (FB) avant une greffe de CSH est issue de la revue de la littérature de 7 études publiées dans lesquelles 731 patients avec des tumeurs malignes lymphoïdes et myéloïdes ont reçu du busulfan intraveineux administré une fois par jour au lieu de quatre fois par jour.

Les patients ont reçu un traitement de conditionnement sur la base de l'administration de fludarabine immédiatement suivie d'une seule dose quotidienne de 3,2 mg/kg de busulfan sur 2 ou 3 jours consécutifs. La dose totale de busulfan par patient était comprise entre 6,4 mg/kg et 9,6 mg/kg.

L'association FB a permis une myéloablation suffisante et modulée par le nombre de jours d'administration du busulfan. Dans la majorité des études, une prise de greffe rapide et complète a été décrite chez 80-100 % des patients. La majorité des publications a rapporté un chimérisme donneur complet au jour 30 pour 90-100 % des patients. Les résultats à long terme ont confirmé l'efficacité sans effets inattendus.

Les données issues d'une étude de phase 2 multicentrique prospective récemment terminée sont maintenant disponibles ; 80 patients âgés de 18 à 65 ans, avec un diagnostic d'hémopathie maligne, ont reçu une allogreffe de CSH après un conditionnement FB à intensité réduite (3 jours de busulfan). Dans cette étude, la prise de greffe a eu lieu chez tous les patients sauf un, à une médiane de 15 [10-23] jours post-greffe.

A J28 post-greffe, l'incidence cumulée de récupération des neutrophiles était de 98,8% [Intervalle de Confiance (IC) à 95% : 85,7-99,9%]. Pour les plaquettes, la prise de greffe est survenue en médiane à 9 [1-16] jours post-greffe.

Le taux de survie à 2 ans était de 61,9% [IC à 95% : 51,1-72,7%]. A 2 ans, l'incidence cumulative de la mortalité non liée à la rechute (NRM) était de 11,3% [IC à 95% : 5,5- 19,3%], et celle de la rechute ou progression depuis l'allogreffe était de 43,8% [IC à 95% : 31,1-55,7%], La survie sans maladie à 2 ans selon la méthode de Kaplan-Meier était de 49,9% [IC à 95% : 32,6-72,7%].

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • alopécie

  • anorexie

  • anxiété

  • anémie

  • arthralgie

  • ascite

  • asthénie

  • augmentation de bilirubinémie

  • augmentation de la créatininémie

  • augmentation de la gamma-glutamyltransférase

  • augmentation de la phosphatase alcaline sanguine

  • augmentation des transaminases

  • bruits anormaux à l'auscultation cardio-respiratoire

  • constipation

  • cystite hémorragique

  • céphalée

  • diarrhée

  • dorsalgie

  • douleur

  • douleur abdominale

  • douleur au site d'injection

  • douleur thoracique

  • dyspepsie

  • dyspnée

  • dysurie

  • désordre électrolytique

  • frisson

  • gêne anale

  • hoquet

  • hyperglycémie

  • hypertension

  • hypoalbuminémie

  • hypocalcémie

  • hypokaliémie

  • hypomagnésémie

  • hypophosphatémie

  • hépatomégalie

  • hépatotoxicité

  • ictère

  • infection

  • infection bactérienne

  • infection virale

  • infection à virus d'Epstein-Barr

  • inflammation au site d'injection

  • insomnie

  • leucopénie

  • maladie du greffon contre l'hôte

  • maladie hépatique veino-occlusive

  • mucite

  • myalgie

  • nausée

  • neutropénie

  • neutropénie fébrile

  • oligurie

  • pancytopénie

  • pharyngite

  • prise de poids

  • prurit

  • rash

  • rhinite

  • réaction de type allergique

  • réactivation d'une infection à CMV

  • stomatite

  • tachycardie

  • thrombocytopénie

  • thrombose

  • toux

  • vasodilatation

  • vertige

  • vomissement

  • épistaxis

  • état dépressif

  • état fébrile

  • œdème

  • œdème généralisé

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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