Blincyto 38,5 microgrammes, poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FX07.
Mécanisme d'action
Le blinatumomab est une molécule bispécifique engageant les lymphocytes T (Bi-specific T cell engager) qui se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T-cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, le relargage de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
Effets pharmacodynamiques
Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire des cytokines.
La redistribution des lymphocytes T périphériques (c'est-à-dire l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion du blinatumomab ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours pour la majorité des patients. Une augmentation du taux de lymphocytes T au-dessus de la valeur initiale (expansion des lymphocytes T) a été observée chez quelques patients.
Pour la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥ 5 microgrammes/m²/jour ou ≥ 9 microgrammes/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement n'a été observée. Une déplétion incomplète en cellules B a été constatée aux doses de 0,5 microgrammes/m²/jour et 1,5 microgrammes/m²/jour et chez quelques patients non-répondeurs à des doses plus élevées.
Les taux de lymphocytes périphériques n'ont pas été mesurés chez les patients pédiatriques.
Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α et IFN-γ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFN-γ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des 2 premiers jours suivant le début de la perfusion du blinatumomab. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales dans les 24 à 48 heures pendant la perfusion. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire
Au total, 456 patients âgés de ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été exposés à BLINCYTO lors des études cliniques de phase II et de phase III décrites ci-dessous.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie conventionnelle dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (TOWER). Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans, avaient un score ECOG ≤ 2 et étaient atteints d'une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire (avec > 5 % de blastes médullaires et présentant soit une rechute à tout moment après une allogreffe de CSH, soit une première rechute non traitée avec une durée de première rémission < 12 mois, soit une maladie réfractaire au dernier traitement).
Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2 : 1 pour recevoir BLINCYTO ou 1 des
4 protocoles de chimiothérapie conventionnelle prédéfinis au choix de l'investigateur. La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge (< 35 ans versus ≥ 35 ans), du recours antérieur à un traitement de rattrapage (oui versus non) et des antécédents d'allogreffe de CSH (oui versus non) tels qu'évalués au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux bras (voir tableau 3).
Tableau 3. Caractéristiques démographiques à l'inclusion dans l'étude de phase III (TOWER)

Caractéristiques	BLINCYTO (N = 271)	Chimiothérapie conventionnelle (N = 134)
Âge
Médiane, ans (min, max)	37 (18, 80)	37 (18, 78)
Moyenne, ans (ET)	40,8 (17,1)	41,1 (17,3)
≥ 65 ans, n (%)	33 (12,2)	15 (11,2)
Traitement de rattrapage antérieur	164 (60,5)	80 (59,7)
0	114 (42,1)	65 (48,5)
1	91 (33,6)	43 (32,1)
≥ 2	66 (24,3)	26 (19,4)
Antécédents d'allogreffe de CSH	94 (34,7)	46 (34,3)
Score ECOG - n (%)
0	96 (35,4)	52 (38,8)
1	134 (49,4)	61 (45,5)
2	41 (15,1)	20 (14,9)
Statut réfractaire - n (%)
Réfractaire au traitement d'induction	46 (17,0)	27 (20,1)
Réfractaire au traitement de rattrapage	87 (32,1)	34 (25,4)
Taux maximal central/local de blastes médullaires - n (%)
≥ 50 %	201 (74,2)	104 (77,6)

Allogreffe de CSH = greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
BLINCYTO était administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 microgrammes/jour pendant la semaine 1, puis de 28 microgrammes/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 microgrammes/jour était administrée lors du cycle 2 et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Chez les 267 patients ayant reçu BLINCYTO, le nombre moyen de cycles de traitement terminés était de 2,0 ; chez les 109 patients ayant reçu la chimiothérapie conventionnelle, le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,3.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). La SG médiane était de 4,0 mois
(IC 95 % : 2,9 ; 5,3) dans le bras chimiothérapie conventionnelle, comparé à 7,7 mois (IC 95 % : 5,6 ; 9,6) dans le bras BLINCYTO. Le rapport de risque [hazard ratio, HR] (IC 95 %) de 0,71 (0,55 ; 0,93) entre les bras de traitements, en faveur du BLINCYTO, indiquait une réduction de 29 % du risque dans le bras BLINCYTO (valeur p = 0,012 [test du log-rank stratifié]), voir figure 1. Les résultats en termes de SG étaient cohérents dans les sous-groupes selon les facteurs de stratification.
Des résultats cohérents ont été observés après censure au moment de la greffe de CSH ; la SG médiane, censurée au moment de la greffe de CSH, était de 6,9 mois (IC 95 % : 5,3 ; 8,8) dans le bras BLINCYTO et 3,9 mois (IC 95 % : 2,8 ; 4,9) dans le bras chimiothérapie conventionnelle (HR 0,66 ; IC 95 % : 0,50 ; 0,88 ; valeur p = 0,004). Le taux de mortalité après allogreffe de CSH chez l'ensemble des patients qui avait répondu sans avoir reçu d'autre thérapie antileucémique était de 10/38 (26,3 % ; IC 95 % : 13,4 % ; 43,1 %) dans le bras BLINCYTO et 3/12 (25 % ; IC 95 % : 5,5 % ; 57,2 %) dans le bras chimiothérapie conventionnelle ; ce taux de mortalité à 100 jours après allogreffe de CSH était de 4/38 (12,4 % ; IC 95 % : 4,8 % ; 29,9 %) dans le bras BLINCYTO et 0/12 (0 % ;
IC 95 % : non estimable) dans le bras chimiothérapie conventionnelle. Les résultats d'efficacité pour les autres critères clés de l'étude sont résumés dans le tableau 4.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale
BLINCYTO Chimio. conventionnelle
_rv_i^e
_e s^u
_té ^d
_abilⁱ
_Pro^b

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
	0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Mois
BLINCYTO Chimio. conventionnelle
Nombre de patients à risque
BLINCYTO 271 176 124 79 45 27 9 4 0 0
Chimio. conventionnelle 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0
GRH0482FR v1
Un patient censuré est indiqué par une barre verticale l.
Tableau 4. Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (TOWER)

	BLINCYTO (N = 271)	Chimiothérapie conventionnelle (N = 134)
Rémission complète (RC)
RCa/RCh*b/RCic, n (%) [IC 95 %]	119 (43,9) [37,9 ; 50,0]	33 (24,6) [17,6 ; 32,8]
Différence entre les traitements [IC 95 %]	19,3 [9,9 ; 28,7]
Valeur p	< 0,001
RC, n (%) [IC 95 %]	91 (33,6) [28,0 ; 39,5]	21 (15,7) [10,0 ; 23,0]
Différence entre les traitements [IC 95 %]	17,9 [9,6 ; 26,2]
Valeur p	< 0,001
Survie sans événement (SSE)d
Estimation à 6 mois en % [IC 95 %]	30,7 [25,0 ; 36,5]	12,5 [7,2 ; 19,2]
Estimation à 18 mois en % [IC 95 %]	9,5 [5,1 ; 15,6]	7,9 [3,7 ; 14,2]
HR [IC 95 %]	0,55 [0,43 ; 0,71]
Durée de la réponse hématologique Délai médian jusqu'à un événement [IC 95 %]
RC	8,3 [5,7 ; 10,7]	7,8 [2,2 ; 19,0]
RC/RCh*/RCi	7,3 [5,8 ; 9,9]	4,6 [1,8 ; 19,0]
Réponse MRDe chez les patients avec RC/RCh*/RCi
Patients évaluables pour la MRD (%) [IC 95 %]f	74/97 (76,3) [66,6 ; 84,3]	16/33 (48,5) [30,8 ; 66,5]
Durée de la réponse MRD Délai médian jusqu'à un événement [IC 95 %]	4,5 mois [3,6 ; 9,0]	3,8 mois [1,9 ; 19,0]
Allogreffe de CSH après inclusion - n (%)
Ensemble des patients	65 (24)	32 (23,9)
Répondeurs hématologiques (RC/RCh*/RCi)	50 (42,0)	18 (54,5)
Délai jusqu'à l'allogreffe de CSH chez tous les patients transplantés Délai médian jusqu'à l'événement (écart interquartile)	3,7 mois (3,0 ; 5,3) (N = 65)	3,1 mois (2,6 ; 4,3) (N = 32)
Délai jusqu'à l'allogreffe de CSH chez les répondeurs RC/RCh*/RCi Délai médian jusqu'à l'événement [IC 95 %] (estimation KM)	11,3 mois [5,2 ; NE] (N = 119)	3,6 mois [2,3 ; 7,2] (N = 33)
Mortalité à 100 jours après allogreffe de CSH
n/N (%), [IC 95 %]	4/38, 12,4 % [4,8 ; 29,9]	0/12, 0,0 % [0,0 ; NE]

^a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, une absence de signes cliniques de la maladie et une récupération complète des valeurs de la numération sanguine périphérique
(plaquettes > 100 000/microlitre et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [PNN] > 1 000/microlitre).
^b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, une absence de signes cliniques de la maladie et une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/microlitre et PNN > 500/microlitre).
^c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie par un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, une absence de signes cliniques de la maladie et une récupération incomplète des valeurs de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/microlitre ou PNN > 1 000/microlitre).
^d La durée de SSE était calculée de la date de randomisation jusqu'à la date de l'évaluation de la maladie indiquant une rechute après l'obtention d'une RC/RCh*/RCi ou du décès, selon l'événement survenant en premier. Les patients n'ayant pas pu obtenir une RC/RCh*/RCi au cours des 12 semaines suivant l'instauration du traitement étaient considérés comme étant en échec thérapeutique et une durée de SSE de 1 jour leurs a été assignée.
^e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme un taux de MRD < 1 × 10^-4 par PCR ou cytométrie en flux.
^f Patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et pour lesquels une évaluation de la MRD après inclusion a pu être réalisée.
Qualité de vie liée à la santé
Dans cette étude en ouvert, la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) rapportée par les patients était mesurée à l'aide du questionnaire d'évaluation de la qualité de vie en 30 points de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30). Lors d'une analyse post-hoc de sensibilité, par rapport à la chimiothérapie conventionnelle, BLINCYTO a retardé de façon constante la survenue d'une détérioration cliniquement significative de la QdVLS (détérioration ≥ 10 points par rapport à l'évaluation initiale) pour l'état de santé global [médiane pour BLINCYTO versus chimiothérapie conventionnelle : 8,1 mois versus 1,0 mois ; HR = 0,60 (IC 95 % = 0,42 ; 0,85)], les échelles fonctionnelles, les échelles symptomatiques et les items individuels. Les résultats de qualité de vie liée à la santé étant issus d'une analyse post-hoc de sensibilité, ils doivent être interprétés avec prudence.
BLINCYTO a également été évalué dans une étude de phase II multicentrique, en ouvert, à un seul bras, menée chez 189 patients (MT103-211). Les critères d'inclusion étaient : patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤ 12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), et avec un taux de blastes médullaires ≥ 10 %).
La prémédication, la dose de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient identiques à celles utilisées dans l'étude de phase III. Les patients avaient reçu une prémédication avec une prophylaxie obligatoire du liquide céphalorachidien consistant en un traitement intrathécal conformément aux recommandations nationales ou institutionnelles, dans la semaine précédant le début du traitement par BLINCYTO. BLINCYTO était administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 microgrammes/jour pendant la semaine 1, puis de 28 microgrammes/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de
28 microgrammes/jour était administrée lors du cycle 2 et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO ; le nombre moyen de cycles par patient était de 1,6. Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. Chez les patients traités, l'âge médian était de 39 ans (intervalle : 18 à 79 ans, dont 25 patients ≥ 65 ans), 64 patients sur
189 (33,9 %) avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant le traitement par BLINCYTO et 32 sur 189 (16,9 %) avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète/rémission complète avec récupération hématologique partielle (RC/RCh*) au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. Quatre-vingt-un patients sur 189 (42,9 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, la majorité des réponses (64 sur 81) étant observée pendant le premier cycle de traitement. Dans la population âgée (≥ 65 ans), 11 patients sur 25 (44,0 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement (voir rubrique 4.8 pour les données de sécurité chez les patients âgés). Quatre patients ont obtenu une RC pendant les cycles de consolidation, soit un taux cumulé de RC de 35,4 % (67/189 ; IC 95 % : 28,6 % ; 42,7 %). Trente-deux patients sur 189 (17 %) ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO (voir tableau 5).
Tableau 5. Résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (MT103-211)

	n (%) n = 189	IC 95 %
Rémission complète (RC)1/Rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*)2	81 (42,9 %)	[35,7 % ; 50,2 %]
RC	63 (33,3 %)	[26,7 % ; 40,5 %]
RCh*	18 (9,5 %)	[5,7 % ; 14,6 %]
Moelle osseuse hypoplasique ou aplasique non blastique3	17 (9,0 %)	[5,3 % ; 14,0 %]
Rémission partielle4	5 (2,6 %)	[0,9 % ; 6,1 %]
Survie sans rechute5 (SSR) chez les patients présentant une RC/RCh*	5,9 mois	[4,8 à 8,3 mois]
Survie globale	6,1 mois	[4,2 à 7,5 mois]

¹ La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > 100 000/microlitre et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [PNN] > 1 000/microlitre).
² La RCh* était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > 50 000/microlitre et
PNN > 500/microlitre).
³ La moelle osseuse hypoplasique ou aplasique non blastique était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération insuffisante des valeurs de la numération sanguine : plaquettes ≤ 50 000/microlitre et/ou PNN ≤ 500/microlitre.
⁴ La rémission partielle était définie comme un taux de blastes médullaires de 6 % à 25 % avec une diminution d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.
⁵ La rechute était définie comme une rechute hématologique (taux de blastes médullaires supérieur à 5 % après RC) ou comme une rechute extramédullaire.
Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82,2 %), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse de la MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10^-4).
Les taux de réponse ont été comparables chez les patients ayant reçu préalablement ou non une allogreffe de CSH, chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes, et il n'a pas été observé de différences substantielles dans les taux de rémission en fonction du nombre de lignes du traitement de rattrapage reçu antérieurement.
Les taux de réponses cliniques (25 % [IC 95 % : 3,2 % ; 65,1 %]) étaient plus faibles chez les patients présentant une atteinte extra-médullaire hors SNC/hors testicules (définie par au moins 1 lésion
≥ 1,5 cm) lors de la sélection (N = 8/189) que chez les patients ne présentant pas de signe d'atteinte extra-médullaire (N = 181, 43,6 % [IC 95 % : 36,3 % ; 51,2 %]) (voir figure 2).
Les patients ayant les charges tumorales les plus élevées, mesurées par le pourcentage initial de cellules blastiques médullaires (≥ 90 %) obtenaient également une réponse clinique significative avec un taux de RC/RCh* de 21,6 % (IC à 95 % : 12,9 ; 32,7) (voir figure 2). Les patients ayant une faible charge tumorale (< 50 %) ont mieux répondu au traitement par BLINCYTO avec un taux de RC/RCh* de 72,9 % (IC à 95 % : 59,7 ; 83,6).
Figure 2. Représentation graphique du taux de RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles dans l'étude MT103-211 (analyse primaire)
Taux (IC à 95 %)
72,9 % (59,7 %-83,6 %)
32,0 % (14,9 %-53,5 %)
45,2 % (27,3 %-64,0 %)
21,6 % (12,9 %-32,7 %)
25,0 % (3,2 %-65,1 %)
43,6 % (36,3 %-51,2 %)
42,9 % (35,7 %-50,2 %)

Sous-groupe Infiltration médullaire des blastes (Laboratoire Central) < 50 % ≥ 50 % à < 75 % ≥ 75 % à < 90 % ≥ 90 % Atteinte extra-médullaire à l'inclusion Oui Non Total 0		Taux et Intervalle de Confiance (IC) à 95 %	n/N 43/59 8/25 14/31 16/74 2/8 79/181 81/189
				20 40 60 80 100

Pourcentage de patients en RC/RCh*
GRH0148v3
n = nombre de patients ayant obtenu une RC ou une RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement dans le sous-groupe spécifié.
N = nombre total de patients dans le sous-groupe spécifié.
Les données sont limitées chez les patients présentant une LAL à précurseur B en première rechute tardive, définie comme une rechute survenant plus de 12 mois après la première rémission ou plus de 12 mois après une allogreffe de CSH au cours de la première rémission. Dans les essais cliniques de phase II, 88,9 % (8/9) des patients présentant une première rechute tardive comme définie dans chaque essai ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement avec 62,5 % (6/9) obtenant une réponse de la MRD et avec 37,5 % (3/9) recevant une allogreffe de CSH après le traitement par BLINCYTO. La médiane de survie globale (SG) était de 17,7 mois (IC à 95 % : 3,1 –non estimable).
Dans l'étude de phase III randomisée, multicentrique, menée en ouvert (TOWER), 70 % (7/10) des patients ayant été transplantés au cours de leur première rechute tardive et traités par BLINCYTO ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement comparé à 20 % (1/5) des patients traités par chimiothérapie conventionnelle. Cinquante pourcents (5/10) ont obtenu une réponse de la MRD comparé à 0 % (0/5) et 20 % (2/10) ont reçu une allogreffe de CSH après le traitement comparé à 40 % (2/5). La SG médiane était de 15,6 mois (IC à 95 % : 5,5 ; non estimable) pour le groupe sous BLINCYTO et de 5,3 mois (IC à 95 % : 1,1 ; non estimable) pour le groupe sous chimiothérapie conventionnelle.
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire chez des patients adultes
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans une étude ouverte de phase II multicentrique, à un seul bras (ALCANTARA). Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans, présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif : en rechute ou réfractaire à au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération ou de génération ultérieure ; OU intolérante aux ITK de deuxième génération et intolérante ou réfractaire au mésilate d'imatinib.
BLINCYTO était administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 microgrammes/jour pendant la semaine 1, puis de 28 microgrammes/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose de 28 microgrammes/jour était administrée lors du cycle 2 et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas
d'effets indésirables. La population traitée incluait 45 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO ; le nombre moyen de cycles de traitement était de 2,2 (voir tableau 6 pour les caractéristiques démographiques des patients à l'inclusion).
Tableau 6. Caractéristiques démographiques à l'inclusion dans l'étude de
phase II (ALCANTARA)

Caractéristiques	BLINCYTO (N = 45)
Âge
Médiane, ans (min, max)	55 (23, 78)
Moyenne, ans (ET)	52,8 (15)
≥ 65 ans et < 75 ans, n (%)	10 (22,2)
≥ 75 ans, n (%)	2 (4,4)
Hommes, n (%)	24 (53,3)
Ethnie, n (%)
Asiatique	1 (2,2)
Noir (ou Afro-Américain)	3 (6,7)
Autre	2 (4,4)
Blanc	39 (86,7)
Historique de la maladie, n (%)
Traitement par ITK antérieura
1	7 (15,6)
2	21 (46,7)
≥ 3	17 (37,8)
Traitement de rattrapage antérieur	31 (61,9)
Antécédents d'allogreffe de CSHb	20 (44,4)
Blastes médullairesc, n (%)
≥ 50 % à < 75 %	6 (13,3)
≥ 75 %	28 (62,2)

^a Nombre de patients chez qui le ponatinib a échoué = 23 (51,1 %)
^b Allogreffe de CSH = greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
^c Évalué au niveau central
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avant obtenu une RC/RCh* après maximum 2 cycles de traitement par BLINCYTO. Seize patients sur 45 (35,6 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement. Parmi les 16 patients ayant obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles, 12 des 14 (85,7 %) patients ayant obtenu une RC et
2 des 2 (100 %) patients ayant obtenu une RCh* ont également obtenu une réponse complète de la MRD (voir tableau 7).
Deux patients ont obtenu une RC au cours des cycles suivants, soit un taux cumulé de RC de
35,6 % (16/45 ; IC 95 % : 21,9 – 51,2). Cinq patients sur 16 (31,3 %) ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Tableau 7. Résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif en rechute ou réfractaire (ALCANTARA)

	N = 45
Rémission complète (RC)a/Rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*)b, n (%) [IC 95 %]	16 (35,6) [21,9 ; 51,2]
RC	14 (31,1) [18,2 ; 46,6]
RCh*	2 (4,4) [0,5 ; 15,1]
RCic (sans RCh*), n (%) [IC 95 %]	2 (4,4) [0,5 ; 15,1]
	N = 45
Hypoplasie ou aplasie médullaire sans blastes (sans RCi)d, n (%) [IC 95 %]	3 (6,7) [1,4 ; 18,3]
Rémission partiellee, n (%) [IC 95 %]	2 (4,4) [0,5 ; 15,1]
Réponse complète de la MRDf, n (%), [IC 95 %]	18 (40,0) [25,7 ; 55,7]
Médiane de la survie sans rechuteg (SSR) chez les patients présentant une RC/RCh* [IC 95 %]	6,7 mois [4,4 ; NEh]
Médiane de la survie globale [IC 95 %]	7,1 mois [5,6 ; NEh]

^a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > 100 000/microlitre et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [PNN] > 1 000/microlitre).
^b La RCh* était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > 50 000/microlitre et
PNN > 500/microlitre).
^c. La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie par un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération incomplète des valeurs de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/microlitre ou PNN > 1 000/microlitre).
^d La moelle osseuse hypoplasique ou aplasique non blastique était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération insuffisante des valeurs de la numération sanguine : plaquettes ≤ 50 000/microlitre et/ou PNN ≤ 500/microlitre.
^e La rémission partielle était définie comme un taux de blastes médullaires de 6 % à 25 % avec une diminution d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.
^f La réponse complète de la MRD était définie par l'absence de MRD détectable confirmée par une méthode avec une sensibilité minimale de 10^-4
g La rechute était définie comme une rechute hématologique (taux de blastes médullaires supérieur à 5 % après RC) ou comme une rechute extramédullaire.
^h NE = non estimable.
Les patients ayant les charges tumorales les plus élevées, mesurées par le pourcentage initial de cellules blastiques médullaires (≥ 50 %) ont également obtenu une réponse cliniquement significative avec un taux de RC/RCh* de 26,5 % (IC à 95 % : 12,9 ; 44,4). Les patients ayant une faible charge tumorale (< 50 %) ont mieux répondu au traitement par BLINCYTO avec un taux de RC/RCh* de 63,6 % (IC à 95 % : 30,8 ; 89,1). Chez les patients présentant une numération des globules blancs dans le sang périphérique élevée (≥ 3,0 × 10⁹/L), le taux de réponse était de 27,3 % (IC à 95 % : 10,7 ; 50,2) tandis que le pourcentage de réponse chez ceux présentant une numération des globules blancs plus faible (< 3,0 × 10⁹/L) était de 43,5 % (IC à 95 % : 23,2 ; 65,5).
Les effets associés au traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. statut mutationnel, nombre d'ITK antérieurs, statut de GCSH antérieure et rechute sans GCSH antérieure) étaient en général cohérents avec les résultats de la population globale. Les patients présentant une mutation T315I, d'autres mutations ou d'autres anomalies cytogénétiques additionnelles ont répondu avec un taux similaire à ceux qui ne présentaient pas ces mutations ou anomalies.
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, en ouvert, à un seul bras (BLAST). Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans, sans antécédent d'allogreffe de CSH, avaient reçu au moins 3 blocs de traitement d'induction standard pour une LAL, étaient en rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires < 5 %, un nombre absolu
de polynucléaires neutrophiles ≥ 1 000/microlitre, un taux de plaquettes ≥ 50 000/microlitre et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL) et présentaient un échec ou une rechute moléculaire (définis comme une MRD ≥ 10^-3), voir tableau 8. Le statut de la MRD lors de la sélection était déterminé à partir d'aspirations de moelle osseuse à l'aide de la cytométrie en flux ou de l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) à une sensibilité minimale de 10^-4 basée sur les évaluations locales du site. Un laboratoire central confirmait par la suite les taux de MRD par PCR. L'interprétation finale des résultats concernant la MRD respectait les directives de l'EuroMRD Consortium.
Tableau 8. Caractéristiques démographiques à l'inclusion dans l'étude de la MRD (BLAST)

Caractéristiques	BLINCYTO (N = 116)
Âge
Médiane, ans (min, max)	45 (18, 76)
Moyenne, ans (ET)	44,6 (16,4)
≥ 65 ans, n (%)	15 (12,9)
Hommes, n (%)	68 (58,6)
Ethnie, n (%)
Asiatique	1 (0,9)
Autre (mix)	1 (0,9)
Blanc	102 (87,9)
Inconnu	12 (10,3)
Antécédent de rechute, n (%)
Patients en 1ère RC	75 (64,7)
Patients en 2ème RC	39 (33,6)
Patients en 3ème RC	2 (1,7)
Taux de MRD à l'inclusion*, n (%)
≥ 10-1 et < 1	9 (7,8)
≥ 10-2 et < 10-1	45 (38,8)
≥ 10-3 et < 10-2	52 (44,8)
< 10-3	3 (2,6)
En dessous de la limite inférieure de quantification	5 (4,3)
Inconnu	2 (1,7)

* Évalué au niveau central dans un dosage avec une sensibilité minimale de 10^-4
BLINCYTO était administré en perfusion intraveineuse continue. Les patients ont reçu une dose constante de BLINCYTO de 15 microgrammes/m²/jour (équivalente à la dose recommandée de
28 microgrammes/jour) pendant tous les cycles de traitement. Les patients pouvaient recevoir jusqu'à 4 cycles de traitement. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. La population traitée incluait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO ; le nombre moyen de cycles de traitement reçus était de 1,8 (intervalle : 1 à 4).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse complète de la MRD en un cycle de traitement par BLINCYTO. Quatre-vingt-huit patients sur 113 évaluables (77,9 %) ont obtenu une réponse complète de la MRD après un cycle de traitement ; voir tableau 9. Deux patients ont obtenu une réponse complète de la MRD après 1 cycle supplémentaire de BLINCYTO. Les taux de réponse de la MRD selon les sous-groupes de l'âge et du taux de MRD à l'inclusion étaient cohérents avec les résultats de la population globale. Chez les patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, la SSR à 18 mois, censurée au moment de la greffe de CSH ou après la chimiothérapie par BLINCYTO, était de 54 % (33 % ; 70 %). La SSR à 18 mois non censurée au moment de la greffe de CSH ou après la chimiothérapie par BLINCYTO était de 53 % (44 % ; 62 %).
Tableau 9. Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive (BLAST)

Réponse complète de la MRDa, n/N (%), [IC 95 %]	88/113b (77,9) [69,1 ; 85,1]
≥ 65 ans	12/15 (80,0) [51,9 ; 95,7]
Patients en 1ère RC	60/73 (82,2) [71,5 ; 90,2]
Patients en 2ème RC	27/38 (71,1) [54,1 ; 84,6]
Patients en 3ème RC	1/2 (50,0) [1,3 ; 98,7]
Durée de la réponse complète de la MRD [IC 95 %]	17,3 mois [12,6 ; 23,3]

^a La réponse complète de la MRD était définie par l'absence de MRD détectable confirmée par une méthode avec une sensibilité minimale de 10^-4.
^b Cent-treize patients (97,4 % ; 113/116) ont été inclus dans l'analyse complète du critère d'évaluation principal.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de consolidation conventionnelle dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en ouvert (20120215). Les patients éligibles étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et un taux de blastes médullaires < 25 %. Les patients à haut risque étaient définis selon les critères du protocole IntReALL. Les patients qui présentaient une pathologie du SNC avec manifestations cliniques significatives nécessitant un traitement (par ex. épilepsie non stabilisée) ou des signes d'atteinte du SNC par la LAL en cours, ont été exclus de l'étude. Les patients étaient recrutés et randomisés après l'induction et 2 blocs de chimiothérapie de consolidation.
Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 : 1 pour recevoir BLINCYTO ou un troisième bloc de chimiothérapie de consolidation conventionnelle (consolidation à haut risque 3, HC3). Les patients du bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 microgrammes/m²/jour pendant 4 semaines (la dose quotidienne maximale ne devait pas dépasser 28 microgrammes/jour). Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge (< 1 an, 1 à 9 ans, et > 9 ans), du statut médullaire déterminé à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie de consolidation et du statut de la MRD déterminé à la fin de l'induction (blastes < 5 % avec taux de MRD < 10^-3, blastes < 5 % avec taux de MRD ≥ 10^-3, et blastes ≥ 5 % et < 25 %). Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux bras (voir tableau 10). Aucun sujet ne présentait d'antécédent d'allogreffe de CSH.
Tableau 10. Caractéristiques démographiques à l'inclusion dans l'étude 20120215

Caractéristiques	BLINCYTO (N = 54)	Chimiothérapie conventionnelle (N = 54)
Âge, n (%)
< 1 an	0 (0,0)	0 (0,0)
1 à 9 ans	39 (72,2)	38 (70,4)
≥ 10 à 18 ans	15 (27,8)	16 (29,6)
Hommes, n (%)	30 (55,6)	22 (40,7)
Ethnie, n (%)
Amérindien ou natif de l'Alaska	0 (0,0)	0 (0,0)
Asiatique	1 (1,9)	3 (5,6)
Noir (ou Afro-Américain)	0 (0,0)	3 (5,6)
Natif d'Hawaï ou d'autres îles du Pacifique	0 (0,0)	0 (0,0)
Autre	3 (5,6)	5 (9,3)
Blanc	50 (92,6)	43 (79,6)
Fréquence et type de toute anomalie génétique, n (%)
Non	34 (63,0)	29 (53,7)
Oui	20 (37,0)	25 (46,3)
Hyperdiploïdie	6 (11,1)	6 (11,1)
Hypodiploïdie	1 (1,9)	0 (0,0)
t(v;11q23)/MLL réarrangée	0 (0,0)	4 (7,4)
t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1	2 (3,7)	3 (5,6)
t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1	2 (3,7)	2 (3,7)
t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH	0 (0,0)	0 (0,0)
Autre	9 (16,7)	10 (18,5)
Caractéristiques	BLINCYTO (N = 54)	Chimiothérapie conventionnelle (N = 54)
Maladie extramédullaire en rechute, n (%)
Non	44 (81,5)	40 (74,1)
Oui	10 (18,5)	14 (25,9)
Cytomorphologie, n (%)
Blastes < 5 %	54 (100,0)	51 (94,4)
Blastes ≥ 5 % et < 25 %	0 (0,0)	2 (3,7)
Blastes ≥ 25 %	0 (0,0)	0 (0,0)
Non évaluable	0 (0,0)	1 (1,9)
Valeur MRD PCR, n (%)
≥ 10-4	10 (18,5)	13 (24,1)
< 10-4	20 (37,0)	22 (40,7)
Délai entre le premier diagnostic et la rechute (mois), n (%)
< 18 mois	19 (35,2)	22 (40,7)
≥ 18 mois et ≤ 30 mois	32 (59,3)	28 (51,9)
> 30 mois	3 (5,6)	4 (7,4)

Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients traités par BLINCYTO comparé à la chimiothérapie de consolidation conventionnelle. Les effets associés au traitement dans les sous-groupes (par ex. âge, charge tumorale/statut de la MRD, délai entre le premier diagnostic et la rechute) étaient en général cohérents avec les résultats de la population globale. Voir la figure 3 et le tableau 11 pour les résultats d'efficacité de l'analyse principale de l'étude 20120215.
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans événement
IC = intervalle de confiance, HC3 = consolidation à haut risque 3, N = nombre de patients dans l'analyse,
NE = non évaluable.

GRH2386 v1
	: 54 35 22 17 13 11 9 8 5 5 5 5 4 2 0 : 54 49 37 28 24 22 21 19 15 12 10 7 4 1 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,
0,
_Pr^o
_ba^b
_ilit^é
d^e
_su^r
_vi^e
Log-rank stratifié : p = < 0,001
Hazard ratio (IC 95 %) de la régression de Cox stratifiée : 0,36 (0,19 ; 0,66)
Mois
1
2
Traitement (N), médiane (IC 95 %) 1 : HC3 (N = 54), 7,4 (4,5 ; 12,7) 2 : Blinatumomab (N = 54), NE (12,0 ; NE)
Tableau 11. Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque (20120215)

	BLINCYTO (N = 54)	Chimiothérapie conventionnelle (N = 54)
Survie sans événementa
Événements (%)	18 (33,3)	31 (57,4)
Médiane, mois [IC 95 %]	NEb [12,0 ; NEb]	7,4 [4,5 ; 12,7]
Hazard ratio [IC 95 %]c	0,36 [0,19 ; 0,66]
Valeur pd	< 0,001
Survie globale
Nombre de décès (%)	8 (14,8)	16 (29,6)
Estimation à 36 mois (%) [IC 95 %]	81,1 [65,5 ; 90,2]	55,8 [36,9 ; 71,0]
Hazard ratio [IC 95 %]c,d	0,43 [0,18 ; 1,01]
Valeur pe,f	0,047
Réponse de la MRDg
Nombre de réponses de la MRD, n1/n2h (%)	44/49 (89,8)	26/48 (54,2)
[IC 95 %]	[77,8 ; 96,6]	[39,2 ; 68,6]
Valeur pf,i	< 0,001

Remarque : Résultats d'efficacité de l'analyse principale (date limite de recueil des données : 17 juillet 2019).
^a La durée de SSE était calculée de la date de randomisation jusqu'à la date de rechute ou d'une charge tumorale avec un taux de blastes ≥ 5 % et < 25 % après l'obtention d'une rémission complète (RC), l'absence de RC à la fin du traitement, l'apparition d'une tumeur maligne secondaire ou le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenant en premier.
^b NE = non estimable.
^c D'après le modèle de COX stratifié.
^d Le hazard ratio actualisé pour la SG (date limite de recueil des données : 14 septembre 2020) était de 0,33 (IC 95 % : 0,15 à 0,72).
^e La valeur p était calculée à l'aide du test du log-rank stratifié.
^f Critère d'évaluation non formellement testé. La valeur p n'a pas été ajustée pour la multiplicité.
^g La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme un taux de MRD < 1 × 10^-4 par PCR.
^h n1 : nombre de patients ayant obtenu une réponse de la MRD après une MRD à l'inclusion ≥ 10^-4 ou < 10^-4 ; n2 : nombre de patients évalués.
ⁱ La valeur p était calculée à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel.
La durée médiane globale de suivi pour la SSE était de 51,9 mois (IC 95 % : 47,2 ; 62,1). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de consolidation conventionnelle (HC3), l'estimation de Kaplan-Meier pour la SSE à 36 mois était de 27,6 % (IC 95 % : 16,2 ; 40,3) contre 63,3 % (IC 95 % : 48,7 ; 74,8) chez les patients ayant reçu BLINCYTO et le hazard ratio (IC 95 %) était de 0,35 (0,20 ;
0,61).
La durée médiane de suivi pour la SG était de 55,2 mois pour la population globale et était comparable entre les bras de traitement. L'estimation de Kaplan-Meier à 36 mois était de 49,0 % (IC 95 % : 34,8 à 61,8) dans le bras chimiothérapie (HC3) et de 80,8 % (IC 95 % : 67,3 à 89,2) dans le bras BLINCYTO et le hazard ratio (IC 95 %) était de 0,33 (0,16 ; 0,66). Le délai médian jusqu'à la greffe était de
1,7 mois (intervalle : 1 à 4 mois) dans le bras HC3 et de 1,9 mois (intervalle : 1 à 3 mois) dans le bras
BLINCYTO.
Une incidence plus élevée d'allogreffe de CSH après inclusion a été rapportée dans le bras BLINCYTO par rapport au bras HC3 : 82,5 % des patients (47 sur 57) dans le bras HC3 et 94,4 % des patients (51 sur 54) dans le bras BLINCYTO. Dans le bras HC3, 39 patients sur 57 (68,4 %) ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission complète, tandis que dans le bras BLINCYTO, 51 patients sur 54 (94,4 %) ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission complète.
100 jours après la greffe, les taux de mortalité ont atteint 3,9 % (IC 95 % : 1,0 à 14,8) dans le bras BLINCYTO et 5,1 % (IC 95 % : 1,3 à 19,0) dans le bras chimiothérapie (HC3). Selon l'estimation de Kaplan-Meier, le délai médian jusqu'au décès était de 1 558,0 jours dans le bras HC3 (IC 95 % : 431,0 jours à NE) et non atteint dans le bras blinatumomab (IC 95 % : NE ; NE).
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont également été évaluées dans une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, menée chez 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire (en deuxième rechute médullaire ou plus, en rechute médullaire après une allogreffe de CSH, ou en cas de maladie réfractaire aux autres traitements, et en présence de > 25 % de blastes dans la moelle osseuse) (MT103-205). Il s'agissait d'une étude en deux parties, composée d'une phase de recherche de dose visant à déterminer le schéma posologique approprié, suivie d'une phase à un seul bras évaluant l'efficacité de ce même schéma.
BLINCYTO était administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de la phase de recherche de dose, des doses allant jusqu'à 30 microgrammes/m²/jour ont été évaluées. La dose recommandée pour les phases d'extension d'analyse de la pharmacocinétique (PK) et d'évaluation de l'efficacité a été fixée à 5 microgrammes/m²/jour les jours 1 à 7 et 15 microgrammes/m²/jour les jours 8 à 28 pour le cycle 1, et à 15 microgrammes/m²/jour les jours 1 à 28 pour les cycles ultérieurs. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO.
La population traitée (au cours des phases de recherche de dose, d'extension d'analyse de la PK, et d'évaluation de l'efficacité) incluait 70 patients ayant reçu au moins 1 perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée ; le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,5. Chez les patients traités, l'âge médian était de 8 ans (intervalle : 7 mois à 17 ans), 40 patients sur 70 (57,1 %) avaient subi une allogreffe de CSH avant de recevoir BLINCYTO, et 39 patients sur 70 (55,7 %) présentaient une maladie réfractaire. La plupart des patients avaient une charge tumorale initiale élevée (≥ 50 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse), la médiane étant de 75,5 % de blastes médullaires.
Vingt patients sur 70 (28,6 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, survenue chez 17 patients sur 20 (85 %) pendant le premier cycle de traitement. Chez quatre patients, l'atteinte médullaire a régressé au stade M1 mais les critères de récupération des valeurs de la numération sanguine périphérique pour la RC ou la RCh* n'étaient pas remplis. Onze des 20 patients (55 %) ayant obtenu une RC/RCh* ont subi une allogreffe de CSH. Les taux de RC/RCh* était de 40,0 % (4/10) chez les patients âgés de moins de 2 ans, de 30,0 % (6/20) chez les patients âgés de
2 à 6 ans, et de 25,0 % (10/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. Trois patients âgés de moins de
1 an dont la maladie était réfractaire au traitement antérieur et n'ayant pas subi d'allogreffe antérieure de CSH ont reçu un cycle de BLINCYTO à une dose comprise entre 5 et 15 microgrammes/m²/jour. Aucun des 3 patients âgés de moins de 1 an n'a obtenu une RC/RCh*, 1 patient a présenté une progression de la maladie (SG 2,3 mois) et 2 étaient non-répondeurs (SG 1,1 mois et 8,7 mois, respectivement). Les effets indésirables observés chez le nourrisson étaient de type similaire à ceux observés dans la population pédiatrique globale. Voir le tableau 12 pour les résultats d'efficacité.
Tableau 12. Résultats d'efficacité chez les patients âgés de < 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire (MT103-205)

	N = 70
RCa/RCh*b, n (%) [IC 95 %]	20 (28,6 %) [18,4 % ; 40,6 %]
RC, n (%) [IC 95 %]	11 (15,7 %) [8,1 % ; 26,4 %]
RCh*, n (%) [IC 95 %]	9 (12,9 %) [6,1 % ; 23,0 %]
Réponse complète de la MRD chez les patients présentant une RC/RCh*c, n1/n2d (%) [IC 95 %]	11/20 (55,0 %) [31,5 ; 76,9]
RC, n1/n2d (%) [IC 95 %]	6/11 (54,5 %) [23,4 ; 83,3]
RCh*, n1/n2d (%) [IC 95 %]	5/9 (55,6 %) [21,2 ; 86,3]
Médiane de la survie sans rechutee (SSR)e chez les patients présentant une RC/RCh* [IC 95 %]	6,8 mois [2,2 à 12,0 mois]
Médiane de la survie globale [IC 95 %]	7,5 mois [4,0 à 11,8 mois]
	N = 70
Mortalité à 100 jours après allogreffe de CSHf
n/N (%), [IC 95 %]	1/6 (16,7 %) [2,5 % ; 72,7 %]

^a La RC était définie par une moelle de stade M1 (taux de blastes médullaires ≤ 5 %), une absence de blastes circulants ou de maladie extramédullaire, une récupération complète des valeurs de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/microlitre et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
[PNN] > 1 000/microlitre), et une absence de rechute pendant 28 jours.
^b La RCh* était définie par une moelle de stade M1 (taux de blastes médullaires ≤ 5 %), une absence de blastes circulants ou de maladie extramédullaire, une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/microlitre et PNN > 500/microlitre), et une absence de rechute pendant
28 jours.
^c Réponse complète de la MRD définie comme l'absence de signe détectable de cellules leucémiques soit par PCR soit par cytométrie en flux.
^d n1 : nombre de patients ayant obtenu une réponse de la MRD et le statut de rémission correspondant ; n2 : nombre de patients ayant obtenu le statut de rémission correspondant. Un répondeur ayant obtenu une RC/RCh* mais dont les données de MRD étaient manquantes a été considéré comme non-répondeur pour la MRD.
^e La rechute était définie comme une rechute hématologique (taux de blastes médullaires supérieur à 25 % après RC) ou comme une rechute extramédullaire.
^f Seuls les patients ayant subi une greffe de CSH en rémission RC/RCh* (sans traitement de la leucémie avant la greffe de CSH) sont inclus.