Brimonidine tartrate 0,2 % (2 mg/ml) + timolol (maléate) 0,5 % (5 mg/ml) collyre en solution

BRIMONIDINE/TIMOLOL VIATRIS :

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à brimonidine / timolol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre brimonidine / timolol et les deux monothérapies. Chez les patients traités par brimonidine / timolol, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.

Brimonidine :

Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'œil humain et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'Homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours ; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'œil humain.

Timolol :

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif est bien établi. Les données non cliniques issues des études de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études supplémentaires de toxicité oculaire à doses répétées ont aussi indiqué que brimonidine / timolol ne présente pas de risque particulier pour l'homme.

Brimonidine

Le tartrate de brimonidine n'induit aucun effet tératogène chez l'animal, mais provoque des avortements chez le lapin et un retard de croissance postnatale chez le rat pour des expositions systémiques respectivement d'environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utilisées pour le traitement chez l'homme.

Timolol

Dans les études chez l'animal, les bêta-bloquants ont montré qu'ils pouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance fœtale, retarder l'ossification et augmenter la mortalité fœtale et post-natale, mais sans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes doses maternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et une fœtotoxicité (retard de l'ossification) chez le rat. Il n'a pas été mis en évidence de malformation fœtale lors d'études de tératogénicité chez la souris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allant jusqu'à 4 200 fois la dose quotidienne de brimonidine / timolol chez l'homme.