Brineura 150 mg, solution pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intracérébroventriculaire
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Brineura ne peut être administré que dans un établissement de santé par un professionnel de santé formé qui maitrise l'administration intracérébroventriculaire.
Posologie
La dose recommandée est de 300 mg de cerliponase alfa administrée une semaine sur deux par perfusion intracérébroventriculaire.
Chez les patients de moins de 2 ans, des doses plus faibles sont recommandées, voir la rubrique population pédiatrique.
Le traitement préalable des patients par des antihistaminiques accompagnés ou non d'antipyrétiques est recommandé 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion.
La poursuite du traitement au long cours doit être soumise à une évaluation clinique régulière pour estimer si les bénéfices l'emportent sur les éventuels risques chez chaque patient.
<i>Ajustements posologiques </i>
Il peut s'avérer nécessaire d'envisager des ajustements posologiques chez les patients qui ne tolèrent pas la perfusion. La dose peut être réduite de 50 % et/ou le débit de la perfusion ralenti.
Si la perfusion est interrompue en raison d'une réaction d'hypersensibilité, elle doit être reprise à un débit de perfusion correspondant à environ la moitié du débit de perfusion initial ayant entrainé la réaction d'hypersensibilité.
La perfusion doit être interrompue et/ou le débit de la perfusion réduit chez les patients qui, selon l'avis du médecin prescripteur, présentent une possible augmentation de la pression intracrânienne pendant la perfusion d'après des symptômes tels que maux de tête, nausées, vomissements ou altération de l'état mental. Ces précautions sont particulièrement importantes chez les patients de moins de 3 ans.
<i>Population pédiatrique </i>
Dans des études cliniques, le traitement par Brineura a été initié chez des enfants de 1 à 9 ans. Il n'existe pas de données cliniques chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir rubrique 5.1). La posologie proposée chez les enfants âgés de moins de 2 ans a été estimée d'après la masse cérébrale. Le traitement doit être fondé sur les risques et les bénéfices évalués par le médecin pour chaque patient. Il est important d'initier le traitement le plus tôt possible chez les patients.
La posologie sélectionnée pour les patients est fonction de l'âge au moment du traitement et doit être ajustée en conséquence (voir Tableau 1).
<b>Tableau 1 : Dose et volume de Brineura </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Tranche d'âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose totale administrée une </b><br/><b>semaine sur deux </b><br/><b>(mg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Volume de la solution de </b><br/><b>Brineura </b><br/><b>(ml)<sup>*</sup></b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">de la naissance à < 6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois à < 1 an</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 an à < 2 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 (les 4 premières doses) <br/>300 (les doses suivantes)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,7 (les 4 premières doses) <br/>10 (les doses suivantes)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> </tr> </table>Mode d'administration
Voie intracérébroventriculaire.
<i>Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament </i>
Il faut respecter des techniques aseptiques strictes pendant la préparation et l'administration.
Brineura et la solution de rinçage doivent être administrés par voie intracérébroventriculaire uniquement. Chaque flacon de Brineura et de solution de rinçage est destiné à un usage unique exclusivement.
Brineura est administré dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par perfusion à l'aide d'un cathéter et d'un réservoir implantés par voie chirurgicale (dispositif d'accès intracérébroventriculaire). Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire doit être implanté avant la première perfusion. Le dispositif d'accès intracérébroventriculaire implanté doit permettre l'accès aux ventricules cérébraux pour l'administration thérapeutique.
Après la perfusion de Brineura, la quantité de solution de rinçage calculée doit être utilisée pour rincer les éléments de la perfusion, dont le dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de manière à ce que l'intégralité du médicament soit administrée et afin de maintenir la perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire (voir rubrique 6.6). Les flacons de Brineura et de solution de rinçage doivent être décongelés avant l'administration. Le débit de perfusion du médicament et de la solution de rinçage est de 2,5 ml/heure. La durée totale de perfusion, incluant le médicament et la solution de rinçage nécessaire, est d'environ 2 à 4,5 heures, en fonction de la dose et du volume administrés.
<i>Perfusion par voie intracérébroventriculaire de Brineura </i>
Administrer Brineura <b>avant </b>la solution de rinçage.
-
Étiqueter la ligne de perfusion comme suit : « perfusion par voie intracérébroventriculaire uniquement ».
-
Fixer la seringue contenant Brineura au prolongateur, s'il est utilisé, sinon connecter la seringue au set de perfusion. Le set de perfusion peut être doté d'un filtre en ligne de 0,2 µm. Voir la Figure 1.
-
Amorcer les composants de la perfusion avec Brineura.
-
Inspecter le cuir chevelu pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire et d'éventuelles infections. Ne pas administrer Brineura en cas de signes et de symptômes aigus de fuite du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au dispositif (voir rubriques 4.3 et 4.4).
-
Préparer le cuir chevelu pour la perfusion par voie intracérébroventriculaire dans des conditions stériles selon les normes de soins de l'établissement.
-
Introduire le raccord aiguille dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
-
Connecter une autre seringue stérile vide (ne doit pas dépasser 3 ml) au raccord aiguille. Aspirer de 0,5 ml à 1 ml de LCR pour vérifier la perméabilité du dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
• <b>Ne pas réintroduire le LCR dans le dispositif d'accès </b>
<b>intracérébroventriculaire</b>. Des échantillons de LCR doivent être régulièrement consacrés à la surveillance des infections (voir rubrique 4.4).
- Fixer le set de perfusion au raccord aiguille (voir la Figure 1).
• Sécuriser les composants selon les normes de soins de l'établissement.
- Placer la seringue contenant Brineura dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.
• Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
• <b>Ne pas administrer en bolus ou manuellement. </b>
-
Commencer la perfusion de Brineura à un débit de 2,5 ml par heure.
-
Inspecter régulièrement le système de perfusion pendant la perfusion pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
-
Vérifier que la seringue « Brineura » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la tubulure. Jeter la seringue vide conformément à la réglementation en vigueur.
<sub>Prolongateur </sub>Set de perfusion muni
d'un filtre de 0,2 micron
en ligne
<b>PERFUSION par voie intracérébroventriculaire UNIQUEMENT </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Raccord aiguille</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réservoir</td> </tr> </table>Seringue
Cathéter
Dispositif d'accès intracérébroventriculaire
Pousse-seringue
<b>Figure 1 : Mise en place du système de perfusion </b>
<i>Perfusion par voie intracérébroventriculaire de la solution de rinçage </i>
Administrer la solution de rinçage fournie <b>après </b>la fin de la perfusion de Brineura.
-
Fixer la seringue contenant le volume de la solution de rinçage calculé aux composants de la perfusion (voir rubrique 6.6).
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Placer la seringue contenant la solution de rinçage dans le pousse-seringue et programmer la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.
• Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
• <b>Ne pas administrer en bolus ou manuellement. </b>
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Commencer la perfusion de la solution de rinçage à un débit de 2,5 ml par heure.
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Inspecter régulièrement les composants de la perfusion pendant la perfusion pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
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Vérifier que la seringue « solution de rinçage » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la ligne de perfusion.
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Retirer le raccord aiguille. Appliquer une légère pression et un bandage sur le point de perfusion selon les normes de soins de l'établissement.
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Éliminer les composants de la perfusion, les aiguilles, les solutions inutilisées et autres déchets conformément à la réglementation en vigueur.
Pour les instructions de préparation de Brineura et de la solution de rinçage avant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Altération du dispositif intracérébroventriculaire
Dérivation ventriculopéritonéale
Grossesse
Infection
liée à la technique
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la cerliponase alfa chez la femme enceinte. Aucune étude sur la toxicité de la cerliponase alfa sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal. On ne sait pas si la cerliponase alfa peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée chez la femme enceinte ou si elle peut avoir un effet sur la capacité de reproduction. Brineura ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité établie.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la cerliponase alfa/ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Brineura.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée sur la cerliponase alfa chez l'animal ou l'homme.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La cerliponase alfa est une forme recombinante de la tripeptidyl peptidase-1 humaine (rhTPP1). La cerliponase alfa est une proenzyme protéolytique inactive (zymogène) qui est activée dans le lysosome. La cerliponase alfa est capturée par les cellules cibles puis transloquée vers les lysosomes par le biais du récepteur au mannose-6-phosphate indépendant des cations (CI-MPR, également appelé récepteur M6P/IGF2). Le profil de glycosylation de la cerliponase alfa entraîne une capture cellulaire constante et le ciblage lysosomal pour l'activation.
L'enzyme protéolytique activée (rhTPP1) clive les tripeptides à partir de l'extrémité N terminale de la protéine cible sans spécificité de substrat connue. Des taux insuffisants de TPP1 provoquent la CLN2, ce qui entraîne une neurodégénérescence, la perte de la fonction neurologique et le décès durant l'enfance.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont très fréquemment été détectés dans le sérum et le LCR. Aucune preuve de l'effet des AAM sur les paramètres pharmacocinétiques, sur l'efficacité ou sur la sécurité n'a été apportée. Cependant, les données sont limitées.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité de Brineura ont été évaluées dans trois études cliniques ouvertes portant sur 38 patients au total atteints de CLN2, âgés de 1 à 9 ans à l'inclusion par rapport à des patients non traités atteints de CLN2 issus d'une base de données sur l'histoire naturelle (groupe témoin de l'histoire naturelle). Ces études utilisent les domaines de motricité et de langage mesurés à partir d'une échelle d'évaluation clinique spécifique à la maladie (voir le Tableau 3) pour évaluer la progression de la maladie (appelée score ML de l'échelle d'évaluation clinique de la CLN2). Chaque domaine comprend des scores de 3 (capacité presque intacte) à 0 (altération profonde), pour un score maximal possible de 6, avec une perte de points selon des événements marquants de perte des fonctions de marche et de langage atteintes auparavant.
Tableau 3 : Score de motricité et de langage : échelle d'évaluation clinique de la CLN2
| Domaine | Score | Classification |
| Motricité | 3 | Démarche normale. Pas d'ataxie importante, pas de chute pathologique. |
| 2 | Démarche indépendante, définie comme la capacité de marcher 10 pas sans appui. A une instabilité évidente et peut parfois chuter. |
|
| 1 | A besoin d'une aide pour marcher ou peut uniquement ramper. | |
| 0 | Ne peut plus marcher ou ramper. | |
| Domaine | Score | Classification |
| Langage | 3 | Langage apparemment normal. Intelligible et adapté à l'âge. Aucun déclin observé. |
| 2 | Le langage est devenu manifestement anormal : certains mots sont intelligibles, peut faire des phrases courtes pour communiquer des concepts, des demandes ou des besoins. Ce score indique un déclin par rapport aux capacités antérieures (par rapport à la capacité maximale individuelle atteinte par l'enfant). |
|
| 1 | Difficilement compréhensible. Quelques mots sont intelligibles. | |
| 0 | Pas de mots intelligibles ou vocalisations. |
Dans l'étude pivot 190-201, un total de 24 patients, âgés de 3 à 9 ans à l'inclusion, ont été traités par Brineura à la dose de 300 mg une semaine sur deux. Parmi ces patients, 23 ont été traités pendant
48 semaines (1 patient s'est retiré de l'étude après la semaine 1 en raison de son incapacité à poursuivre les procédures de l'étude). Le score ML moyen initial était de 3,5 (écart-type [ET] 1,20) avec des valeurs extrêmes de 1 à 6 ; aucun patient ayant une progression de la maladie à un stade avancé n'a été étudié (critère d'inclusion : progression légère à modérée de la CLN2).
Un total de 20 patients sur les 23 (87 %) recevant Brineura pendant 48 semaines n'ont pas obtenu la perte irréversible de 2 points, comparé aux 2 points de perte anticipés après 48 semaines au sein de la population de patients non traités (p = 0,0002, test binomial supposant p0 = 0,50). Un total de
15 patients sur 23 (65 %) n'ont globalement pas perdu de points au score ML, indépendamment du score initial, et 2 de ces 15 patients ont augmenté leur score d'un point pendant la période de traitement. Cinq patients ont perdu un seul point et 3 patients ont perdu 2 points.
L'ensemble des 23 patients a terminé l'étude 190-201 et a poursuivi l'étude d'extension 190-202 en cours dans laquelle ils ont été traités par Brineura une semaine sur deux à la dose de 300 mg pendant une durée totale de 288 semaines. Les résultats d'efficacité des études 190-201 et 190-202 ont été regroupés et comparés avec ceux d'un groupe témoin de l'histoire naturelle qui incluait patients ayant satisfait aux critères d'inclusion des études 190-201 et 190-202. La durée médiane jusqu'à une perte irréversible de 2 points ou à un score ML de 0 chez les patients traités par Brineura (n = 23) a été de 272 semaines, comparé à 49 semaines dans le groupe témoin de l'histoire naturelle (n = 42) (hazard ratio : 0,14 ; IC à 95 % : 0,06-0,33 ; p < 0,0001). La durée médiane jusqu'à obtention d'un score ML de 0, indiquant la perte de toutes les capacités à se déplacer et à communiquer, n'a pas été atteinte chez les patients traités par Brineura, et a été de 109 semaines dans le groupe témoin de l'histoire naturelle (hazard ratio : 0,01 ; IC à 95 % : 0,00-0,08 ; p < 0,0001).
Une analyse de la survie exploratoire a montré que l'âge médian estimé du décès dans le groupe témoin de l'histoire naturelle était de 10,4 ans ; IC à 95 % : 9,5-12,5 ans. Aucun décès ne s'est produit parmi les patients traités par Brineura pendant l'étude. L'âge médian (min, max) lors de la dernière évaluation était de 10,3 ans (7,8 ; 13,1) (n = 23).
Le taux moyen de déclin chez les patients traités par Brineura une semaine sur deux à 300 mg était de 0,38 point après 48 semaines. Les résultats de l'étude sont statistiquement significatifs (p < 0,0001) par comparaison au taux estimé de déclin de l'évolution naturelle (2,13 points après 48 semaines) (voir le Tableau 4). Les effets du traitement observés ont été considérés pertinents sur le plan clinique à la lumière de l'histoire naturelle de la CLN2 non traitée.
Tableau 4 : Échelle d'évaluation clinique de la CLN2 combinant motricité et langage de 0 à
6 points : Taux de déclin en 48 semaines (population en intention de traiter (IdT)
| Taux de déclin (points/48 semaines)a |
Nbre total de participants aux études 190-201 et 190-202 (n = 23) |
Groupe témoin de l'histoire naturelle (n = 42) |
Valeur pb |
| Moyenne (ET) | 0,38 (0,499)c | 2,13 (0,952)c | < 0,0001 |
| Médiane | 0,30 | 2,08 | |
| Min, Max | 0,00 ; 2,18 | 0,45 ; 4,27 | |
| Limites de l'IC à 95 % | 0,16 ; 0,59 | 1,84 ; 2,43 |
a Taux de déclin chez le patient après 48 semaines : (score initial de la CLN2 - dernier score de la CLN2)/(temps écoulé en unités de 48 semaines)
b La valeur p est basée sur un test t à 1 échantillon comparant le taux de déclin à la valeur de 2.
c Une estimation positive indique un déclin clinique ; une estimation négative indique une amélioration clinique.
La variation moyenne estimée depuis le début de l'étude chez les patients traités par Brineura par rapport au groupe témoin de l'histoire naturelle (n = 42 patients) a indiqué une diminution de la progression de la maladie et la durabilité des effets du traitement jusqu'à la dernière évaluation (semaine 321) (voir la Figure 2).
Figure 2: Variation moyenne depuis le début de l'étude du score motricité-langage (0 à 6 points) (groupe témoin de l'histoire naturelle versus patients traités par Brineura, 300 mg toutes les deux semaines)
Semaine
190-201/202 N :
Histoire naturelle N :
Les barres verticales représentent l'écart-type de la moyenne
Trait continu : études cliniques 190-201 et 190-202
Traits pointillés : groupe témoin de l'histoire naturelle de l'étude 190-901
Les mesures de volumétrie par IRM montrent une atténuation du taux de perte.
Dans l'étude 190-203, un total de 14 patients atteints de CLN2 et âgés de 1 à 6 ans à l'inclusion
(8 patients avaient moins de 3 ans) ont été traités par Brineura pendant une période allant jusqu'à 142,6 semaines (1 patient a arrêté pour recevoir le traitement disponible dans le commerce) et ont fait l'objet d'un suivi de sécurité de 24 semaines. Le score ML moyen (ET) au début de l'étude était de 4,6 (1,69), allant de 1 à 6.
Les patients traités par Brineura étaient comparés à un groupe témoin de l'histoire naturelle sur la base de l'âge, du score motricité-langage de la CLN2 et du génotype combiné. Le taux de déclin moyen (±ET) sur l'échelle ML était de 0,15 (0,243) point après 48 semaines pour les patients traités par Brineura comparés (n = 12) et de 1,30 (0,857) point après 48 semaines pour le groupe comparateur de l'histoire naturelle (n = 29). La différence moyenne du taux de déclin entre les deux groupes était de 1,15 point (ET 0,174), IC à 95 % : 0,80-1,5 point (p < 0,0001).
Le temps médian jusqu'à une perte irréversible de 2 points ou un score de 0 chez les patients traités par Brineura n'a pas été atteint lors de la dernière évaluation (semaine 169), alors qu'il était de
103 semaines dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle (hazard ratio : 0,091 ; IC à 95 % : 0,021-0,393 ; p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à obtention d'un score ML de 0 n'a pas été atteint chez les patients traités par Brineura et a été de 163 semaines dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle (hazard ratio : 0,00 ; IC à 95 % : 0,00-0,00 ; p = 0,0032). Au total, 10 patients traités sur 12 (83 %) ont eu une perte inférieure à 2 points sur l'échelle ML entre l'inclusion et la dernière évaluation. Huit patients (67 %) n'ont pas montré de progression clinique sur l'échelle ML ; 2 patients (17 %) ont perdu un seul point et 2 patients (17 %) ont perdu 2 points. Aucun patient traité n'a atteint un score ML de 0, alors que 10 patients sur 29 (34 %) l'ont atteint dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle.
Chez les patients âgés de moins de 3 ans, le taux de déclin moyen (ET) sur l'échelle ML était de 0,04 (0,101) point après 48 semaines chez les patients traités correspondants (n = 8), et de 1,09
(0,562) point après 48 semaines dans le groupe comparateur de l'histoire naturelle correspondant
(n = 20) (différence de 1,05 point ; p < 0,0001). Sept patients traités âgés de moins de 3 ans ayant un score ML de 6 à l'inclusion ont conservé ce score ML de 6 lors de la dernière mesure, ce qui représente une démarche et un langage normaux. Trois de ces 7 patients n'ont pas développé d'autres symptômes de la CLN2 à la semaine 145 (évalués par l'échelle d'évaluation de la CLN2, une imagerie du cerveau et les événements indésirables), alors que tous les patients du groupe de comparaison ont développé des symptômes. Dans cette population, les patients traités par Brineura ont montré un retard dans l'apparition de la maladie.
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
ECG anormal
anticorps anti-médicament
augmentation de la protéinorachie
chute
convulsion
crise clonique
crise convulsive généralisée
crise d'épilepsie
crise tonico-clonique généralisée
céphalée
diminution de la protéinorachie
dysfonctionnement du dispositif
hypersensibilité
infection des voies aériennes supérieures
infection liée au dispositif
irritabilité
petit mal épileptique
pléiocytose du LCR
trouble convulsif
vomissement
épilepsie
épilepsie myoclonique
épilepsie partielle
état de mal épileptique
état fébrile
Source : ANSM
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