Bocouture 100 unités, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants, agent à action périphérique

Code ATC : M03AX01

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergique au niveau de la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Ces terminaisons nerveuses ne répondent plus aux impulsions nerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs au niveau des plaques motrices (dénervation chimique). La récupération d'une transmission par impulsion est rétablie par la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et la reconnexion aux plaques motrices.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur les terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédé séquentiel en quatre temps :

• Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A se fixe avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement fortes aux récepteurs cholinergiques.

• Internalisation: invagination de la membrane nerveuse terminale et encapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

• Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule; le pont disulfure est rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dans le cytosol.

• Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive de façon très sélective la protéine cible (SNAP 25) qui est indispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse après injection intramusculaire intervient normalement en l'espace de 3 à 4 mois, lorsque les terminaisons nerveuses se régénèrent et rétablissent leurs connexions avec la plaque motrice.

Efficacité et sécurité clinique

Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lors du froncement maximal des sourcils

Un total de 994 sujets présentant des rides glabellaires d'intensité modérée à sévère au maximum du froncement des sourcils ont été inclus dans des études avec BOCOUTURE. 169 sujets (≥ 18 ans) ont été traités avec BOCOUTURE au cours de la 1ère période de l'étude pivot de phase III, contrôlée, en double-aveugle, et 236 sujets ont été traités dans la 2ème période de cette étude réalisée en ouvert (Open Label Extension : OLEX). Le critère d'efficacité était défini par les investigateurs à la semaine 4 comme un score nul ou faible sur une échelle en 4 points (Facial Wrinkle Scale) au maximum du froncement. Cette étude a montré une différence statistiquement significative et cliniquement pertinente en faveur de 20U BOCOUTURE vs placebo. Le taux global de répondeurs était de 51,5% dans le groupe BOCOUTURE contre 0% dans le groupe placebo. Aucune aggravation n'a été observée dans le groupe BOCOUTURE de l'étude pivot. Ceci a été confirmé par un plus grand nombre de répondeurs à J30 évalué par l'investigateur et le patient sur l'échelle Facial Wrinkle Scale au maximum de froncement, montrant une proportion significativement plus grande de répondeurs chez les patients recevant 20U de BOCOUTURE comparativement au groupe placebo.

Une analyse en sous-groupe a montré une efficacité moindre chez les patients ≥ 50 ans (n=56) par rapport aux patients < 50 ans (n=113) ainsi que chez les hommes (n=33) par comparaison aux femmes (n=136).

L'équivalence thérapeutique de BOCOUTURE a été démontrée par rapport au comparateur Vistabel contenant le complexe de toxine botulinique de type A (onabotulinumtoxin A- 900 kD) dans 2 études comparatives, prospectives, multicentriques, randomisées réalisées en double aveugle (n=631) et à des doses uniques de 20 et 24 unités respectivement. Les résultats de ces études ont démontré, chez des patients présentant des rides glabellaires modérées à sévères, une efficacité et un profil de sécurité comparables entre BOCOUTURE et le comparateur, pour un ratio de conversion de doses de 1:1 (voir rubrique 4.2).

La sécurité à long terme du traitement à doses répétées (20 unités) des rides glabellaires a été démontrée dans une étude de phase III sur une période allant jusqu'à 2 ans, avec un maximum de 8 cycles d'injection consécutifs (MRZ 60201-0609, N=796) [Rzany et al. 2013].

Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d'oie) observées lors d'un sourire forcé

Dans une étude de phase III, 111 sujets présentant des rides latérales périorbitaires modérées à sévères (rides de la patte d'oie) lors d'un sourire forcé ont reçu 12 unités de BOCOUTURE ou de placebo sur chaque côté (zone périorbitaire droite/gauche) selon un schéma d'injection en 3 points ou en 4 points. L'efficacité du traitement définie comme une amélioration par rapport à l'état initial d'au moins un point sur une échelle en 4 points a été déterminée par un évaluateur indépendant à l'aide de photographies numériques standardisées prises au niveau de la zone périorbitaire lors d'un sourire forcé. BOCOUTURE a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo quel que soit le schéma d'injection (en 3 ou 4 points). Pour le schéma en 3 points, une amélioration a été observée chez 69,9% des sujets du groupe BOCOUTURE contre 21,4% chez les sujets du groupe placebo et pour le schéma en 4 points, une amélioration chez 68,7% des sujets du groupe BOCOUTURE contre 14,3% des sujets du groupe placebo. Aucune aggravation n'a été observée dans le groupe BOCOUTURE.

Le plus grand nombre de répondeurs a été observé à J30 selon une échelle en 4 points lors d'un sourire forcé au cours de l'évaluation de l'effet par l'investigateur et par le patient lui-même. La plus grande proportion de répondeurs a été retrouvée chez les patients traités par 12 unités de BOCOUTURE par zone périorbitaire comparé au placebo.

Rides du tiers supérieur du visage

L'efficacité et la tolérance d'injections de 54 à 64 unités de BOCOUTURE dans le traitement combiné des rides du tiers supérieur du visage (rides glabellaires, rides latérales périorbitaires, rides horizontales du front) ont été évaluées dans une étude de phase III incluant 156 sujets. Les répondeurs étaient définis par l'investigateur comme présentant un score nul ou faible lors du haussement maximal des sourcils sur une échelle en 5 points (Merz Aesthetic Scales). Les résultats ont montré une différence statistiquement significative et un taux de répondeurs plus élevé dans le groupe BOCOUTURE pour le traitement isolé des rides glabellaires, des rides latérales périorbitaires ou des rides du front ainsi que pour le traitement combiné de ces zones. Au total, 82,9% des sujets traités par BOCOUTURE ont répondu au traitement pour les rides glabellaires alors qu'aucun sujet n'a répondu dans le groupe placebo. Pour les rides latérales périorbitaires, une réponse a été observée pour 63,8% des sujets traités par BOCOUTURE contre 2% des sujets du groupe placebo. Dans le traitement des rides du front, 71,4% des sujets traités par BOCOUTURE ont répondu au traitement contre seulement un sujet (2%) dans le groupe placebo. Pour ces trois zones combinées, une réponse a été observée chez la majorité des sujets (54,3%) du groupe BOCOUTURE alors qu'aucun sujet n'a répondu dans le groupe placebo (0%).

La sécurité et la tolérance à long terme de 54 à 64 unités de BOCOUTURE ont été démontrées dans une étude phase III, prospective, en ouvert, à dose répétée sur une durée de traitement supérieure à 1 an, avec 4 injections consécutives pour un total de 125 patients traités pour des rides du tiers supérieur du visage modérées à sévères.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BOCOUTURE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des rides d'origine musculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).