Busulfan 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

La pharmacocinétique du busulfan a été étudiée. Les informations spécifiques relatives à la biotransformation et à l'élimination sont basées sur les données du busulfan oral.

Pharmacocinétique chez l'adulte

Absorption

La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur quatre jours de 16 doses en perfusion de 2 heures.

Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineux respectivement aux doses de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faible variabilité inter-patient (CV = 21%) et intra-patient (CV = 12%) de l'exposition.

Distribution

Le volume de distribution de la phase terminale (V Z) varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.

Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour avoir une activité anti-tumorale.

La liaison réversible aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 7%. La liaison irréversible, principalement à l'albumine, est de 32%.

Biotransformation

Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité et à la toxicité.

Élimination

La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1% sous forme inchangée. Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fèces. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'élimination incomplet. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.

Linéarité/non-linéarité

Il a été démontré que l'exposition au busulfan augmentait de façon proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.

Comparée à l'administration en 4 fois par jour, l'administration en une seule perfusion quotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence d'accumulation de produit, avec entre chaque dose une période sans concentration circulante de busulfan. L'analyse de la littérature a permis d'établir des comparaisons de séries PK dans une même étude ou entre différentes études, et a montré que les paramètres PK sont indépendants de la dose et du schéma d'administration. Il semble que l'administration intraveineuse de la dose recommandée de busulfan, que ce soit en une seule dose (3.2 mg/kg) ou en 4 doses (0.8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique équivalente avec des variabilités inter- et intra-patient similaires. Par conséquent, l'aire sous la courbe du busulfan intraveineux est inchangée et les deux schémas d'administration permettent un ciblage équivalent de la fenêtre thérapeutique.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'exposition plasmatique (AUC) située entre 900 et 1500 µmol/L.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne entre 3600 et 6000 µmol/L.minute) pour l'exposition plasmatique (AUC).

Pendant les études cliniques avec du busulfan en intraveineux à la dose de 0,8 mg/kg quatre fois par jour, 90% des patients avaient une exposition (AUC)< 1500 µmol/L minute et au moins 80% des AUC étaient dans la fenêtre thérapeutique recherchée (900-1500 µmol/L minute). Une administration intraveineuse de busulfan à 3.2 mg/kg permet d'atteindre l'exposition quotidienne de 3600 à 6000 µmol/L.minute chez une proportion similaire de patients.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.Cependant, il n'est pas exclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cette population.

Les données disponibles de busulfan en intraveineux chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l'âge sur la clairance.

Population pédiatrique

Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à 3,92 ml/minute/kg chez l'enfant de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie d'élimination varie de 2,26 à 2,52 h.

Les variabilités inter et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20% et à 10%.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients dont les poids (3,5 à 62,5 kg), les caractéristiques biologiques et les pathologies (malignes et non malignes) sont représentatifs de l'hétérogénéité des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.

La posologie recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique 4.2., a permis d'atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L.minute) chez 70 à 90 % des patients ≥ 9 kg. Cependant, chez les enfants <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage plus faible de patients (60%) atteignant la fenêtre thérapeutique (900-1500µmol/L.minute). Pour les 40% d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au- dessus des limites ciblées (20 % < 900 et 20% > 1500µmol/L.minute) après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques (suivi thérapeutique de la molécule) de busulfan pour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclus dans l'étude de phase II ; ceci illustre le bon contrôle des AUCs dans la fenêtre ciblée. La survenue de MVO n'a pas été corrélée à une surexposition plasmatique. Une relation PK/PD a été observée entre la sévérité des stomatites et l'augmentation des AUCs chez les patients autogreffés. Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montré une relation PK/PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique et celle des AUCs.

Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s'est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.

Le busulfan appartient à une classe de produits potentiellement carcinogènes compte tenu de leur mécanisme d'action. En raison des données obtenues chez l'Homme, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par l'IARC. L'OMS reconnaît une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers. Les données disponibles chez l'animal confirment le potentiel carcinogène du busulfan. L'administration intraveineuse de busulfan chez la souris accroît significativement l'incidence de tumeurs du thymus et des ovaires.

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires. Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs. Le busulfan déplète les oocytes de la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Des doses répétées de DMA entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent être à l'origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.

Le DMA est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de DMA administrées pendant l'organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du cœur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux : persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D'autres anomalies fréquentes incluent : une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes. Le DMA diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose S.C. unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l'interruption de la grossesse chez 100% des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière de DMA de 450 mg/kg administrée pendant neuf jours a provoqué une spermatogenèse inactive.

Aucune donnée préclinique pertinente n'est à ajouter à ce qui est déjà décrit dans les autres rubriques du Résumé des caractéristiques du produit.