Brinzolamide 10 mg/ml + timolol (maléate) 5 mg/ml collyre en suspension

Absorption

Suite à l'administration locale oculaire, le brinzolamide et le timolol sont absorbés à travers la cornée et dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuter l'administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG pour diminuer le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre. Après deux administrations quotidiennes de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG pendant 13 semaines, les concentrations de brinzolamide dans les globules rouges (concentrations érythrocytaires) étaient d'environ 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM et 18,4 ± 3,01 μM aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant que les concentrations érythrocytaires de brinzolamide à l'état d'équilibre étaient maintenues.

A l'état d'équilibre, à la suite de l'administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax et l'ASC0-12h du timolol étaient respectivement 27 % et 28 % inférieures (Cmax : 0,824 ± 0,453 ng/mL; ASC0-12h : 4,71 ± 4,29 ng h/mL) à celles obtenues suite à l'administration du timolol 5 mg/mL (Cmax : 1,13 ± 0,494 ng/mL; ASC0-12h : 6,58 ± 3,18 ng h/mL). La plus faible exposition systémique au timolol suite à l'administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG n'est pas cliniquement pertinente. Suite à l'administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG, la Cmax moyenne du timolol était atteinte à 0,79 ± 0,45 heures.

Distribution

La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ 60 %). Le brinzolamide est sequestré dans les globules rouges en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et dans une moindre mesure pour l'AC-I. Le métabolite actif N-déséthyl brinzolamide s'accumule aussi dans les globules rouges où il se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour les globules rouges et l'AC tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.

Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ont montré que le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 heures après administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG. A l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG.

Biotransformation

Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, une O-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthyl brinzolamide est l'un des principaux métabolites du brinzolamide formé chez l'Homme, qui se lie aussi à l'AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 ainsi qu'au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).

Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol est assuré principalement par le CYP2D6.

Elimination

Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ 60 %). Environ 20 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont les principaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolites N-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l'état de traces (< 1 %).

Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée. Après administration de BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG, la demi-vie plasmatique du timolol est de 4,8 heures.

Brinzolamide

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier du brinzolamide pour l'Homme.

Des études de toxicité chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (214 fois la dose ophtalmique thérapeutique journalière recommandée de 28 μg/kg/jour) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal malgré une toxicité maternelle significative. Des études similaires chez le rat ont conduit à de légères réductions de l'ossification du crâne et des barres sternales des fœtus des mères recevant du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (642 fois la dose thérapeutique journalière recommandée) ; ces réductions n'ont pas été observées à 6 mg/kg/jour. Ces résultats sont apparus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec diminution du gain de poids corporel des mères et diminution des poids foetaux. Chez les petits de mères recevant du brinzolamide par voie orale, des diminutions dose-dépendantes des poids foetaux ont été observées, allant d'une légère diminution (environ 5-6 %) à la dose de 2 mg/kg/jour à près de 14 % à la dose de 18 mg/kg/jour. Pendant l'allaitement, la dose sans effet sur la portée était de 5 mg/kg/jour.

Timolol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier du timolol pour l'Homme. Des études de toxicité de reproduction avec le timolol ont révélé un retard d'ossification du fœtus sans effet sur le développement post-natal chez le rat (à 50 mg/kg/jour ou 3 500 fois la dose thérapeutique journalière de 14 µg/kg/jour) et des augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (à 90 mg/kg/jour ou 6 400 fois la dose thérapeutique journalière).