Buprénorphine 8 mg solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable à libération prolongée
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
L'administration de Buvidal est exclusivement réservée aux professionnels de santé. Le traitement doit être instauréet rester sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des traitements de la dépendance aux opioïdes. Les précautions adéquates, telles qu'effectuer des visites de suivi avec surveillance clinique selon les besoins du patient, doivent être prises lors de la prescription et de la délivrance de buprénorphine. L'utilisation à domicile ou l'auto-administration du produit par les patients n'est pas autorisée.
<u>Précautions à prendre avant l'instauration du traitement </u>
Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage, le traitement par Buvidal doit être instauré dès que des signes objectifs et manifestes de sevrage sont présents (voir rubrique 4.4). Il convient de prendre en compte le type d'opioïdes consommés (opioïdes à durée d'action longue ou courte), l'intervalle de temps écoulé depuis la dernière prise d'opioïdes et le niveau de dépendance aux opioïdes.
• Pour les patients dépendants à l'héroïne ou aux opioïdes à courte durée d'action, la dose initiale de Buvidal doit être administrée après un délai d'au moins 6 heures après la dernière prise d'opioïdes par le patient.
• Pour les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doit être diminuée à une posologie maximum de 30 mg/jour, avant d'instaurer le traitement par Buvidal. La première dose de Buvidal ne doit être administrée qu'après un délai d'au moins 24 heures depuis la dernière prise de méthadone du patient. Buvidal peut induire l'apparition des symptômes de sevrage chez les patients dépendants à la méthadone.
<u>Posologie </u>
<i>Instauration du traitement chez les patients non préalablement traités par la buprénorphine </i>
Les patients qui n'ont jamais été traités par la buprénorphine doivent au préalable recevoir une dose de 4 mg de buprénorphine sublinguale et rester sous observation pendant une heure avant la première administration de Buvidal hebdomadaire afin de confirmer leur tolérance à la buprénorphine.
La dose initiale recommandée de Buvidal est de 16 mg, avec la possibilité d'ajouter au cours de la première semaine de traitement une ou deux doses supplémentaires de 8 mg à au moins 1 jour d'intervalle, jusqu'à une dose cible de 24 mg ou 32 mg. La dose recommandée pour la deuxième semaine de traitement est la dose totale administrée au cours de la semaine d'instauration du traitement.
Le traitement par Buvidal mensuel peut être débuté après l'instauration du traitement par Buvidal hebdomadaire, conformément à la conversion de doses indiquée dans le Tableau 1, et dès que les patients ont été stabilisés avec le traitement hebdomadaire (quatre semaines ou plus si besoin).
<i>Passage de la buprénorphine sublinguale à Buvidal </i>
Les patients traités par la buprénorphine sublinguale peuvent recevoir directement Buvidal hebdomadaire ou mensuel, à compter du lendemain de la prise de la dernière dose de buprénorphine sublinguale , conformément aux recommandations posologiques indiquées dans la Tableau 1. Une surveillance plus étroite des patients est recommandée au cours de la période de changement.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 1. Doses de buprénorphine sublinguale quotidiennes et doses correspondantes </b><br/><b>recommandées de Buvidal hebdomadaire et mensuel</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de buprénorphine </b><br/><b>sublinguale quotidienne</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de Buvidal </b><br/><b>hebdomadaire</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de Buvidal mensuelle</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2-6 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8-10 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">64 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12-16 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">96 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18-24 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">32 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">128 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26-32 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160 mg</td> </tr> </table>Les patients peuvent passer de la buprénorphine sublinguale 26-32 mg directement à Buvidal 160 mg par mois avec une surveillance étroite au cours de la période de changement.
La différence de dose en mg de buprénorphine d'un médicament sublingual à l'autre doit être prise en considération. Les propriétés pharmacocinétiques de Buvidal sont décrites à la rubrique 5.2.
<i>Traitement d'entretien et ajustements posologiques </i>
Buvidal peut être administré chaque semaine ou chaque mois. Les doses peuvent être augmentées ou diminuées, et le traitement peut être interchangable entre une administration hebdomadaire et mensuelle, en fonction des besoins du patient et de l'avis clinique du médecin, conformément aux recommandations indiquées dans le Tableau 1. Après un changement, une surveillance plus étroite des patients peut être nécessaire. L'évaluation du traitement à long terme est basée sur les données à
48 semaines.
<i>Dose supplémentaire </i>
Une dose supplémentaire de 8 mg de Buvidal au maximum peut être administrée lors d'une visite non prévue entre les doses habituelles hebdomadaires et mensuelles, en fonction des besoins du patient. La dose hebdomadaire maximale pour les patients traités par Buvidal hebdomadaire est de 32 mg avec une dose supplémentaire de 8 mg. La dose mensuelle maximale pour les patients traités par Buvidal mensuel est de 160 mg.
<i>Doses manquées </i>
Pour éviter les doses manquées, la dose hebdomadaire peut être administrée au maximum 2 jours avant ou après la date habituelle d'administration ; et la dose mensuelle peut être administrée au maximum 1 semaine avant ou après la date habituelle d'administration.
En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être administrée dès que possible.
<u>Objectifs et arrêt du traitement </u>
Avant de commencer le traitement par buprénorphine, une stratégie de traitement comprenant la durée du traitement et les objectifs du traitement doit être convenue avec le patient. Pendant le traitement, des contacts fréquents doivent être établis entre le médecin et le patient pour évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, envisager son arrêt et ajuster les posologies si nécessaire. Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'un traitement par buprénorphine, il peut être conseillé de réduire progressivement la dose pour prévenir les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).
Un changement de traitement pour la buprénorphine sublinguale doit se faire une semaine après la dernière dose hebdomadaire ou un mois après la dernière dose mensuelle de Buvidal conformément aux recommandations indiquées dans le Tableau 1<i>. </i>
<u>Populations particulières </u>
<i>Personnes âgées </i>
La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
De façon générale, la posologie recommandée pour les personnes âgées ayant une fonction rénale normale est la même que pour les patients adultes plus jeunes ayant une fonction rénale normale. Toutefois, les personnes âgées pouvant avoir une fonction rénale/hépatique diminuée, un ajustement posologique peut être nécessaire (voir ci-dessous).
<i>Insuffisance hépatique </i>
La buprénorphine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de buprénorphine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>Insuffisance rénale</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La modification de la dose de buprénorphine n'est pas nécessaire chez les patients présentant une</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">insuffisance rénale. La prudence est recommandée lors de l'administration aux patients présentant une</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).</td> </tr> </table><i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les enfants âgés de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 4.4). Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Buvidal s'administre par voie sous-cutanée exclusivement. Il doit être injecté lentement et intégralement dans le tissu sous-cutané de différentes régions (fesse, cuisse, abdomen ou bras), à condition qu'il y ait suffisamment de tissu sous-cutané. Chacune de ces quatre régions peut avoir plusieurs sites d'injection. Il convient d'alterner les sites des injections, qu'elles soient mensuelles ou hebdomadaires. Un minimum de 8 semaines doit s'écouler avant de réinjecter dans un site préalablement utilisé pour la dose hebdomadaire. Il n'y a pas de données cliniques étayant la reinjection de la dose mensuelle au même site. Il est peu probable que la réinjection du produit mensuel au même site pose un problème de sécurité. La décision de réinjecter au même site doit également être guidée par le jugement clinique du médecin traitant. Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé. La dose doit être administrée en une seule injection et ne doit pas être fractionnée. La dose ne doit pas être administrée par voie intravasculaire (intraveineuse), intramusculaire ou intradermique (dans la peau) (voir rubrique 4.4). Voir rubrique 6.6 pour les Consignes d'administration.
Source : EMA
Contre-indications
Delirium tremens
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance respiratoire sévère
Intoxication alcoolique
Voie intradermique
Voie intramusculaire
Voie intravasculaire
Source : ANSM
Interactions
morphiniques <> oxybate de sodiumContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> analgésiques morphiniques de palier IIIContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> morphiniques antagonistes partielsContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> méthadoneContre-indication
morphiniques en traitement de substitution <> morphiniques antagonistes partielsContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> analgésiques morphiniques de palier IIAssociation DECONSEILLEE
morphiniques agonistes-antagonistes <> antitussifs morphiniques vraisAssociation DECONSEILLEE
médicaments sédatifs <> alcool (boisson ou excipient)Association DECONSEILLEE
buprénorphine <> itraconazolePrécaution d'Emploi
buprénorphine <> kétoconazolePrécaution d'Emploi
buprénorphine <> atazanavirA prendre en compte
buprénorphine <> benzodiazépines et apparentésA prendre en compte
buprénorphine <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirA prendre en compte
morphiniques <> barbituriquesA prendre en compte
morphiniques <> benzodiazépines et apparentésA prendre en compte
morphiniques <> médicaments atropiniquesA prendre en compte
médicaments sédatifs (sauf oxybate de sodium) <> autres médicaments sédatifs (sauf oxybate de sodium)A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la buprénorphine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La buprénorphine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
En fin de grossesse, la buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né même après une courte période d'administration. L'administration à long terme au cours des trois derniers mois de la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (par exemple hypertonie, tremblements du nouveau-né, agitation néonatale, myoclonie ou convulsions). Le syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.
En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, une surveillance néonatale pendant plusieurs jours après la naissance doit être envisagée pour prévenir le risque de dépression respiratoire ou le syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Allaitement
La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Buvidal doit être utilisé avec précaution pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur les effets de la buprénorphine sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la buprénorphine sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La buprénorphine est un opioïde agoniste partiel/antagoniste qui se lie aux récepteurs opioïdes cérébraux μ (mu) et κ (kappa). Son activité dans le traitement de substitution aux opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs opioïdes μ qui, sur une période prolongée, peut minimiser le besoin en opioïdes illicites chez les patients dépendants aux opioïdes.
Les effets plafond de l'agoniste opioïde ont été observés au cours des études de pharmacologie clinique chez des personnes dépendantes aux opioïdes.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Buvidal dans le traitement de substitution aux opioïdes ont été démontrés dans une étude pivot de phase 3, randomisée, en double aveugle, double placebo, avec comparateur actif, à dose flexible, menée chez des patients présentant une dépendance aux opioïdes
modérée à sévère. Dans cette étude, 428 patients ont été randomisés dans l'un des deux groupes de traitement. Les patients dans le groupe Buvidal (n = 213) ont reçu des injections hebdomadaires (16 mg à 32 mg) pendant les 12 premières semaines, suivies d'injections mensuelles (64 mg à 160 mg) pendant les 12 dernières semaines, plus des doses quotidiennes de comprimés placebo sublinguaux pendant l'ensemble de la période de traitement. Les patients dans le groupe buprénorphine/naloxone sublinguale (n = 215) ont reçu des injections hebdomadaires de placebo pendant les 12 premières semaines et des injections mensuelles de placebo pendant les 12 dernières semaines, plus des comprimés sublinguaux de buprénorphine/naloxone chaque jour pendant l'ensemble de la période de traitement (8 mg à 24 mg pendant les 12 premières semaines et 8 mg à 32 mg pendant les 12 dernières semaines). Au cours des 12 semaines d'injections mensuelles, les patients des deux groupes pouvaient recevoir, mensuellement, une dose supplémentaire de 8 mg de Buvidal hebdomadaire, si nécessaire. Les patients ont eu 12 visites hebdomadaires pendant les 12 premières semaines et 6 visites pendant les 12 dernières semaines (3 visites mensuelles prévues et 3 visites pour toxicologie urinaire aléatoires). À chaque visite, des mesures des résultats d'efficacité et de sécurité d'emploi ont été réalisées.
Sur les 428 patients randomisés, 69,0 % (147/213) des patients dans le groupe de traitement par Buvidal et 72,6 % (156/215) des patients dans le groupe de traitement par buprénorphine/naloxone sublinguale ont achevé la période de traitement de 24 semaines.
L'étude a atteint le critère d'évaluation principal de non-infériorité mesuré en pourcentage moyen d'échantillons urinaires négatifs aux opioïdes illicites pendant les semaines de traitement 1 à 24 pour le groupe Buvidal par rapport au groupe buprénorphine/naloxone sublinguale (Tableau 3).
La supériorité de Buvidal par rapport à buprénorphine/naloxone sublinguale a été démontrée (analyse définie à priori) pour le critère d'évaluation secondaire de fonction de distribution cumulative (cumulative distribution function, CDF) par le pourcentage d'échantillons urinaires négatifs aux opioïdes pendant les semaines de traitement 4 à 24 (Tableau 3).
| Tableau 3. Variables d'efficacité dans l'étude pivot de phase 3, randomisée, en double aveugle, à double placebo, avec comparateur actif, à dose flexible, menée chez des patients présentant une dépendance aux opioïdes modérée à sévère |
|||||||
| Variable d'efficacité | Statistique | Buvidal | BPN/NX SL | Différence entre les traitements (%)a (IC à 95 %) |
Valeur de p |
||
| Pourcentage d'échantillons urinaires négatifs aux opioïdes illicites |
N | 213 | 215 | ||||
| Moyenne des MM (%) (ET) |
35,1 (2,48) | 28,4 (2,47) | 6,7 | < 0,001 | |||
| IC à 95 % | 30,3 - 40,0 | 23,5 - 33,3 | -0,1 - 13,6 | ||||
| CDF du pourcentage d'échantillons urinaires négatifs aux opioïdes illicites sur les semaines 4 à 24 |
N | 213 | 215 | ||||
| Médiane | 26,7 | 6,7 | - | 0,008b | |||
CDF = fonction de distribution cumulative, IC = intervalle de confiance, MM = moindres carrés, ET = erreur type, BPN/NX SL = buprénorphine/naloxone sublinguale
a Différence = Buvidal – BPN/NX SL.
b La valeur de p concernait la supériorité
Une étude de phase 3, à long terme, en ouvert, avec dose flexible, évaluant la sécurité d'emploi de Buvidal hebdomadaire et mensuel pendant 48 semaines a été menée. L'étude a recruté un total de 227 patients présentant une dépendance aux opioïdes modérée à sévère, dont 190 étaient sous buprénorphine sublinguale (avec ou sans naloxone) et 37 patients étaient naïfs de traitement par buprénorphine. Pendant la période de traitement de 48 semaines, les patients pouvaient changer de modalité de traitement entre des injections hebdomadaires et des injections mensuelles de Buvidal et
entre différentes doses (8 mg à 32 mg pour Buvidal hebdomadaire et 64 mg à 160 mg pour Buvidal mensuel), selon l'avis clinique du médecin.
Pour les patients traités auparavant par la buprénorphine sublinguale, la valeur initiale du pourcentage de patients ayant des échantillons urinaires négatifs aux opioïdes illicites était de 78,8 % et de 84,0 % à la fin de la période de traitement de 48 semaines. Pour les patients naïfs de traitement, la valeur initiale du pourcentage de patients ayant des échantillons urinaires négatifs aux opioïdes illicites était de 0,0 % et de 63,0 % à la fin de la période de traitement de 48 semaines. Dans l'ensemble des groupes, 156 patients (68,7 %) ont achevé la période de traitement de 48 semaines.
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
douleur
hyperhidrose
insomnie
nausée
syndrome de sevrage médicamenteux
Source : ANSM
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Source : BDPM
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