Breyanzi 1,1 à 70 × 1 000 000 cellules/ml / 1,1 à 70 × 1 000 000 cellules/ml, dispersion pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, Code ATC : non encore attribué
Mécanisme d'action
Breyanzi est une immunothérapie cellulaire à base de cellules autologues génétiquement modifiées anti-CD19 administrée sous forme d'une composition définie visant à réduire la variabilité de la dose de lymphocytes T CD8+ et CD4+. Le CAR est constitué d'un fragment variable monocaténaire (scFv) dérivé d'un anticorps monoclonal murin FMC63, d'une région charnière IgG4, d'un domaine transmembranaire CD28, d'un domaine de costimulation 4-1BB (CD137) et d'un domaine d'activation CD3-zeta. La signalisation CD3-zeta est essentielle pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité antitumorale, tandis que la signalisation 4-1BB (CD137) améliore l'expansion et la persistance de Breyanzi (voir aussi rubrique 5.2).
La liaison du récepteur CAR aux CD19 exprimés à la surface des cellules B normales et tumorales induit l'activation et la prolifération des lymphocytes CAR-T, la libération des cytokines pro-inflammatoires et la destruction cytotoxique des cellules cibles.
Efficacité et sécurité cliniques
TRANSFORM
L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été comparées à celles du traitement standard (TS) dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, en groupes parallèles, l'étude TRANSFORM (BCM-003), menée chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien à grandes cellules B primo-réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant un traitement de première ligne et qui étaient éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le traitement standard consistait en une immunochimiothérapie de rattrapage suivie d'une chimiothérapie à haute dose (CTHD) et d'une greffe de CSH autologue. Dans l'étude ont été inclus des patients présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié, un LNH indolent de novo ou transformé, un lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 et/ou BCL6 et histologie de LDGCB (lymphome double hit/triple hit [LDH/LTH]), un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB), un lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/histiocytes (LBRCTH) ou un lymphome folliculaire de grade 3B (LF3B) selon la classification de 2016 de l'OMS. Les patients inclus dans l'étude BCM-003 avaient un statut de performance ECOG ≤ 1 et les patients présentant un lymphome secondaire du SNC pouvaient être inclus dans l'étude si l'investigateur jugeait que le rapport bénéfice/risque était positif pour le patient.
Les critères d'inclusion et de non-inclusion étaient définis de façon à garantir des fonctions organiques adéquates et une numération sanguine permettant la greffe de CSH. Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, un taux d'alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % et un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 1,0 × 10⁹/L et de plaquettes < 50 × 10⁹/L en l'absence d'envahissement médullaire étaient exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Breyanzi ou le traitement standard. La randomisation était stratifiée en fonction de la réponse au traitement de première ligne et du score pronostique international IPI ajusté sur l'âge à l'inclusion (sAAIPI) (0 à 1 versus 2 à 3). Les patients randomisés dans le bras de traitement par Breyanzi devaient recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive consistant en fludarabine 30 mg/m²/jour et cyclophosphamide 300 mg/m²/jour
administrés simultanément pendant trois jours, suivie de la perfusion de Breyanzi deux à sept jours plus tard.
Dans le bras de traitement par Breyanzi, une chimiothérapie d'attente consistant en un cycle d'immunochimiothérapie (rituximab, dexaméthasone, cytarabine et cisplatine [R-DHAP], rituximab, ifosfamide, carboplatine et étoposide [R-ICE] ou rituximab, gemcitabine, dexaméthasone et cisplatine [R-GDP]) était autorisée entre l'aphérèse et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Tous les patients randomisés dans le bras de traitement standard devaient recevoir trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage (R-DHAP, R-ICE ou R-GDP). Les patients présentant une réponse (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) après trois cycles recevaient ensuite la chimiothérapie à haute dose et la greffe de CSH autologue. Les patients du bras de traitement standard étaient autorisés à recevoir Breyanzi s'ils n'avaient pas obtenu une RC ou d'une RP après trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage, s'ils présentaient une progression de la maladie à tout moment ou si l'instauration d'un nouveau traitement était nécessaire en raison d'un manque d'efficacité.
Sur les 92 patients randomisés dans le bras de traitement par Breyanzi, 58 (63 %) ont reçu un traitement anticancéreux destiné à contrôler la maladie (chimiothérapie d'attente), 89 (97 %) ont reçu Breyanzi et un patient (1 %) a reçu un produit non conforme. Deux patients (2 %) n'ont pas reçu Breyanzi ; 1 patient (1 %) en raison d'un échec de fabrication et 1 patient (1 %) en raison du retrait du consentement avant le traitement. La dose médiane de Breyanzi était de 99,9 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs (intervalle : 97 à 103 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs).
Sur les 92 patients randomisés pour recevoir le traitement standard, 91 patients (99 %) ont commencé le traitement. Un patient (1 %) a retiré son consentement avant le début du traitement. Quarante-trois patients (47 %) ont reçu l'immunochimiothérapie, la CTHD et la greffe de CSH. Cinquante-huit patients (63 %) ont réalisé un cross-over pour recevoir Breyanzi après l'échec du traitement standard.
Les analyses de l'efficacité étaient effectuées sur la population ITT (n = 184), définie comme l'ensemble des patients randomisés dans un bras de traitement.
La durée médiane entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 26 jours (intervalle : 19 à 84 jours) et la durée médiane entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (intervalle : 25 à 91 jours).
Les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude TRANSFORM sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4 : Caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude TRANSFORM (population en intention de traiter [ITT])

Caractéristique	Breyanzi (N = 92)	TS (N = 92)
Âge médian, ans (intervalle) ≥ 65 à < 75 ans, n (%) ≥ 75 ans, n (%)	60,0 (20 ; 74) 36 (39,1) 0	58,0 (26 ; 75) 23 (25,0) 2 (2,2)
Sexe, n (%) Hommes Femmes	44 (47,8) 48 (52,2)	61 (66,3) 31 (33,7)
Statut de performance ECOG (lors de la sélection) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%)	48 (52,2) 44 (47,8)	57 (62,0) 35 (38)
Caractéristique	Breyanzi (N = 92)	TS (N = 92)
Sous-type histologique de la maladie, n (%) LDGCB, non spécifié LDGCB issu d'un lymphome indolent Lymphome B de haut grade LMPGCB LF3B Lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/histiocytes	53 (57,6) 7 (7,6) 22 (23,9) 8 (8,7) 1 (1,1) 1 (1,1)	50 (54,3) 8 (8,7) 21 (22,8) 9 (9,8) 0 4 (4,3)
Maladie chimioréfractairea, n (%)	26 (28,3)	18 (19,6)
Maladie réfractaireb, n (%)	67 (72,8)	70 (76,1)
Maladie en rechutec, n (%)	25 (27,2)	22 (23,9)
Atteinte du SNC confirmée, n (%)	1 (1,1)	3 (3,3)
Réponse complète jamais atteinte avec les traitements antérieurs, n (%)	62 (67,4)	64 (69,6)

^a Chimioréfractaire se définit comme une maladie stable (MS) ou une progression de la maladie (PM) depuis la dernière chimiothérapie.
^b Le statut était réfractaire si le patient avait présenté une MS, une PM, une RP ou une RC avec rechute avant trois mois.
^c Le statut était en rechute si le patient obtenait une RC avec une rechute pendant ou après une durée d'au moins 3 mois, sans dépasser 12 mois.
Dans cette étude, il a été observé des améliorations statistiquement significatives pour le critère de jugement principal, la survie sans événement (SSE), et pour les principaux critères secondaires, le taux de réponse complète (RC) et la survie sans progression (SSP), chez les patients randomisés pour recevoir Breyanzi par rapport aux patients recevant le traitement standard. L'efficacité était basée sur la SSE, déterminée par un comité d'évaluation indépendant à l'aide des critères de Lugano 2014 (tableau 5, figure 1). La SSE était définie comme le délai entre la randomisation et le décès toutes causes confondues, la progression de la maladie, la non-obtention d'une RC ou d'une RP dans les 9 semaines suivant la randomisation (après 3 cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage et 5 semaines après la perfusion de Breyanzi) ou l'instauration d'un nouveau traitement antinéoplasique en raison d'un manque d'efficacité, selon la première éventualité. Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, effectuée lorsque 80 % des données avaient été obtenues avec une durée médiane de suivi dans l'étude de 6,2 mois (intervalle : 0,9 à 20,0 mois), il a été observé une amélioration statistiquement significative de la SSE dans le bras de traitement par Breyanzi par rapport au bras de traitement standard (HR = 0,349 [IC à 95 % : 0,229 ; 0,530, valeur p unilatérale < 0,0001). La valeur p a été comparée au seuil alpha attribué de 0,012 pour l'analyse intermédiaire prédéfinie. Par rapport au traitement standard, Breyanzi a induit une amélioration dans le LDGCB (n = 60, HR : 0,357 (IC à 95 % : 0,204 ; 0,625]) et dans le LBHG (n = 22, HR : 0,413 (IC à 95 % : 0,189; 0,904]).
Les résultats de l'analyse principale ultérieure (présentés dans le tableau 5 et la figure 1), avec une durée médiane de suivi dans l'étude de 17,5 mois (intervalle : 0,9 à 37 mois), concordaient avec ceux de l'analyse intermédiaire.
Tableau 5. Étude TRANSFORM : taux de réponse, survie sans événement, survie sans progression chez les patients présentant un LGCB en rechute ou réfractaire (population ITT)

Résultata	Bras Breyanzi (N = 92)	Bras TS (N = 92)
Survie sans événement (mois)
Résultata	Bras Breyanzi (N = 92)	Bras TS (N = 92)
Nombre d'événements, n (%)	44 (47,8)	71 (77,2)
Médiane [IC à 95 %]b	NA [9,5 ; NA]	2,4 [2,2 ; 4,9]
Hazard Ratio [IC à 95 %]c	0,356 [0,243 ; 0,522]
Taux de réponse complète
n (%)	68 (73,9)	40 (43,5)
[IC à 95 %] bilatéral	[63,7 ; 82,5]	[33,2 ; 54,2]
Valeur p unilatéraled,e	< 0,0001
Survie sans progression (mois)
Nombre d'événements, n (%)	37 (40,2)	52 (56,5)
Médiane [IC à 95 %]b	NA [12,6 ; NA]	6,2 [4,3 ; 8,6]
Hazard Ratio [IC à 95 %]c	0,400 [0,261 ; 0,615]
Valeur p unilatéralec,d	< 0,0001
Survie globale (SG) (mois)
Nombre d'événements, n (%)	28 (30,4)	38 (41,3)
Médiane [IC à 95 %]b	NA [29,5 ; NA]	29,9 [17,9 ; NA]
Hazard Ratio [IC à 95 %]c	0,724 [0,443 ; 1,183]

NA = non atteinte ; IC = intervalle de confiance.
^a Déterminée par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de Lugano.
^b Estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.
^c Selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
^d Valeur p comparée au seuil alpha attribué de 0,021 pour l'analyse principale.
^e Test de Cochran-Mantel-Haenszel.
Sur les 92 patients du bras Breyanzi, 80 patients ont présenté une réponse (RC : 68, RP : 12),
avec un taux de réponse globale de 87 %.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans événement déterminée par le
comité d'évaluation indépendant (population ITT)
1,0
+ Censurés
HR : 0,356 [0,243 ; 0,522]
TS (71 événements)
Breyanzi (44 événements)

0,9

Temps depuis la randomisation (mois)
TS
Breyanzi
HR : Hazard Ratio (stratifié), valeur p (unilatérale)
TRANSCEND
L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été évaluées dans une étude multicentrique ouverte mono-bras, TRANSCEND (017001), chez des patients ayant un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif en rechute ou réfractaire (RR). Les patients éligibles étaient âgés d'au moins
18 ans, présentaient un LDGCB-RR non spécifié selon la classification 2008 de l'OMS, incluant LDGCB issu d'un lymphome indolent (évoluant à partir d'un lymphome folliculaire, d'un lymphome de la zone marginale, d'une leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules, d'une macroglobulinémie de Waldenström, ou autre) et lymphome à cellules B de haut grade, lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) et lymphome folliculaire de grade 3B (LF3B), et avaient reçu au moins deux lignes de traitement ou une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques. Les patients présentant d'autres sous-types de LDGCB n'ont pas été inclus dans l'étude et le rapport bénéfice/risque n'a pas été établi. Les patients inclus dans l'étude avaient un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, des antécédents de greffe autologue et/ou d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et présentaient un lymphome secondaire du SNC. Les patients qui avaient reçu antérieurement une thérapie anti-CD19 étaient éligibles, sous réserve que la positivité pour le CD19 ait été confirmée sur un échantillon de biopsie tumorale à tout moment après la thérapie anti-CD19. L'étude a exclu les patients ayant une clairance de la créatinine de moins de 30 mL/min, un taux d'alanine aminotransférase supérieur
à 5 fois la limite supérieure de la normale ou une fraction d'éjection du ventricule gauche inférieure à
40 %.
Il n'y avait aucun minimum requis pour la numération sanguine ; les patients étaient éligibles si l'investigateur estimait qu'ils avaient une fonction médullaire correcte pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive. Se reporter au tableau 6 pour connaître les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion dans l'étude.
Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive à base de fludarabine à 30 mg/m²/jour et de cyclophosphamide à 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivie de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard.
Un traitement anticancéreux pour contrôler la maladie (traitement d'attente) était autorisé entre l'aphérèse et la lymphodéplétion. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 137 patients (60 %) ont reçu un traitement anticancéreux pour contrôler la maladie ; le type et la durée du traitement intermédiaire étaient laissés à l'appréciation de l'investigateur.
La durée médiane entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 24 jours (intervalle : 17 à 51 jours). De plus, la durée médiane entre la leucaphérèse et la perfusion était de 38,5 jours (intervalle : 27 à 156 jours).
Sur les 298 patients ayant eu une leucaphérèse pour lesquels Breyanzi était fabriqué à la dose de 44 à 120 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs, 229 patients (77 %) ont reçu Breyanzi et 69 (23 %) ne l'ont pas reçu. Sur ces 69 patients, 27 échecs de fabrication (39 %) ont été constatés, pour lesquels
2 patients n'ont pas reçu Breyanzi et 25 patients ont reçu un produit non conforme aux spécifications de libération. Quarante-deux autres patients (61 %) n'ont pas été traités par Breyanzi, les raisons les plus fréquentes étant le décès (n = 29) ou les complications liées à la maladie (n =6). Chez les patients traités à la dose de 44 à 120 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs, la dose médiane de Breyanzi était de 87 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs.
Le nombre de patients évaluables pour l'efficacité était de 216 (population d'efficacité). L'efficacité n'a pas pu être évaluée pour 13 patients ; chez 10 d'entre eux, aucune lésion positive (PET+) n'a été identifiée sur les images de la tomographie par émission de positons lors de l'inclusion, ou confirmée après un traitement anticancéreux pour contrôler la maladie par un comité d'évaluation indépendant, et chez 3 patients pour d'autres raisons.
Le tableau 6 résume les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude
TRANSCEND.
Tableau 6. Caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude
TRANSCEND

Caractéristiques	Patients ayant eu une leucaphérèse (N = 298)	Patients traités par Breyanzi (N = 229)
Âge médian, ans (intervalle) ≥ 65 ans, n (%) ≥ 75 ans, n (%)	62,0 (18, 82) 116 (38,9) 25 (8,4)	62,0 (18, 82) 89 (38,9) 19 (8,3)
Sexe, n (%) Hommes Femmes	197 (66,1) 101 (33,9)	153 (66,8) 76 (33,2)
Antécédent de greffe de CSH, n (%) Greffe autologue de CSH Allogreffe de CSH	106 (35,6) 100 (33,6) 11 (3,7)	87 (38,0) 84 (36,7) 8 (3,5)
Statut de performance ECOG (lors de la sélection) ECOG 0-1, n (%) ECOG 2, n (%)	290 (97,3) 8 (2,7)	225 (98,3) 4 (1,7)
Caractéristiques	Patients ayant eu une leucaphérèse (N = 298)	Patients traités par Breyanzi (N = 229)
Sous-type histologique de la maladie, n (%) LDGCB, non spécifié LDGCB issu d'un lymphome indolent Lymphome B de haut gradea LMPGCB LF3B	142 (47,7) 87 (29,2) 48 (16,1) 15 (5,0) 6 (2,0)	117 (51,1) 60 (26,2) 33 (14,4) 15 (6,6) 4 (1,7)
Nombre médian de traitements antérieurs (intervalle)	3 (1, 12)	3 (1, 8)
Maladie chimioréfractaireb, n (%)	212 (71,1)	160 (69,9)
Maladie réfractairec, n (%)	246 (82,6)	186 (81,2)
Maladie en rechuted, n (%)	52 (17,4)	43 (18,8)
Lymphome secondaire du SNC au moment de la perfusion de Breyanzi, n (%)	7 (2,3)	6 (2,6)
Réponse complète jamais atteinte avec les traitements antérieurs, n (%)	141 (47,3)	103 (45,0)

^a Réarrangements des gènes MYC et BCL2 et/ou BCL6 avec histologie de LDGCB
^b Chimioréfractaire se définit comme une maladie stable ou en progression depuis la dernière chimiothérapie ou ayant rechuté moins de 12 mois après la greffe autologue de cellules souches.
^c Le statut était réfractaire si le patient n'avait pas obtenu de réponse complète (RC) au dernier traitement antérieur.
^d Le statut était en rechute si le patient avait obtenu une réponse complète au dernier traitement antérieur.
Le critère de jugement principal de l'efficacité était le taux de réponse globale (TRG), et les critères de jugement secondaires étaient le taux RC et la durée de réponse (DR), déterminés par un comité d'évaluation indépendant (tableau 7 et figure 2). La durée de suivi médiane dans l'étude était de
20,5 mois (intervalle : 0,2 à 60,9 mois).
Tableau 7. Étude TRANSCEND : taux de réponse, durée de réponse (selon le comité d'évaluation indépendant)

	Patients ayant eu une leucaphérèse (N = 298)	Population d'efficacité (N = 216)
Taux de réponse globalea, n (%) [IC à 95 %]	179 (60,1) [54,3 ; 65,7]	157 (72,7) [66,2 ; 78,5]
Réponse complète, n (%) [IC à 95 %]	128 (43,0) [37,3 ; 48,8]	115 (53,2) [46,4 ; 60,0]
Réponse partielle, n (%) [IC à 95 %]	51 (17,1) [13,0 ; 21,9]	42 (19,4) [14,4 ; 25,4]
Durée de réponse (DR)a,b (mois) Médiane [IC à 95 %]c Plage	n = 179 16,8 [8,0 ; NA] 0,0, 34,3+	n = 157 20,5 [8,2 ; NA] 0,0, 34,3+
	Patients ayant eu une leucaphérèse (N = 298)	Population d'efficacité (N = 216)
DR si meilleure réponse = RCa,b (mois) Médiane [IC à 95 %]c Plage	n = 128 26,1 [23,1 ; NA] 0,0, 34,3+	n = 115 26.1 [23,1 ; NA] 0,0, 34,3+

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; KM = Kaplan-Meier ; NA = non atteinte.
^a Selon les critères Lugano 2014, évaluation du comité d'évaluation indépendant.
^b Les décès après instauration du traitement anticancéreux étaient considérés comme des événements.
^c La méthode de KM a été utilisée pour obtenir des IC bilatéraux à 95 %.
+ En cours.
Le délai médian de réponse (RC ou réponse partielle [RP]) était de 1,0 mois (intervalle : 0,7 à
8,9 mois). Le délai médian de RC était de 1,0 mois (intervalle : 0,8 à 12,5 mois). Les durées de réponse étaient plus longues chez les patients ayant obtenu une RC, par rapport aux patients dont la meilleure réponse était une RP.
Six patients avec un lymphome secondaire du SNC ont reçu le traitement et ont pu être évalués pour l'efficacité dans l'étude TRANSCEND. Parmi ces 6 patients, 3 ont atteint une RC ; 2 d'entre eux ont présenté une rémission durable de 23 mois encore en cours à la fin de l'étude. Le profil de sécurité de ces patients avec lymphome secondaire du SNC concordait avec celui observé dans la population globale.
Dans la population d'efficacité, les résultats de TRG étaient de 79 % (11 patients sur 14) pour les patients avec LMPGCB et 100 % (4 patients sur 4) pour les patients avec LF3B. Les taux de RC étaient de 50 % pour le LMPGCB et 100 % pour le LF3B. Le profil de sécurité était cohérent pour tous les sous-types.
Dans la population d'efficacité, les résultats de TRG chez les patients présentant un LDGCB transformé (t) évoluant à partir d'un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale [MZL], leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules [LLC/LLPC], macroglobulinémie de Waldenström [MW]) étaient de respectivement 86 %
(38/44 patients), 43 % (3/7 patients), 50 % (2/4 patients) et 50 % (1/2 patients). Les taux de RC étaient de respectivement 61,4 % pour le LFt, 29 % pour le MZLt, 25 % pour la LLCt/le LLPCt (syndrome de Richter) et de 0 % pour la MW. Le profil de sécurité concordait pour tous ces sous-types. Des

rémissions durables (DR ≥ 12 mois) ont été observées chez les patients atteints d'un LFt ou d'un

MZLt ; cependant, les données sont très limitées chez les patients présentant une

t
(4 patients) ou une MWt (2 patients), chez lesquels des DR maximales de 2 et 5,3 mois respectivement ont été observées. Le profil de sécurité était cohérent pour ces sous-types.
Dans les études cliniques sur Breyanzi, 89 patients sur 229 (39 %) de l'étude TRANSCEND étaient âgés d'au moins 65 ans et 19 (8 %) étaient âgés d'au moins 75 ans. La sécurité ou l'efficacité de Breyanzi observées chez ces patients et les patients plus jeunes étaient similaires.
Onze patients avaient reçu antérieurement une thérapie anti-CD19 et les résultats d'efficacité et de sécurité chez ces patients étaient comparables à ceux observés dans la population globale. Tous les patients avaient un statut positif pour l'expression du CD19 avant la perfusion de Breyanzi.
Les données concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients ayant un statut de performance ECOG de 2 avant l'aphérèse (4 patients) et des antécédents d'allogreffe de CSH (8 patients) sont limitées.
Chez les 229 patients traités par Breyanzi, la majorité des patients (n = 209) a reçu Breyanzi au ratio CD4:CD8 recommandé de 0,8 à 1,2. Les données concernant l'utilisation de Breyanzi en dehors de ce

ratio CD4:CD8 (ratio supérieur à 1,2 : n = 19, ratio inférieur à 0,8 : n = 1) sont limitées, ce qui limite

donc l'interprétation des données dans ce sous-groupe.

Sur les 115 patients ayant obtenu une RC, 82 (71 %) ont présenté une rémission ayant duré au moins 6 mois et 74 (64 %) ont présenté une rémission ayant duré au moins 12 mois.
Figure 2. Durée de la réponse chez les répondeurs d'après le comité d'évaluation indépendant, TRANSCEND, population d'efficacité
+ Censurés

RC/RP

Durée de la réponse (mois)

Groupe de réponse RC/RP

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
Les décès après instauration du traitement anticancéreux étaient considérés comme des événements.
Onze patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C ont été traités par Breyanzi sans réactivation de l'hépatite, tout en recevant un traitement antiviral suppressif conformément aux recommandations cliniques (voir rubrique 4.4).
TRANSCEND WORLD
TRANSCEND WORLD est une étude de phase 2 multicentrique mono-bras encore en cours. L'objectif de la cohorte 1 est de fournir une expérience clinique avec Breyanzi en Europe dans le traitement des patients adultes en troisième ligne de traitement ou plus (3L+) atteints d'un lymphome à grandes cellules B, défini comme LDGCB-RR (LDGCB non spécifié [de novo], LF transformé), lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 et/ou BCL6 et histologie de LDGCB et LF3B selon la classification de 2016 de l'OMS. Les patients ayant reçu antérieurement une thérapie anti-CD19 étaient exclus. Se reporter au tableau 8 ci-après pour connaître les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion.
Tableau 8. Caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude
TRANSCEND WORLD (cohorte 1)

Caractéristiques	Patients ayant eu une leucaphérèse (N = 45)	Patients traités par Breyanzi (N = 36)
Âge médian, ans (intervalle) ≥ 65 ans, n (%) ≥ 75 ans, n (%)	64,0 (26, 73) 19 (42,2) 0	61,5 (26,0, 72,0) 14 (38,9) 0
Caractéristiques	Patients ayant eu une leucaphérèse (N = 45)	Patients traités par Breyanzi (N = 36)
Sexe, n (%) Hommes Femmes	30 (66,7) 15 (33,3)	25 (69,4) 11 (30,6)
Antécédent de greffe de CSH, n (%) Greffe autologue de CSH Allogreffe de CSH	14 (31,1) 14 (31,1) 0	12 (33,3) 12 (33,3) 0
Statut de performance ECOG (lors de la sélection) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) ECOG 2, n (%)	26 (57,8) 18 (40,0) 1 (2,2)	19 (52,8) 16 (44,4) 1 (2,8)
Sous-type histologique de la maladie, n (%) LDGCB, non spécifié Lymphome B de haut gradea LMPGCB LF3B	36 (80,0) 7 (15,6) 0 2 (4,4)	31 (87,0) 4 (11,1) 0 1 (2,8)
Maladie chimioréfractaireb, n (%)	34 (82,2)	29 (80,6)
Maladie réfractairec, n (%)	36 (80,0)	28 (77,8)
Maladie en rechuted, n (%)	9 (20,0)	8 (22,2)

^a Réarrangements des gènes MYC et BCL2 et/ou BCL6 avec histologie de LDGCB.
^b Chimioréfractaire se définit comme une maladie stable ou en progression depuis la dernière chimiothérapie ou ayant rechuté < 12 mois après la greffe de cellules souches autologue.
^c Le statut était réfractaire si le patient n'avait pas obtenu de réponse complète (RC) au dernier traitement antérieur.
^d Le statut était en rechute si le patient avait obtenu une réponse complète au dernier traitement antérieur.
Dans l'analyse intermédiaire (au 28 octobre 2021), 45 patients de la cohorte 1 avaient eu une leucaphérèse et 36 patients avaient été traités par Breyanzi, avec une durée médiane de suivi de
15,8 mois. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 29 jours (intervalle : 24 à 38 jours). Dans le groupe des patients traités par Breyanzi, le TRG était de 61,1 % (IC à 95 % ; 43,5-76,9), et le taux de RC était de 33,3 % (IC à 95 % : 18,6 ; 51,0). Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion indiquaient une maladie avancée et agressive. Le profil de sécurité de Breyanzi était cohérent avec celui de la population globale d'évaluation de la tolérance. Se reporter à la rubrique 4.8 pour connaître les effets indésirables associés au lisocabtagene maraleucel.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Breyanzi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique chez les enfants pesant au moins 6 kg dans le traitement de néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).