Budésonide 160 µg/dose + formotérol fumarate 5 µg/dose + glycopyrronium (bromure) 7,2 µg/dose suspension pour inhalation en flacon pressurisé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Suspension pour inhalation en flacon pressurisé
Voie d'administration
Voie inhalée
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
La dose maximale recommandée est de deux inhalations deux fois par jour (deux inhalations le matinet deux inhalations le soir).
En cas d'oubli d'une prise, la dose doit être administrée le plus rapidement possible et la dose suivante doit être administrée à l'heure habituelle. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
<u>Populations particulières</u>
<i>Patients âgés</i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale nécessitant une dialyse, il ne peut être utilisé à la dose recommandée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il ne peut être utilisé à la dose recommandée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et
5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de ce médicament chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) dans l'indication BPCO.
<u>Mode d'administration</u>
Voie inhalée.
<i>Instructions d'utilisation :</i>
Pour une administration satisfaisante du médicament, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.
<b>Remarque : </b>il est important de recommander au patient :
de ne pas utiliser l'inhalateur si le sachet de l'agent dessicant, présent à l'intérieur de l'emballage, est endommagé. Pour de meilleurs résultats, l'inhalateur doit être maintenu à température ambiante avant son utilisation ;
d'amorcer l'inhalateur en l'agitant et l'actionnant quatre fois dans l'air ambiant avant la première utilisation ou deux fois lorsque l'inhalateur n'a pas été utilisé pendant plus de sept jours, après un lavage hebdomadaire ou lorsqu'il est tombé ;
de se rincer la bouche avec de l'eau sans l'avaler après l'inhalation afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée.
Lorsque le dispositif Trixeo Aerosphere est déclenché, un volume de la suspension est expulsé de la cartouche pressurisée. Lorsque le patient inhale par l'embout buccal, et déclenche en même temps l'inhalateur, les substances actives contenues dans l'aérosol suivent l'air inspiré jusque dans les voies aériennes.
Les patients qui présentent des difficultés à coordonner le déclenchement du dispositif d'inhalation avec l'inspiration peuvent utiliser Trixeo Aerosphere avec une chambre d'inhalation afin d'assurer une administration correcte du produit. Trixeo Aerosphere peut être utilisé avec des chambres d'inhalation telles qu'Aerochamber Plus Flow-Vu (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale
Source : ANSM
Interactions
corticoïdes métabolisés, notamment inhalés <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentation des concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.
Conduite à tenir
Préférer un corticoïde non métabolisé.
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> acide acétylsalicyliqueAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>=1g par prise et/ou >=3g par jour)
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> cobimétinibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> isoniazidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Décrit pour la prednisolone. Diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> anti-inflammatoires non stéroïdiensA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale.
Conduite à tenir
-
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> fluoroquinolonesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.
Conduite à tenir
-
glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) <> héparinesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
médicaments atropiniques <> anticholinestérasiquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de moindre efficacité de l’anticholinestérasique par antagonisme des récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique.
Conduite à tenir
-
médicaments atropiniques <> autres médicaments atropiniquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche….
Conduite à tenir
-
médicaments atropiniques <> morphiniquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol chez les femmes enceintes.
Les données concernant l'utilisation du budésonide inhalé chez plus de 2 500 femmes enceintes n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque tératogène associé au budésonide. Des études en administration unique conduites chez l'Homme ont montré que de très faibles quantités de glycopyrronium franchissaient la barrière placentaire.
Il n'y a pas d'expérience ou de données probantes concernant la sécurité de l'utilisation de l'agent propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'humain. Néanmoins, les études sur l'effet du HFA134a sur la fonction reproductrice et le développement embryofoetal chez les animaux n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement pertinent.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec ce médicament. Le budésonide a entraîné une toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin, un effet de classe des glucocorticoïdes. À des doses/niveaux d'exposition systémique très élevés, le formotérol a entraîné des pertes implantatoires ainsi que des diminutions du poids à la naissance et de la survie postnatale précoce tandis que le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets significatifs sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L'administration de ce médicament à des femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Une étude de pharmacologie clinique a montré que le budésonide inhalé est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le budésonide n'a pas été détecté dans les prélèvements sanguins d'enfants allaités. Au vu des paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique chez l'enfant est estimée à moins de 0,17 % de la concentration plasmatique chez la mère. Par conséquent, il n'est pas attendu d'effet lié au budésonide chez les enfants allaités dont les mères reçoivent des doses
thérapeutiques de ce médicament. Le passage du glycopyrronium ou du formotérol dans le lait maternel n'est pas connu chez l'Homme. Un passage du glycopyrronium et du formotérol dans le lait maternel a été rapporté chez le rat.
L'administration de ce médicament à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour l'enfant.
Fertilité
Les études conduites chez le rat ont montré des effets indésirables sur la fertilité uniquement aux doses de formotérol supérieures à l'exposition maximale chez l'Homme (voir rubrique 5.3). Chez les rats, le budésonide et le glycopyrronium administrés individuellement n'ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité. Il est peu probable que ce médicament administré à la dose recommandée ait un impact sur la fertilité chez l'Homme.
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol chez les femmes enceintes.
Les données concernant l'utilisation du budésonide inhalé chez plus de 2 500 femmes enceintes n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque tératogène associé au budésonide. Des études en administration unique conduites chez l'Homme ont montré que de très faibles quantités de glycopyrronium franchissaient la barrière placentaire.
Il n'y a pas d'expérience ou de données probantes concernant la sécurité de l'utilisation de l'agent propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'humain. Néanmoins, les études sur l'effet du HFA134a sur la fonction reproductrice et le développement embryofoetal chez les animaux n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement pertinent.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec ce médicament. Le budésonide a entraîné une toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin, un effet de classe des glucocorticoïdes. À des doses/niveaux d'exposition systémique très élevés, le formotérol a entraîné des pertes implantatoires ainsi que des diminutions du poids à la naissance et de la survie postnatale précoce tandis que le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets significatifs sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L'administration de ce médicament à des femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Une étude de pharmacologie clinique a montré que le budésonide inhalé est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le budésonide n'a pas été détecté dans les prélèvements sanguins d'enfants allaités. Au vu des paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique chez l'enfant est estimée à moins de 0,17 % de la concentration plasmatique chez la mère. Par conséquent, il n'est pas attendu d'effet lié au budésonide chez les enfants allaités dont les mères reçoivent des doses
thérapeutiques de ce médicament. Le passage du glycopyrronium ou du formotérol dans le lait maternel n'est pas connu chez l'Homme. Un passage du glycopyrronium et du formotérol dans le lait maternel a été rapporté chez le rat.
L'administration de ce médicament à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour l'enfant.
Fertilité
Les études conduites chez le rat ont montré des effets indésirables sur la fertilité uniquement aux doses de formotérol supérieures à l'exposition maximale chez l'Homme (voir rubrique 5.3). Chez les rats, le budésonide et le glycopyrronium administrés individuellement n'ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité. Il est peu probable que ce médicament administré à la dose recommandée ait un impact sur la fertilité chez l'Homme.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL11.
Mécanisme d'action
Trixeo Aerosphere contient le budésonide, un glucocorticoïde, et deux bronchodilatateurs : le glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action(anticholinergique) et le formotérol, un β2-mimétique de longue durée d'action.
Le budésonide est un glucocorticoïde qui, lorsqu'il est inhalé, a une activité anti-inflammatoire rapide (en quelques heures) et dose-dépendante au niveau des voies respiratoires.
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action souvent appelé anticholinergique. Les principales cibles des médicaments anticholinergiques sont les récepteurs muscariniques situés dans les voies respiratoires. Dans les voies aériennes, il exerce ses effets pharmacologiques par l'inhibition du récepteur M3 au niveau du muscle lisse, entraînant une bronchodilatation. Les effets antagonistes sont compétitifs et réversibles. La prévention des effets bronchoconstricteurs induits par la méthylcholine et l'acétylcholine est dose-dépendante et dure plus de 12 heures.
Le formotérol est un β2-mimétique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies aériennes. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et apparaît rapidement dans les 1 à3 minutes après l'inhalation. La durée de l'effet persiste pendant au moins 12 heures après administration d'une dose unique.
Efficacité clinique
L'efficacité et la tolérance de Trixeo Aerosphere ont été évaluées chez des patients présentant une BPCO modérée à très sévère dans deux études randomisées, en groupes parallèles, intitulées ETHOS et KRONOS. Les deux études étaient des études multicentriques, en double aveugle. Les patientsétaient symptomatiques, avec un score au test d'évaluation de la BPCO (COPD Assessment Test, CAT) ≥ 10 alors qu'ils recevaient au moins deux traitements quotidiens en continu depuis au moins
6 semaines avant l'inclusion.
L'étude ETHOS était une étude de 52 semaines (N = 8 588 patients randomisés ; 60 % d'hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de Trixeo Aerosphere, de fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammes et de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide/ (FOR/BUD) MDI 5/160 microgrammes. Les patientsprésentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥ 25 % à < 65 % de lavaleur prédite) et ils devaient avoir un antécédent d'au moins une exacerbation de BPCO modérée ou sévère au cours de l'année précédant la sélection. La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement 29 %, 61 % et 11 %. Le VEMS moyen à l'inclusion était de 1 021 à 1 066 mL dans l'ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 43 % et le score CAT moyen de 19,6. Le critère principal d'évaluation de l'étude ETHOS était le taux d'exacerbations de BPCO modérées ou sévères pendant le traitement par Trixeo Aerosphere par rapport à FOR/GLY
MDI et FOR/BUD MDI.
L'étude KRONOS était une étude de 24 semaines (N = 1 902 patients randomisés ; 71 % d'hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de Trixeo Aerosphere, de FOR/GLY MDI 5/7,2 microgrammes, de FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes et du comparateur actif en ouvert fumarate de formotérol dihydraté/budésonide Turbuhaler (FOR/BUD) TBH
6/200 microgrammes. Les patients présentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥ 25 % à < 80 % de la valeur prédite). La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement 49 %, 43 % et 8 %. Le VEMS moyen à l'inclusion était de 1 050 à 1 193 mL dans l'ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 50 %. Plus de 26 % des patients rapportaient un antécédent d'au moins une exacerbation modérée ou sévère de laBPCO au cours de l'année précédente et le score CAT moyen était de 18,3.
Il y a eu une prolongation de 28 semaines, jusqu'à 52 semaines de traitement, dans un sous-groupe de sujets. Les critères d'évaluation principaux de l'essai KRONOS étaient la variation de l'aire sous la courbe du VEMS entre 0 et 4 heures sur 24 semaines pour Trixeo Aerosphere par rapport à FOR/BUD MDI et la variation du VEMS résiduel pré-dose du matin sur 24 semaines pour Trixeo Aerosphere par rapport à FOR/GLY MDI.
À l'inclusion, les médicaments de la BPCO les plus fréquemment rapportés dans les études ETHOS et KRONOS étaient CSI+bêta-2-agonistes de longue durée d'action (LABA)+antagonistes muscariniques de longue durée d'action (LAMA) (respectivement 39 % et 27 %) ainsi que CSI+LABA (respectivement 31 % et 38 %) et LAMA+LABA (respectivement 14 % et 20 %).
Effet sur les exacerbations
Exacerbations modérées ou sévères :
Dans l'étude ETHOS de 52 semaines, Trixeo Aerosphere a significativement réduit le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de 24 % (IC à 95 % : 17 ; 31 ; p < 0,0001) comparativement à FOR/GLY MDI (rapport des taux : 1,08 comparativement à 1,42 événement par patient-année) et de 13 % (IC à 95 % : 5 ; 21 ; p = 0,0027) comparativement à FOR/BUD MDI (rapport des taux : 1,08 comparativement à 1,24 événement par patient-année).
Les bénéfices observés sur le taux annualisé d'exacerbations modérées / sévères de BPCO sur 24 semaines dans KRONOS étaient généralement similaires à ceux observés dans ETHOS. Les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI étaient statistiquement significatives; Cependant, lesaméliorations par rapport à FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.
Exacerbations sévères (entraînant une hospitalisation ou le décès) :
Dans l'étude ETHOS, Trixeo Aerosphere a numériquement réduit le taux annuel d'exacerbations sévères sous traitement de 16 % (IC à 95 % : -3 ; 31 ; p = 0,0943) comparativement à FOR/GLY MDI (rapport des taux : 0,13 comparativement à 0,15 événement par patient-année) et significativement réduit le taux annuel d'exacerbations sévères sous traitement de 20 % (IC à 95 % : 3 ; 34 ; p = 0,0221) comparativement à FOR/BUD MDI (rapport des taux : 0,13 versus 0,16 événement par patient-année).
Dans les deux études, des bénéfices sur les exacerbations ont été observés chez les patients présentant une BPCO modérée, sévère et très sévère.
Effets sur la fonction pulmonaire
Dans les études ETHOS et KRONOS, Trixeo Aerosphere a amélioré la fonction pulmonaire sous traitement (VEMS) comparativement à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI (voir Tableau 2 pour l'étude ETHOS et Tableau 3 pour l'étude KRONOS). L'effet était prolongé sur la période detraitement de 24 semaines dans les deux études et sur 52 semaines dans l'étude ETHOS.
Tableau 2 : Analyses de la fonction pulmonaire – étude ETHOS (sous étude spirométrique)
# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d'analyse hiérarchique
MC = moindres carrés, ES = erreur type, IC = intervalles de confiance, N = nombre dans la population en intention de traiter
Tableau 3 : Analyses de la fonction pulmonaire – étude KRONOS
# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d'analyse hiérarchique
MC = moindres carrés, ES = erreur type, IC = intervalles de confiance, N = nombre dans la population en intention de traiter
Soulagement des symptômes
Dans l'étude ETHOS, les scores moyens de dyspnée de base variaient de 5,8 à 5,9 dans les groupes de traitement. Trixeo Aerosphere a amélioré de manière significative l'essoufflement (mesuré à l'aide du score focal de l'indice de dyspnée de transition (TDI) sur 24 semaines) par rapport à FOR/GLY MDI (0,40 unité ; IC à 95 % : 0,24 ; 0,55 ; p < 0,0001) et par rapport à FOR/BUD MDI (0,31 unité ; IC à 95 % : 0,15 ; 0,46 ; p < 0,0001). Les améliorations ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les scores moyens de dyspnée de base variaient de 6,3 à 6,5 dans les groupes de traitement. Trixeo Aerosphere a amélioré de manière significative l'essoufflement sur 24 semaines par rapport à FOR/BUD TBH (0,46 unité ; IC à 95 % : 0,16 ; 0,77 ; p = 0,0031). Les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.
Qualité de vie liée à la santé
Dans l'étude ETHOS, Trixeo Aerosphere a significativement amélioré l'état de santé spécifique de la maladie (évalué par le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital St George [St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ]) sur 24 semaines comparativement à FOR/GLY MDI (amélioration : -1,62 ; IC à 95 % : -2,27 ; -0,97 ; p < 0,0001) et comparativement à FOR/BUD MDI (amélioration : -1,38, IC à 95 % : -2,02 ; -0,73 ; p < 0,0001). Les améliorations ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.
Recours à un traitement de secours
Dans l'étude ETHOS, Trixeo Aerosphere a significativement réduit le recours à un traitement de secours sur 24 semaines comparativement à FOR/GLY MDI (différence entre les
traitements : -0,51 inhalation/jour ; IC à 95 % : -0,68 ; -0,34 ; p < 0,0001) et FOR/BUD MDI(différence entre les traitements : -0,37 inhalation/jour ; IC à 95 % : -0,54 ; -0,20 ; p < 0,0001). Les réductions ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les différences par rapport à FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'étaient pas statistiquement significatives.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Trixeo Aerosphere dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Trixeo Aerosphere contient le budésonide, un glucocorticoïde, et deux bronchodilatateurs : le glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action(anticholinergique) et le formotérol, un β2-mimétique de longue durée d'action.
Le budésonide est un glucocorticoïde qui, lorsqu'il est inhalé, a une activité anti-inflammatoire rapide (en quelques heures) et dose-dépendante au niveau des voies respiratoires.
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action souvent appelé anticholinergique. Les principales cibles des médicaments anticholinergiques sont les récepteurs muscariniques situés dans les voies respiratoires. Dans les voies aériennes, il exerce ses effets pharmacologiques par l'inhibition du récepteur M3 au niveau du muscle lisse, entraînant une bronchodilatation. Les effets antagonistes sont compétitifs et réversibles. La prévention des effets bronchoconstricteurs induits par la méthylcholine et l'acétylcholine est dose-dépendante et dure plus de 12 heures.
Le formotérol est un β2-mimétique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies aériennes. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et apparaît rapidement dans les 1 à3 minutes après l'inhalation. La durée de l'effet persiste pendant au moins 12 heures après administration d'une dose unique.
Efficacité clinique
L'efficacité et la tolérance de Trixeo Aerosphere ont été évaluées chez des patients présentant une BPCO modérée à très sévère dans deux études randomisées, en groupes parallèles, intitulées ETHOS et KRONOS. Les deux études étaient des études multicentriques, en double aveugle. Les patientsétaient symptomatiques, avec un score au test d'évaluation de la BPCO (COPD Assessment Test, CAT) ≥ 10 alors qu'ils recevaient au moins deux traitements quotidiens en continu depuis au moins
6 semaines avant l'inclusion.
L'étude ETHOS était une étude de 52 semaines (N = 8 588 patients randomisés ; 60 % d'hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de Trixeo Aerosphere, de fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammes et de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide/ (FOR/BUD) MDI 5/160 microgrammes. Les patientsprésentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥ 25 % à < 65 % de lavaleur prédite) et ils devaient avoir un antécédent d'au moins une exacerbation de BPCO modérée ou sévère au cours de l'année précédant la sélection. La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement 29 %, 61 % et 11 %. Le VEMS moyen à l'inclusion était de 1 021 à 1 066 mL dans l'ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 43 % et le score CAT moyen de 19,6. Le critère principal d'évaluation de l'étude ETHOS était le taux d'exacerbations de BPCO modérées ou sévères pendant le traitement par Trixeo Aerosphere par rapport à FOR/GLY
MDI et FOR/BUD MDI.
L'étude KRONOS était une étude de 24 semaines (N = 1 902 patients randomisés ; 71 % d'hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de Trixeo Aerosphere, de FOR/GLY MDI 5/7,2 microgrammes, de FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes et du comparateur actif en ouvert fumarate de formotérol dihydraté/budésonide Turbuhaler (FOR/BUD) TBH
6/200 microgrammes. Les patients présentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥ 25 % à < 80 % de la valeur prédite). La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement 49 %, 43 % et 8 %. Le VEMS moyen à l'inclusion était de 1 050 à 1 193 mL dans l'ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 50 %. Plus de 26 % des patients rapportaient un antécédent d'au moins une exacerbation modérée ou sévère de laBPCO au cours de l'année précédente et le score CAT moyen était de 18,3.
Il y a eu une prolongation de 28 semaines, jusqu'à 52 semaines de traitement, dans un sous-groupe de sujets. Les critères d'évaluation principaux de l'essai KRONOS étaient la variation de l'aire sous la courbe du VEMS entre 0 et 4 heures sur 24 semaines pour Trixeo Aerosphere par rapport à FOR/BUD MDI et la variation du VEMS résiduel pré-dose du matin sur 24 semaines pour Trixeo Aerosphere par rapport à FOR/GLY MDI.
À l'inclusion, les médicaments de la BPCO les plus fréquemment rapportés dans les études ETHOS et KRONOS étaient CSI+bêta-2-agonistes de longue durée d'action (LABA)+antagonistes muscariniques de longue durée d'action (LAMA) (respectivement 39 % et 27 %) ainsi que CSI+LABA (respectivement 31 % et 38 %) et LAMA+LABA (respectivement 14 % et 20 %).
Effet sur les exacerbations
Exacerbations modérées ou sévères :
Dans l'étude ETHOS de 52 semaines, Trixeo Aerosphere a significativement réduit le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de 24 % (IC à 95 % : 17 ; 31 ; p < 0,0001) comparativement à FOR/GLY MDI (rapport des taux : 1,08 comparativement à 1,42 événement par patient-année) et de 13 % (IC à 95 % : 5 ; 21 ; p = 0,0027) comparativement à FOR/BUD MDI (rapport des taux : 1,08 comparativement à 1,24 événement par patient-année).
Les bénéfices observés sur le taux annualisé d'exacerbations modérées / sévères de BPCO sur 24 semaines dans KRONOS étaient généralement similaires à ceux observés dans ETHOS. Les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI étaient statistiquement significatives; Cependant, lesaméliorations par rapport à FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.
Exacerbations sévères (entraînant une hospitalisation ou le décès) :
Dans l'étude ETHOS, Trixeo Aerosphere a numériquement réduit le taux annuel d'exacerbations sévères sous traitement de 16 % (IC à 95 % : -3 ; 31 ; p = 0,0943) comparativement à FOR/GLY MDI (rapport des taux : 0,13 comparativement à 0,15 événement par patient-année) et significativement réduit le taux annuel d'exacerbations sévères sous traitement de 20 % (IC à 95 % : 3 ; 34 ; p = 0,0221) comparativement à FOR/BUD MDI (rapport des taux : 0,13 versus 0,16 événement par patient-année).
Dans les deux études, des bénéfices sur les exacerbations ont été observés chez les patients présentant une BPCO modérée, sévère et très sévère.
Effets sur la fonction pulmonaire
Dans les études ETHOS et KRONOS, Trixeo Aerosphere a amélioré la fonction pulmonaire sous traitement (VEMS) comparativement à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI (voir Tableau 2 pour l'étude ETHOS et Tableau 3 pour l'étude KRONOS). L'effet était prolongé sur la période detraitement de 24 semaines dans les deux études et sur 52 semaines dans l'étude ETHOS.
Tableau 2 : Analyses de la fonction pulmonaire – étude ETHOS (sous étude spirométrique)
| Trixeo Aerosphere (N = 747) |
FOR/GLY MDI (N = 779) |
FOR/BUD MDI (N = 755) |
Différence entre les traitements IC à 95 % |
||
| Trixeo Aerosphere versus FOR/GLY MDI |
Trixeo Aerosphere versus FOR/BUD MDI |
||||
| VEMS résiduel (mL) sur 24 semaines, variation de la moyenne des MC par rapport à l'inclusion (ES) |
129 (6,5) | 86 (6,6) | 53 (6,5) | 43 mL (25 ; 60) p < 0,0001 |
76 mL (58 ; 94) p < 0,0001# |
| ASC0-4 du VEMS sur 24 semaines ; variation de la moyenne des MC par rapport à l'inclusion (ES) |
294 (6,3) | 245 (6,3) | 194 (6,3) | 49 mL (31 ; 66) p < 0,0001# |
99 mL (82 ; 117) p < 0,0001 |
# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d'analyse hiérarchique
MC = moindres carrés, ES = erreur type, IC = intervalles de confiance, N = nombre dans la population en intention de traiter
Tableau 3 : Analyses de la fonction pulmonaire – étude KRONOS
| Trixeo Aerosphere (N = 639) |
FOR/GL Y MDI (N = 625 ) |
FOR/BU D MDI (N = 314 ) |
FOR/BU D TBH (N = 318 ) |
Différence entre les traitements IC à 95 % |
|||
| Trixeo Aerosphere versus FOR/GLY MDI |
Trixeo Aerosphere versusFOR/BUD MDI |
Trixeo Aerosphere versusFOR/BUD TBH |
|||||
| VEMS résiduel (mL) sur 24 semaines, variation de la moyenne des MC par rapport à |
147 (6,5) | 125 (6,6) |
73 (9,2) | 88 (9,1) | 22 mL (4 ; 39) p = 0,0139 |
74 mL (52 ; 95) p < 0,0001 |
59 mL (38 ; 80) p < 0,0001# |
| l'inclusion (ES) |
|||||||
| ASC0-4 du VEMS sur 24 semaines, variation de la moyenne des MC par rapport à l'inclusion (ES) |
305 (8,4) | 288 (8,5) |
201 (11,7) |
214 (11,5) |
16 mL (-6 ; 38) p = 0,1448# |
104 mL (77 ; 131) p < 0,0001 |
91 mL (64 ; 117) p < 0,0001 |
# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d'analyse hiérarchique
MC = moindres carrés, ES = erreur type, IC = intervalles de confiance, N = nombre dans la population en intention de traiter
Soulagement des symptômes
Dans l'étude ETHOS, les scores moyens de dyspnée de base variaient de 5,8 à 5,9 dans les groupes de traitement. Trixeo Aerosphere a amélioré de manière significative l'essoufflement (mesuré à l'aide du score focal de l'indice de dyspnée de transition (TDI) sur 24 semaines) par rapport à FOR/GLY MDI (0,40 unité ; IC à 95 % : 0,24 ; 0,55 ; p < 0,0001) et par rapport à FOR/BUD MDI (0,31 unité ; IC à 95 % : 0,15 ; 0,46 ; p < 0,0001). Les améliorations ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les scores moyens de dyspnée de base variaient de 6,3 à 6,5 dans les groupes de traitement. Trixeo Aerosphere a amélioré de manière significative l'essoufflement sur 24 semaines par rapport à FOR/BUD TBH (0,46 unité ; IC à 95 % : 0,16 ; 0,77 ; p = 0,0031). Les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.
Qualité de vie liée à la santé
Dans l'étude ETHOS, Trixeo Aerosphere a significativement amélioré l'état de santé spécifique de la maladie (évalué par le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital St George [St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ]) sur 24 semaines comparativement à FOR/GLY MDI (amélioration : -1,62 ; IC à 95 % : -2,27 ; -0,97 ; p < 0,0001) et comparativement à FOR/BUD MDI (amélioration : -1,38, IC à 95 % : -2,02 ; -0,73 ; p < 0,0001). Les améliorations ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.
Recours à un traitement de secours
Dans l'étude ETHOS, Trixeo Aerosphere a significativement réduit le recours à un traitement de secours sur 24 semaines comparativement à FOR/GLY MDI (différence entre les
traitements : -0,51 inhalation/jour ; IC à 95 % : -0,68 ; -0,34 ; p < 0,0001) et FOR/BUD MDI(différence entre les traitements : -0,37 inhalation/jour ; IC à 95 % : -0,54 ; -0,20 ; p < 0,0001). Les réductions ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les différences par rapport à FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'étaient pas statistiquement significatives.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Trixeo Aerosphere dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
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céphalée
dysphonie
hyperglycémie
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insomnie
nausée
palpitation
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Source : ANSM
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Source : BDPM
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