Bulévirtide 2 mg poudre pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de patients présentant une infection par VHD.
Posologie
Le bulévirtide doit être administré à la dose de 2 mg une fois par jour (toutes les 24 heures ± 4 heures) par injection sous-cutanée, en monothérapie ou en co-administration avec un analogue nucléosidique/nucléotidique pour le traitement d'une infection sous-jacente par le virus de l'hépatite B (VHB).
Pour la co-administration avec des analogues nucléosidiques/nucléotidiques pour le traitement d'une infection par le VHB, reportez-vous à la rubrique 4.4.
<i>Durée d'utilisation </i>
La durée optimale du traitement n'est pas connue. Tant que le traitement est associé à un bénéfice clinique, il doit être poursuivi.
L'interruption du traitement devrait être envisagée en cas de séroconversion AgHBs prolongée
(6 mois) ou en cas de perte de réponse virologique et biochimique.
<i>Doses oubliées </i>
Si une injection a été omise et que moins de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue, l'injection doit être réalisée au plus vite. L'heure de l'injection suivante ne sera pas calculée à partir de l'heure de l'injection « précédente », mais conformément au calendrier d'injection établi précédemment. Il convient donc de revenir au schéma habituel d'administration, à l'heure fixée le lendemain.
Si une injection a été omise et que plus de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue, ne pas administrer la dose omise.
L'injection suivante aura lieu selon le calendrier habituel (injection de la dose prescrite sans la doubler), à l'heure fixée le lendemain.
Si l'injection a été réalisée par erreur plus de 4 heures après l'heure programmée, l'administration suivante doit avoir lieu selon la manière habituelle (c'est-à-dire conformément au calendrier initial).
Populations spécifiques
<i>Personnes âgées </i>
Aucune donnée n'est disponible chez les patients âgés de > 65 ans.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune étude n'a été conduite avec le bulévirtide chez les patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale doit être attentivement surveillée. Une élévation des sels biliaires peut se produire sous traitement. Compte tenu de l'excrétion rénale des sels biliaires, l'élévation des sels biliaires peut être plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh-Turcotte). La sécurité et l'efficacité du bulévirtide chez les patients ayant une cirrhose décompensée n'ont pas été établies (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du bulévirtide chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Pour usage par voie sous-cutanée uniquement. Le bulévirtide peut par exemple être injecté dans la partie supérieure de la cuisse ou au niveau de l'abdomen.
Une formation appropriée doit être délivrée au patient qui s'administre lui-même le produit afin de minimiser le risque de réactions au site d'injection.
Le patient doit suivre scrupuleusement le « Guide d'injection étape par étape » fourni dans l'emballage.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Arrêt du traitement
Atteinte hépatique décompensée
Femme en âge de procréer
Grossesse
Hépatite B
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du bulévirtide chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter le traitement par bulévirtide pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ignore si le bulévirtide est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, la décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par bulévirtide, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement chez la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du bulévirtide sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet du bulévirtide sur l'accouplement ni sur la fertilité des mâles et des femelles.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le bulévirtide bloque l'entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant et en inactivant le récepteur NTCP, un transporteur hépatique de sels biliaires qui sert de récepteur d'entrée essentiel au VHB et au VHD.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité cliniques du bulévirtide ont été évaluées dans une étude de Phase III et deux études de Phase II. Des patients présentant une infection chronique par le VHD et une hépatite active ont été inclus. La population de ces trois études était principalement caucasienne, avec prédominance du génotype 1 du VHD.
Étude MYR301
Dans l'étude 301, 100 des 150 patients présentant une infection chronique par le VHD ont été randomisés pour recevoir un traitement immédiat par bulévirtide à raison de 2 mg une fois par jour (N = 49) ou un traitement différé pendant 48 semaines (N = 51). La randomisation était stratifiée sur la présence ou l'absence d'une cirrhose compensée.
Pour les 49 patients inclus dans le groupe traitement immédiat, l'âge moyen était de 44 ans ; 61 % étaient des hommes, 84 % étaient caucasiens et 16 % étaient asiatiques. Pour les 51 patients inclus dans le groupe traitement différé, l'âge moyen était de 41 ans ; 51 % étaient des hommes, 78 % étaient caucasiens et 22 % étaient asiatiques. L'ensemble des 100 patients présentait une infection par le VHD de génotype 1.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes à traitement immédiat et différé. Parmi les patients ayant reçu 2 mg de bulévirtide à l'inclusion, l'ARN du VHD plasmatique moyen était de 5,1 log10 UI/ml, le taux moyen d'ALAT était de 108 U/l, 47 % des patients avaient des antécédents de cirrhose et 53 % avaient déjà reçu de l'interféron. Au cours de l'étude (jusqu'à la semaine 48), 63 % de ces patients recevaient un traitement concomitant conformément au protocole de soin recommandé pour leur infection sous-jacente par le VHB : les traitements concomitants les plus
fréquents étaient les produits contenant du ténofovir disoproxil fumarate ou du ténofovir alafénamide (49 %) et l'entécavir (14 %).
Le tableau ci-dessous présente les résultats virologiques et biochimiques pour le traitement immédiat par bulévirtide à raison de 2 mg une fois par jour et le traitement différé à la semaine 48.
| Semaine 48a | ||
| Bulévirtide 2 mg (Traitement immédiat) (N = 49) |
Traitement différé (N = 51) |
|
| ARN du VHD indétectableb ou diminution de l'ARN du VHD de ≥ 2 log10 UI/ml et normalisation des ALATc |
45 %d | 2 % |
| ARN du VHD indétectableb ou diminution de l'ARN du VHD de ≥ 2 log10 UI/ml |
71 %e | 4 % |
| Normalisation des ALATc | 51 % e | 12 % |
a. Concernant le premier critère d'évaluation, la dernière observation reportée (LOCF) était utilisée pour les valeurs manquantes si cela était dû au COVID-19 ; dans les autres cas, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs ; concernant les deuxième et troisième critères d'évaluation, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs.
b. < limite inférieure de quantification LLOQ (cible non détectée)
c. Définie comme une valeur d'ALAT comprise dans la plage normale : sites russes, ≤ 31 U/l pour les femmes et ≤ 41 U/l pour les hommes ; tous les autres sites, ≤ 34 U/l pour les femmes et ≤ 49 U/l pour les hommes.
d. Valeur de p < 0,0001.
e. Sans contrôle de multiplicité.
Étude MYR202
Dans l'étude MYR202, 56 des 118 patients qui présentaient une infection chronique par le VHD et une réplication virale active ayant antérieurement reçu un traitement par l'interféron, qui avaient une contre-indication à l'interféron ou étaient cirrhotiques, ont été randomisés pour recevoir un traitement par bulévirtide 2 mg + TDF (N = 28) ou par TDF seul (N = 28) pendant 24 semaines. À la semaine 24, 21 % des patients inclus dans le groupe bulévirtide 2 mg + TDF avaient obtenu une réponse combinée, 54 % avaient présenté un taux d'ARN du VHD indétectable (défini comme étant < la limite de détection [LOD], la LOD étant de 14 UI/ml) ou une diminution ≥ 2 log10 UI/ml, et 43 % avaient obtenu une normalisation des ALAT. À la semaine 24, aucun patient du groupe TDF n'avait obtenu une réponse combinée, 4 % présentaient un ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD de ≥ 2 log10 UI/ml, et 7 % avaient obtenu une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤ 31 U/l pour les femmes et ≤ 41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux).
Étude MYR203
Dans l'étude MYR203, 15 patients au total ont été traités par bulévirtide à raison de 2 mg par jour pendant 48 semaines. Les profils d'efficacité et de sécurité de ce groupe limité de patients n'ont pas été significativement différents de ceux des patients traités pendant 24 semaines. Deux patients ont développé un échappement virologique, possiblement lié à une non-observance au traitement.
Immunogénicité
Le bulévirtide est susceptible d'induire des anticorps anti-médicaments (AAM), comme l'ont démontré les études cliniques utilisant un dosage d'immunoabsorption par enzyme liée (ELISA). Dans les études MYR203 et MYR301, un total de 64 patients traités par le buléviritide 2 mg en monothérapie pendant 48 semaines ont été éligibles à une évaluation de la prévalence des AAM ; 18 de ces patients (28,1 %) présentaient des AAM, dont 3 (4,7 %) présentaient des AAM à l'inclusion.
Il n'existe aucune donnée indiquant une altération de la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité du bulévirtide chez ces patients.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bulévirtide dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'infection chronique par l'hépatite D (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation des sels biliaires totaux
céphalée
exacerbation d'hépatite
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
HEPCLUDEX 2 mg, poudre pour solution injectable
Source : BDPM
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