Bupropion chlorhydrate 150 mg comprimé à libération prolongée

Absorption

Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 100 nanogrammes par ml sont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.

Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celle du bupropion.

Le thréohydrobupropion présente une Cmax comparable à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sont atteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydrobupropion (un isomère du thréohydrobupropion, également actif) ne sont pas quantifiables après administration d'une dose unique de bupropion.

La Cmax du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois par jour, est comparable aux valeurs observées après une dose unique. Pour l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, les valeurs de la Cmax sont respectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'après une prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5-8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue ; les données sur l'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose de bupropion sont absorbés.

Deux études réalisées avec du bupropion 150 mg, comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropion peut être augmentée si les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec des aliments.

Ces deux études ont montré une augmentation du pic de concentration plasmatique du bupropion (Cmax) de 11 % et 35 % et une augmentation de l'exposition totale au bupropion (AUC) de 16 % et 19 %, quand la prise avait lieu après un petit déjeuner très riche en graisses.

Distribution

Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent d'environ 2000 litres.

Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).

Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta.

Biotransformation

Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma : l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion).

Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraient comporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.

Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6, tandis que les iso-enzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue par réduction du groupement carbonyle et n'implique pas les iso-enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).

Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié.

Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (voir rubrique 4.5).

Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été observée entre fumeurs et non-fumeurs pour les valeurs de Cmax, demi-vie, Tmax, AUC et clairance du bupropion et de ses principaux métabolites.

Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l'homme, aucune induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise en évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies recommandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.

Élimination

Après administration orale de 200 mg de C-bupropion chez l'homme, 87 % et 10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangée n'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de la dose radioactive administrée.

La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.

La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures).

Populations spécifiques

Insuffisants rénaux

L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les quelques données disponibles chez des patients présentant une altération de la fonction rénale terminale ou une insuffisance rénale modérée à sévère indiquent que l'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites est augmentée (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'est statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu'elle présente une plus forte variabilité inter-individuelle (voir rubrique 4.4).

Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC du bupropion sont fortement augmentées (Cmax augmentée de 70 % environ et AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ 40 %).

Pour l'hydroxybupropion, la Cmax moyenne est plus faible (d'environ 70 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). Le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et les demi-vies moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain.

Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tend à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 50 %), le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport au volontaire sain (voir rubrique 4.3).

Population âgée

Les études pharmacocinétiques réalisées chez le patient âgé ont montré des résultats variables.

Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites ne différait pas entre le patient âgé et l'adulte jeune. Une autre étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées a suggéré que l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante chez le patient âgé. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différence de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité des patients âgés ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).

Les études de toxicité sur la reproduction menée chez le rat à des expositions similaires à celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme (en se fondant sur les données d'exposition systémique) n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité, la grossesse et le développement du fœtus. Les études de toxicité sur la reproduction menée chez les lapins traités avec des doses allant jusqu'à 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en mg/m (pas de données systémiques sur l'exposition disponibles) ont seulement révélé une légère augmentation des variations squelettiques (augmentation de l'incidence d'une variation anatomique commune de côte surnuméraire et un retard d'ossification des phalanges). De plus, à des doses toxiques pour la mère, une diminution du poids fœtal des lapins a été rapportée.

Lors des expérimentations animales, l'administration de doses de bupropion très supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants : ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien et augmentation de la mortalité dans les deux espèces. En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, ces expositions systémiques chez l'animal étaient comparables à celles observées chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques ont été observées qui reflètent l'effet d'un inducteur enzymatique hépatique. Aux doses recommandées chez l'homme, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme. Ceci suggère que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme.

Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un agent faiblement mutagène pour les bactéries et non mutagène pour les mammifères. Par conséquent, il n'est pas considéré comme agent génotoxique chez l'homme. Des études chez le rat et la souris ont confirmé l'absence de carcinogénicité dans ces espèces.