Bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XG01.

Mécanisme d'action

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine - protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules.

L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 µM, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomibse dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition duprotéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l'altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).

L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnement de la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si bortézomib (1,3 mg/m injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m) et à la prednisone (60 mg/m) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/m) et à la prednisone (60 mg/m). Le traitement a été administré sur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients dans l'étude était de 71 ans, 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et l'indice de performance de Karnofsky médian des patients était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médiane de 105 g/L, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 10/L. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min étaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, était atteint et un traitement par B+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par B+M+P a été observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures incluant bortézomib. La survie médiane du groupe traité par B+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité par M+P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11:

Tableau 11: Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre d'efficacité </td> <td> B+M+P n = 344 </td> <td> M+P n = 338 </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à progression - Événements n (%) </td> <td>

101 (29)

</td> <td>

152 (45)

</td> </tr> <tr> <td> Médiane (mois) </td> <td> 20,7 </td> <td> 15,0 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (17,6, 24,7) </td> <td> (14,1, 17,9) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,54 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,42, 0,70) </td> </tr> <tr> <td> valeur de pc </td> <td colspan="2"> 0,000002 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression Événements n (%) </td> <td>

135 (39)

</td> <td>

190 (56)

</td> </tr> <tr> <td> Médianea(mois) </td> <td> 18,3 </td> <td> 14,0 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (16,6, 21,7) </td> <td> (11,1, 15,0) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,61 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,49, 0,76) </td> </tr> <tr> <td> valeur de p c </td> <td colspan="2"> 0,00001 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale\* Événements (décès) n (%) </td> <td>

176 (51,2)

</td> <td>

211 (62,4)

</td> </tr> <tr> <td> Médianea(mois) </td> <td> 56,4 </td> <td> 43,1 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (52,8, 60,9) </td> <td> (35,3, 48,3) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,695 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,567, 0,852) </td> </tr> <tr> <td> valeur de p c </td> <td colspan="2"> 0,00043 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse populationen = 668 </td> <td> n = 337 </td> <td> n = 331 </td> </tr> <tr> <td> RCf n (%) </td> <td> 102 (30) </td> <td> 12 (4) </td> </tr> <tr> <td> RPfn (%) </td> <td> 136 (40) </td> <td> 103 (31) </td> </tr> <tr> <td> nRC n (%) </td> <td> 5 (1) </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> RC+RPfn (%) </td> <td> 238 (71) </td> <td> 115 (35) </td> </tr> <tr> <td> valeur de pd </td> <td colspan="2"> &lt; 10 </td> </tr> <tr> <td> Réduction du taux sérique de la protéine M populationgn = 667 </td> <td> n = 336 </td> <td> n = 331 </td> </tr> <tr> <td> ≥ 90 % n (%) </td> <td> 151 (45) </td> <td> 34 (10) </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à première réponse, RC + RP </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> Médiane (mois) </td> <td> 1,4 </td> <td> 4,2 </td> </tr> <tr> <td> Durée médianeade la réponse (mois) </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> RCf </td> <td> 24,0 </td> <td> 12,8 </td> </tr> <tr> <td> RC+RPf </td> <td> 19,9 </td> <td> 13,1 </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'au traitement suivant Événements n (%) </td> <td>

224 (65,1)

</td> <td>

260 (76,9)

</td> </tr> <tr> <td> Médianea(mois) </td> <td> 27,0 </td> <td> 19,2 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (24,7, 31,1) </td> <td> (17,0, 21,0) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,557 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,462, 0,671) </td> </tr> <tr> <td> valeur de p </td> <td colspan="2"> &lt; 0,000001 </td> </tr> </tbody></table>

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification: b2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP

c Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur des facteurs de stratification: à savoir b2-microglobuline, albumine et région géographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du Chi-deux de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable

f RC = Réponse Complète; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant

* Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois

IC = Intervalle de Confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance et l'efficacité de bortézomib, en double et triple associations avec d'autres agents chimiothérapeutiques, comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.

Dans l'étude IFM-2005-01, bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4).

Les auto-greffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et BDx respectivement; la majorité des patients n'ont subi qu'une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. L'âge médian des patients dans l'étude était de 57 ans, 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post- greffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12: Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01

<table> <tbody><tr> <td> Critères </td> <td> BDx </td> <td> VDDx </td> <td> OR; IC à 95 %; valeur de pa </td> </tr> <tr> <td> IFM-2005-01 </td> <td> N = 240 (population ITT) </td> <td> N = 242 (population ITT) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse </td> <td rowspan="3">

14,6 (10,4, 19,7)

</td> <td rowspan="3">

6,2 (3,5, 10,0)

</td> <td rowspan="3">

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

</td> </tr> <tr> <td> (Post-induction) </td> </tr> <tr> <td> \*RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+TBRP+RP % </td> <td rowspan="2"> 77,1 (71,2, 82,2) </td> <td rowspan="2"> 60,7 (54,3, 66,9) </td> <td rowspan="2"> 2,18 (1,46, 3,24); &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse </td> <td rowspan="3">

37,5 (31,4, 44,0)

</td> <td rowspan="3">

23,1 (18,0, 29,0)

</td> <td rowspan="3">

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

</td> </tr> <tr> <td> (Post-greffe)b </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+TBRP+RP % </td> <td rowspan="2"> 79,6 (73,9, 84,5) </td> <td rowspan="2"> 74,4 (68,4, 79,8) </td> <td rowspan="2"> 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> </tr> </tbody></table>

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presque complète; ITT = intention de traiter;

B = Bortézomib; BDx = Bortézomib, dexaméthasone; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; TBRP = très bonne réponse partielle; RP = réponse partielle, OR = odds ratio;

* Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

b Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patients ayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B.

Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par bortézomib associé au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement).

Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99 % versus 98 % étaient caucasiens, et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.

Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13: Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010

<table> <tbody><tr> <td> Critères </td> <td> BTDx </td> <td> TDx </td> <td> OR; IC à 95 %; Valeur de pa </td> </tr> <tr> <td> MMY-3010 </td> <td> N = 130 (population ITT) </td> <td> N = 127 (population ITT) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> \*Taux de réponse </td> <td rowspan="3">

49,2 (40,4, 58,1)

</td> <td rowspan="3">

17,3 (11,2, 25,0)

</td> <td rowspan="3">

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001

</td> </tr> <tr> <td> (Post-induction) </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP % (IC à 95 %) </td> <td> 84,6 (77,2, 90,3) </td> <td> 61,4 (52,4, 69,9) </td> <td> 3,46 (1,90, 6,27); &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> \* Taux de réponse (Post-greffe) </td> <td rowspan="2">

55,4 (46,4, 64,1)

</td> <td rowspan="2">

34,6 (26,4, 43,6)

</td> <td rowspan="2">

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

</td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP % (IC à 95 %) </td> <td> 77,7 (69,6, 84,5) </td> <td> 56,7 (47,6, 65,5) </td> <td> 2,66 (1,55, 4,57); &lt; 0,001 a </td> </tr> </tbody></table>

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presque complète; ITT = intention de traiter; B = bortézomib; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; RP = réponse partielle; OR = odds ratio

* Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La tolérance et l'efficacité de bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m²: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier traitement.

Dans l'étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur. Selon les résultats de l'analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alors reçu bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour bortézomib indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux initial de b2-microglobuline, tous les paramètres d'efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à + 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14: Résumé de l'évolution de la maladie des études de Phase II et de Phase III (APEX)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Phase III </td> <td colspan="2"> Phase III </td> <td colspan="2"> Phase III </td> <td> Phase II </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Tous les patients </td> <td colspan="2"> 1 ligne de traitement antérieure </td> <td colspan="2"> &gt; 1 ligne de traitement antérieure </td> <td> ≥ 2 lignes antérieures </td> </tr> <tr> <td> Événements liés au temps </td> <td> B n = 333 </td> <td> Dex n = 336 </td> <td> B n = 132 </td> <td> Dex n = 119 </td> <td> B n = 200 </td> <td> Dex n = 217 </td> <td> B n = 202 </td> </tr> <tr> <td> TTP, jours </td> <td> 189 </td> <td> 106 </td> <td> 212 </td> <td> 169 </td> <td> 148 </td> <td> 87 </td> <td> 210 </td> </tr> <tr> <td> [95 % IC] </td> <td> [148,211] </td> <td> [86, 128] </td> <td> [188,267] </td> <td> [105,191] </td> <td> [129,192] </td> <td> [84, 107] </td> <td> [154, 281] </td> </tr> <tr> <td> Survie à un </td> <td> 80 </td> <td> 66 </td> <td> 89 </td> <td> 72 </td> <td> 73 </td> <td> 62 </td> <td rowspan="2"> 60 </td> </tr> <tr> <td> 1 an, % [95 % IC] </td> <td> [74, 85] </td> <td> [59, 72] </td> <td> [82, 95] </td> <td> [62, 83] </td> <td> [64, 82] </td> <td> [53, 71] </td> </tr> <tr> <td> Meilleure réponse (%) </td> <td> B n = 315 </td> <td> Dex n = 312 </td> <td> B n = 128 </td> <td> Dex n = 110 </td> <td> B n = 187 </td> <td> Dex n = 202 </td> <td> B n = 193 </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 20 (6) </td> <td> 2 (&lt; 1) </td> <td> 8 (6) </td> <td> 2 (2) </td> <td> 12 (6) </td> <td> 0 (0) </td> <td> (4)\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> <td> 41 (13) </td> <td> 5 (2) </td> <td> 16 (13) </td> <td> 4 (4) </td> <td> 25 (13) </td> <td> 1 (&lt; 1) </td> <td> (10)\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP </td> <td> 121 (38) </td> <td> 56 (18) </td> <td> 57 (45) </td> <td> 29 (26) </td> <td> 64 (34) </td> <td> 27 (13) </td> <td> (27)\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP+MR </td> <td> 146 (46) </td> <td> 108 (35) </td> <td> 66 (52) </td> <td> 45 (41) </td> <td> 80 (43) </td> <td> 63 (31) </td> <td> (35)\*\* </td> </tr> <tr> <td> Durée médiane Jours (mois) </td> <td> 242 (8,0) </td> <td> 169 (5,6) </td> <td> 246 (8,1) </td> <td> 189 (6,2) </td> <td> 238 (7,8) </td> <td> 126 (4,1) </td> <td> 385\* </td> </tr> <tr> <td> Délais de réponse RC+RP (jours) </td> <td> 43 </td> <td> 43 </td> <td> 44 </td> <td> 46 </td> <td> 41 </td> <td> 27 </td> <td> 38\* </td> </tr> </tbody></table>

a Population en intention de traiter (ITT)

b Valeur de p issue du test de log-rank stratifié; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus; p < 0,0001

c La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l'inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude.

d La valeur de p selon le test du Chi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus

* RC+PR+MR **RC = RC, (IF-); nRC = RC(IF+)

NA = non applicable, NE = non estimé TTP - Temps jusqu'à progression

IC = Intervalle de Confiance

B = bortézomib; Dex = dexaméthasone

RC = Réponse Complète; nRC = Réponse Presque Complète RP = Réponse Partielle; MR = Réponse Minimale

Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec bortézomib. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s'ils avaient eu une réponse qui n'était pas optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec bortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l'association des traitements.

Efficacité clinique de l'administration sous-cutanée de bortézomib chez les patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée de bortézomib versus l'administration intraveineuse. Cette étude incluait 222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un ratio 2:1 afin de recevoir 1,3 mg/m² de bortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n'ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e.; réponse inférieure à une Réponse complète [RC]) au traitement par le bortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l'administration de bortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou une numération plaquettaire < 50 000/μL à l'inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L'étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par le bortézomib en monothérapie pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. De plus, les critères d'efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps jusqu'à événement ont montré des résultats cohérents entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse (Tableau 15).

Tableau 15 : Résumé des analyses d'efficacité comparant l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de bortézomib

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Bortézomib bras voie intraveineuse </td> <td> Bortézomib bras voie sous-cutanée </td> </tr> <tr> <td> Population avec une réponse évaluable </td> <td> n = 73 </td> <td> n = 145 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponses à 4 cycles n (%) </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> ORR (RC+RP) </td> <td> 31 (42) </td> <td> 61 (42) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,00201 </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> RC n (%) </td> <td> 6 (8) </td> <td> 9 (6) </td> </tr> <tr> <td> RP n (%) </td> <td> 25 (34) </td> <td> 52 (36) </td> </tr> <tr> <td> nRC n (%) </td> <td> 4 (5) </td> <td> 9 (6) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse à 8 cycles n (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ORR (RC+RP) </td> <td> 38 (52) </td> <td> 76 (52) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> RC n (%) </td> <td> 9 (12) </td> <td> 15 (10) </td> </tr> <tr> <td> RP n (%) </td> <td> 29 (40) </td> <td> 61 (42) </td> </tr> <tr> <td> nRC n (%) </td> <td> 7 (10) </td> <td> 14 (10) </td> </tr> <tr> <td> Population en intention de traiter </td> <td> n = 74 </td> <td> n = 148 </td> </tr> <tr> <td> TTP, mois </td> <td> 9,4 </td> <td> 10,4 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (7,6 ; 10,6) </td> <td> (8,5 ; 11,7) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,839 (0,564 ; 1,249) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,38657 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression, mois </td> <td> 8,0 </td> <td> 10,2 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (6,7 ; 9,8) </td> <td> (8,1 ; 10,8) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,824 (0,574 ; 1,183) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,295 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale à 1 an (%) </td> <td> 76,7 </td> <td> 72,6 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (64,1 ; 85,4) </td> <td> (63,1 ; 80,0) </td> </tr> </tbody></table>

La valeur de p concerne l'hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

222 sujets ont été recrutés dans l'étude ; 221 sujets ont été traités par le bortézomib.

Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieures.

Test du log-rank ajusté sur des facteurs de stratification : stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieures.

La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY- 3001)

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupes parallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l'efficacité de bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée versus bortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n'ayant pas progressé sous un traitement à base d'anthracycline. Le critère principal d'efficacité était le temps jusqu'à progression et les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l'EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 évènements de temps jusqu'à progression) a déclenché l'arrêt précoce de l'étude, l'efficacité ayant été démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu'à progression (IC à 95 %, 29-57 %, p < 0,0001) chez les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Le temps jusqu'à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par bortézomib en monothérapie comparé à 9,3 mois pour les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué l'analyse finale prévue par le protocole.

L'analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n'a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l'association bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée.

Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l'absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomib associé à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé à la dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultats obtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dans la même indication.

L'analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, bortézomib en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (par exemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de confusion et en appariant individuellement les sujets de l'étude. Ceci minimise les effets des facteurs confusion observés lors de l'estimation des effets du traitement avec des données non-randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L'analyse a montré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769; IC à 95 % 2,045-6,947; p < 0,001), de la survie sans progression (hazard ratio 0,511; IC à 95 % 0,309-0,845; p = 0,008) et du temps jusqu'à progression (hazard ratio 0,385; IC à 95 % 0,212-0,698; p = 0,001) pour bortézomib associé à la dexaméthasone comparé à bortézomib en monothérapie.

Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib du myélome multiple en rechute sont limitées.

L'étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a été conduite pour déterminer l'efficacité et la tolérance d'un retraitement par bortézomib. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints d'un myélome multiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec un traitement comprenant bortézomib, ont été retraités dès progression. Au moins 6 mois après le traitement précédent, bortézomib a été initié à la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m(n = 37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à la dexaméthasone conformément au standard de traitement. La dexaméthasone a été administrée en association à bortézomib chez 83 patients au cycle 1, et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par bortézomib.

Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitement évaluée selon les critères de l'EBMT. Le meilleur taux de réponse globale (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5 % (IC à 95 %: 30,1; 47,4).

Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable

L'étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de l'association bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR- CAP ; n = 243) à celles de l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d'un LCM non traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement BR-CAP ont reçu bortézomib (1,3 mg/m ; les jours 1, 4, 8, 11, période d'arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m IV au jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m IV au jour 1 et prednisone 100 mg/m par voie orale les jours 1 à 5 d'un cycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitement supplémentaires ont été administrés.

Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression basée sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (IRC). Les critères secondaires incluaient le temps jusqu'à progression (TTP), le temps jusqu'au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée de l'intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de la réponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 % étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires.

La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans le bras BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats d'efficacité de l'étude LYM-3002

<table> <tbody><tr> <td> Critère d'efficacité </td> <td> BR-CAP </td> <td> R-CHOP </td> <td rowspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> n: patients en ITT </td> <td> 243 </td> <td> 244 </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Survie sans progression (IRC)a </td> </tr> <tr> <td> Evènements n (%) </td> <td> 133 (54,7 %) </td> <td> 165 (67,6 %) </td> <td rowspan="2"> HR (IC à 95 %) = 0,63 (0,50;0,79) valeur de p &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) (mois) </td> <td> 24,7 (19,8; 31,8) </td> <td> 14,4 (12; 16,9) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Taux de réponse </td> </tr> <tr> <td> n: patients avec une réponse évaluable </td> <td> 229 </td> <td> 228 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète globale (CR+CRu)fn(%) </td> <td> 122 (53,3 %) </td> <td> 95(41,7 %) </td> <td> OR (IC à 95 %) = 1,688 (1,148; 2,481) valeur de p = 0,007 </td> </tr> <tr> <td> Réponse globale (CR+CRu+PR) n(%) </td> <td> 211 (92,1 %) </td> <td> 204 (89,5 %) </td> <td> ORe(IC à 95 %) = 1,428 (0,749; 2,722) valeur de pg = 0,275 </td> </tr> </tbody></table>

a. Sur la base de l'évaluation (données radiologiques uniquement) d'un Comité de Revue Indépendant (IRC).

b. Hazard ratio estimé sur la base d'un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour BR-CAP.

c. Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d. Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.

e. L'estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pour BR-CAP.

f. Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l'IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

g. Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h. Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l'IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR = Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l'investigateur, était de 30,7 mois dans le bras BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois versus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de 42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L'analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une durée médiane de suivi de 82 mois. La médiane d'OS était de 90,7 mois pour le bras VcR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane finale observée en terme de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.

Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)

Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin de déterminer la sécurité et l'efficacité de bortézomib chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucune nouvelle crainte concernant la sécurité n'a été observée pendant l'étude, et en particulier bortézomib n'a pas aggravé les lésions des organes cibles (cœur, rein et foie). Lors d'une analyse exploratoire d'efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m par semaine et 1,3 mg/m deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec bortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Un essai d'efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par le « Children's Oncology Group » afin d'évaluer l'activité de l'ajout du bortézomib à une polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré au cours de 3 blocs. Bortézomib a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin d'éviter une potentielle accumulation des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26, 62). Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à 95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 % (IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d'une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42, 83). Les données d'efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l'étude et ont fait l'objet d'une évaluation concernant la sécurité ; l'âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé quand bortézomib a été ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l'enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant bortézomib comparé à l'étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ; hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥ 3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2), l'augmentation du taux d'ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2), l'hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dans le bloc 2) et l'hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 % versus 0 dans le bloc 2).