Binimétinib 15 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EE03
Mécanisme d'action
Le binimetinib est un inhibiteur non compétitif réversible de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50 % (CI₅₀) de l'ordre de
12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le binimetinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le binimetinib inhibe la prolifération des lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation
BRAF V600 et démontre des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.
Association à l'encorafenib
Le binimetinib et l'encorafenib (inhibiteur de BRAF, voir la rubrique 5.1 du RCP de l'encorafenib) inhibent tous les deux la voie MAPK et conduisant à une activité anti-tumorale plus élevée que le traitement en monothérapie, par l'un ou l'autre médicament.
.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité de binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1:1) en deux parties, multicentrique, ouverte et contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation
BRAF V600 E ou K (étude CMEK162B2301) mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome primitif histologiquement confirmé cutané ou inconnu mais ceux qui étaient atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée inopérable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Étude CMEK162B2301, partie 1
Dans la partie 1, les patients de l'étude ont été randomisés pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (COMBO450,
n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (ci-après dénommé Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (ci-après dénommé Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1) et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie inopérable ou métastatique.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras COMBO450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (BIRC, Blinded Independent Review Committee). La survie sans progression évaluée par les investigateurs (évaluation des investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. Un critère d'évaluation secondaire supplémentaire comprenait la survie sans progression de COMBO450
comparé à Enco 300. D'autres comparaisons secondaires de l'efficacité entre COMBO450 et le vemurafenib ou l'Enco 300 comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) comme évalués par le BIRC et par l'évaluation des investigateurs.
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58 % étaient des hommes, 90 % de type caucasien et 72 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95 %) et étaient de Stade IVM1c
(64 %) ; 27 % des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5 % avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5 %) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de « points de contrôle » (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab [anti-CTL-A4]) (8 patients dans le bras COMBO450 (4 %) ; 7 patients dans le bras vemurafenib (4 %) ; 12 patients dans le bras
Enco 300 (6 %)),dont 22 patients dans un cadre métastatique (6 patients dans le bras COMBO450 ;
5 patients dans le bras vemurafenib ; 11 patients dans le bras Enco 300) et 5 patients dans le cadre d'un traitement adjuvant (2 patients dans le bras COMBO450 ; 2 patients dans le bras vemurafenib ; 1 patient dans le bras Enco 300).
La durée médiane d'exposition était de 11,7 mois chez les patients traités par COMBO450, de 7,1 mois chez les patients traités par Enco 300 et de 6,2 mois chez les patients traités par vemurafenib. La dose-intensité relative (RDI) médiane pour COMBO450 était de 99,6 % pour le binimetinib et de 100 % pour l'encorafenib ; la RDI médiane était de 86,2 % pour Enco 300 et de 94,5 % pour le vemurafenib.
La partie 1 de l'étude CMEK162B2301 a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression chez les patients traités par COMBO450 par rapport à ceux traités par vemurafenib. Le tableau 4 et la figure 1 résument la survie sans progression et les autres résultats d'efficacité basés sur la revue faite en aveugle par un comité indépendant de radiologues.
Les résultats d'efficacité reposant sur l'évaluation des investigateurs étaient cohérents avec l'évaluation centrale indépendante. Des analyses de sous-groupes en dehors de toute stratification ont démontré des estimations ponctuelles en faveur du COMBO450, notamment le taux de LDH à l'inclusion, l'indice de performance ECOG et le stade AJCC.
Tableau 4 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats de la survie sans progression et de la réponse globale confirmée (examen central indépendant)

	Encorafenib + binimetinib n = 192 (COMBO450)	Encorafenib n = 194 (Enco 300)	Vemurafenib n = 191 (Vem)
Analyse du 19 mai 2016
Survie Sans Progression (analyse principale)
Nombre d'événements (progression de la maladie [PM]) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	14,9 (11,0 ; 18,5)	9,6 (7,5 ;14,8)	7,3 (5,6 ; 8,2)
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié)b	0,54 (0,41 ; 0,71) < 0,001
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p		0,68 (0,52 ; 0,90) 0,007
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié)b	0,75 (0,56 ; 1,00) 0,051
Réponses globales confirmées
Taux de réponse globale, n (%) (IC à 95 %)	121 (63,0) (55,8 ; 69,9)	98 (50,5) (43,3 ; 57,8)	77 (40,3) (33,3 ; 47,6)
Réponse complète, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
Réponse partielle, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
Maladie stable, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
Taux de contrôle de la maladie n (%) (IC à 95 %)	177 (92,2) (87,4 ; 95,6)	163 (84,0) (78,1 ; 88,9)	156 (81,7) (75,4 ; 86,9)
Durée de réponse
Médiane, en mois (IC à 95 %)	16,6 (12,2 ; 20,4)	14,9 (11,1 à Non estimable)	12,3 (6,9 ; 16,9)
Analyse mise à jour du 7 novembre 2017
Survie Sans Progression
Nombre d'événements (progression de la maladie) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	14,9 (11,0 ; 20.2)	9,6 (7,4 ; 14,8)	7,3 (5,6 ; 7,9)
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p	0,51 (0,39 ; 0,67) < 0,001
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p		0,68 (0,52 ; 0,88) 0,0038
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur nominale de p	0,77 (0,59 ; 1,00) 0,0498

IC = Intervalle de confiance ; Taux de contrôle de la maladie (Réponse Complète +Réponse Partielle +Maladie stable +Non-Réponse Complète/Non-Progression de la maladie ; Non-Réponse complète/Non-Progression de la maladie s'applique uniquement aux patients sans lésion cible qui n'ont pas atteint la Réponse Complète ou n'ont pas une Progression de la maladie).
Vem = vemurafenib.
; HR = rapport des risques instantanés (Hazard Ratio)
^a Rapport des risques instantanés selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
^b Valeur p du test Mantel-Haenzel (test bilatéral)
Figure 1 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie sans progression évaluée par le comité indépendant de revue centralisée (analyse du 19 mai 2016)
Une analyse intermédiaire de la Survie Globale (SG) dans l'étude CMEK162B2301, partie 1 (analyse du 7 novembre 2017) a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale dans le bras COMBO450 en comparaison avec le vemurafenib (voir Tableau 5 et Figure 2).
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement après progression avec des inhibiteurs de « point de contrôle », principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4 % du bras COMBO450, 36,1 % du bras encorafenib, 39,8 % du bras vemurafenib).
Tableau 5 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats provisoires de survie globale (analyse
du 7 novembre 2017)

	Encorafenib + binimetinib n = 192 (COMBO450)	Encorafenib n = 194 (Enco 300)	Vemurafenib n = 191 (Vem)
Survie Globale
Nombre d'événements (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	33,6 (24,4 ; 39,2)	23,5 (19,6 ; 33,6)	16,9 (14,0 ; 24,5)
Survie à 12 mois (IC à 95 %)	75,5 % (68,8 ; 81,0)	74,6 % (67,6 ; 80,3)	63,1 % (55,7 ; 69,6)
Survie à 24 mois (IC à 95 %)	57,6 % (50,3 ; 64,3)	49,1 % (41,5 ; 56,2)	43,2 % (35,9 ; 50,2)
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié)	0,61 (0,47 ; 0,79) < 0,0001
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié)	0,81 (0,61 ;1,06) 0,061

a Rapport de risque basé sur un modèle de risque proportionnel stratifié de Cox
Figure 2 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier de la survie globale intermédiaire (analyse du 7 novembre 2017)
Qualité de vie (QdV) (analyse du 19 mai 2016)
Le score FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), le questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) et le questionnaire EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level) ont été utilisés pour explorer les mesures rapportées par les patients, concernant la qualité de vie liée à la santé, les critères fonctionnels, les symptômes liés au mélanome et les évènements indésirables liés au traitement Une détérioration définitive de 10 % dans le FACT-M et dans l'EORTC QLQ-C30 a été considérablement retardée chez les patients traités par COMBO450 par rapport aux autres traitements. Le temps médian jusqu'à détérioration définitive de 10 % dans le score FACT-M n'a pas été atteint dans le bras COMBO450 et était de 22,1 mois (IC à 95 % : 15,2 non estimable) dans le bras vemurafenib avec un Hazard Ratio pour la différence de 0,46 (IC à 95 % : 0,29 à 0,72). Une analyse du délai jusqu'à une détérioration définitive de 10 % dans le score EORTC QLQ-C30 a donné des résultats semblables. Les patients recevant COMBO450 n'ont signalé aucun changement ou une légère amélioration du changement moyen par rapport à l'indice EQ-5D-5L à l'inclusion à toutes les visites, alors que les patients recevant vemurafenib ou encorafenib ont signalé des diminutions à toutes les visites (avec des différences significatives sur le plan statistique). Une évaluation du changement de score au fil du temps a donné la même tendance pour l'EORTC QLQ-C30 et à toutes les visites pour FACT-M.
Étude CMEK162B2301, partie 2
La partie 2 de l'étude CMEK162B2301 était conçue pour évaluer la contribution du binimetinib dans le cadre de l'association de l'encorafenib au binimetinib.
La survie sans progression de l'encorafenib à 300 mg par voie orale une fois par jour en association au binimetinib à 45 mg administré par voie orale deux fois par jour (COMBO300, n = 258) a été comparée à la survie sans progression d'Enco 300 (n = 280, dont 194 patients issus de la partie 1 et 86 patients de la partie 2). Le recrutement dans la partie 2 a commencé après la randomisation de tous les patients de la partie 1.
Les données préliminaires de la partie 2 à la date d'analyse du 9 novembre 2016 ont démontré la contribution du binimetinib avec une amélioration de la survie sans progression médiane estimée de 12,9 mois (IC à 95 % : 10,1 à 14,0) pour le bras COMBO300, contre 9,2 mois (IC à 95 % : 7,4 à 11,0) pour le bras Enco 300 (parties 1 et 2) selon le comité indépendant de revue centralisée (BIRC). Des résultats similaires ont été observés lors de l'évaluation par les investigateurs.
Le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BIRC était de 65,9 % (IC à 95 % : 59,8 à 71,7) pour le bras COMBO300 et de 50,4 % (IC à 95 % : 44,3 à 56,4) pour le bras Enco 300 (parties 1 et 2). La durée de réponse médiane pour les réponses confirmées par le BIRC était de 12,7 mois [IC à 95 % : 9,3 à 15,1] pour le bras COMBO300 et de 12,9 mois [IC à 95 % : 8,9 à 15,5] pour le bras Enco 300. La durée médiane du traitement était plus longue pour COMBO300 que pour Enco 300 (52,1 semaines vs 31,5 semaines).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules muté BRAF V600E – Étude ARRAY-818-202
La sécurité et l'efficacité du binimetinib en association avec l'encorafenib ont été étudiées dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte, multicentrique et non comparative (étude ARRAY-818-202, PHAROS). Les patients devaient avoir un CBNPC métastatique confirmé histologiquement avec une mutation BRAF V600E, un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et une maladie mesurable.
Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient reçu 1 ligne de traitement systémique antérieur dans le cadre de leur maladie métastatique.
L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF ou d'inhibiteurs de MEK était interdite.
Les patients ont été recrutés sur la base de la détermination d'une mutation BRAF V600E dans le tissu tumoral ou le sang (par exemple, test génétique ADNct) par un test de laboratoire local. La confirmation centrale du statut de mutation BRAF V600E (c'est-à-dire toute variant court avec un effet protéique V600E) a été réalisée sur des tissus tumoraux frais ou d'archives prélevés lors de l'inscription et a utilisé le test FoundationOne CDx – F1CDx (tissus).
La sensibilité analytique a été évaluée par l'étude de limite de détection (LoD) pour F1CDx en utilisant la méthode du taux de réussite (définie comme le niveau le plus bas avec une détection ≥ 95 %) en évaluant la fréquence allélique variable (FAV) pour les variantes courts. Pour F1CDx, la LoD médiane de substitution a été déterminée à 3,2 % de FAV.
Au total, 98 patients ont été inclus et traités par binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour et par encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1, tel qu'évalué par une revue radiologique indépendante (IRR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de réponse (DoR), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Les résultats de l'analyse primaire avec 18,2 mois pour les patients naïfs de traitement et 12,8 mois pour les patients pré-traités sont présentés ci-dessous.
Sur les 98 patients inclus dans cette étude, 59 (60,2 %) étaient naïfs de traitement. L'âge médian des patients était de 70 ans (47-86), 53 % étaient des femmes, 88 % étaient blancs et 30 % n'avaient jamais fumé. 74 % avaient un indice de performance (PS) ECOG de 1 à l'inclusion (67,8 % des participants
avaient un PS 1 à l'inclusion dans la population naïve de traitement et 82,1 % dans la population pré-traitée). Tous les patients présentaient une maladie métastatique, parmi lesquels 8 % avaient des métastases cérébrales au diagnostic et 97 % avaient un adénocarcinome.
Au moment de l'analyse principale, la durée médiane d'exposition était de 15,1 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,4 mois chez les patients préalablement traités. Dans la population globale, l'intensité de dose relative (IDR) médiane était de 95,4 % pour le binimetinib et de 99,2 % pour l'encorafenib.
Au moment de l'analyse principale, le critère d'évaluation principal du TRO évalué par IRR dans la population naïve de traitement était de 74,6 % (IC à 95 % : 61,6 ; 85,0), dont 9 (15,3 %) réponse complète (RC) et 35 (59,3 %) réponse partielle (RP) .
Le TRO par IRR dans la population pré-traitée était de 46,2 % (IC à 95 % : 30,1, 62,8), dont 4 (10,3
%) RC et 14 (35,9 %) RP.
Les résultats mis à jour avec un suivi supplémentaire de 10 mois (durée médiane d'exposition de 16,3 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,5 mois chez les patients préalablement traités) sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Etude ARRAY-818-202: Résultats d'efficacité

	Binimetinib avec encorafenib
	Naïf de traitement (N=59)	Pré-traités (N=39)
TRO par IRR
TRO, % (95% IC)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
RC, %	15%	10%
RP, %	59%	36%
DoR par IRR	N=44	N=18
DoR médianne, mois (95% IC)	40.0 (23.1, NE)	16.7 (7.4, NE)
% avec DoR ≥12 mois	64%	44%

* Les résultats d'une analyse de sensibilité considérant le nouveau traitement anticancéreux comme un événement en plus de la progression et du décès sont de 23,1 mois chez les patients naïfs de traitement (14,8 ; NE) et de 12,0 mois (6,3 ; NE) chez les patients précédemment traités.
N = nombre de patients; TRO = Taux de réponse objective; IC = Intervalle de Confiance; RC = Réponse complète; RP = Réponse partielle DoR = Durée de la Réponse; IRR = Revue Radiologique Indépendante ; NE = non-évaluable
Électrocardiographie
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms était de 1,1 % (4/363) dans l'ISP Combo450 (n=372) et de 2,5 % (5/203) dans le groupe de patients atteints de mélanome traité en monothérapie par de l' encorafenib ). Un allongement de l'intervalle QTc > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez
6,0 % des patients (22/364) dans l'ISP Combo450 et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul (voir la rubrique 5.1 du RCP d'encorafenib).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le binimetinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé la dispense de soumission des résultats des études réalisées avec le binimetinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du poumon (voir rubrique 4.2 - Population pédiatrique).